Красный плоский лишай (LP) - хроническое воспалительное заболевание, поражающее кожу, волосы, ногти и слизистые оболочки, включая ротовую полость. Обычно заболевание проявляется рецидивами и периодами клинической ремиссии; однако может иметь и транзиторное течение [1].

LP слизистой оболочки полости рта (OLP) - распространенное заболевание, которым страдают 1-2% населения, чаще всего женщины среднего возраста, и которое носит персистирующий характер [2]. Типичным является хроническое течение, а спонтанное разрешение встречается редко [3, 4].

OLP может прогрессировать и, следовательно, требовать пожизненного наблюдения. Хотя LP с медицинской точки зрения лечат дерматологи, OLP в основном диагностируется и лечится стоматологами-хирургами. Цель этого обзора состояла в том, чтобы обобщить основные сведения, необходимые для понимания OLP, облегчить его диагностику и ведение пациентов, а также способствовать междисциплинарному подходу.

Наш поиск литературы был выполнен с использованием PubMed по таким ключевым словам, как “oral lichen planus” и/или “oral lichen planus” с другими ключевыми словами для расширения поиска, такими как “etiology”, “epidemiology”, “diagnosis”, “management” и “therapy”.

Из нашего обзора были исключены статьи, которые конкретно не касались OLP, такие как лихеноидные реакции полости рта, или статьи, которые включают другие неспецифические стоматиты, указанные в названии статьи, а также статьи, опубликованные на языках, отличных от английского.

Как правило, никаких ограничений на какой-либо тип статьи не вводилось, но клинические испытания и обзоры были нашим основным направлением. Кроме того, были также включены некоторые отдельные статьи, извлеченные вручную из списка литературы соответствующих публикаций.

Целью этой статьи является обзор этиопатогенеза, диагностики и лечения OLP и предложение нового алгоритма и стадийных подходов для облегчения работы клиницистов, которые могут столкнуться с этим заболеванием в своей практике.

Предпосылки к развитию OLP

OLP - распространенное заболевание, встречающееся во всем мире, более часто встречаемое у женщин [2-4].

Общая распространенность OLP не определена, но, по оценкам, составляет от 0,5 до 1,5% [5]. Поражение слизистой оболочки полости рта у пациентов с типичным LP составляет от 70 до 77% [6].

Это заболевание обычно проявляется у пожилых людей в возрасте между пятым и шестым десятилетием жизни. Это заболевание редко встречается у молодых пациентов. Это было подтверждено в недавнем исследовании, посвященном поражениям слизистой оболочки полости рта у подростков: только 0,13% из более чем 6000 пациентов на самом деле страдали OLP как причиной поражения слизистой оболочки [7].

На заболевание влияют местные неблагоприятные факторы, включая курение табака, сухость во рту, механические раздражители и бактериальная обсеменённость. Несмотря на последний упомянутый отягчающий фактор, пациенты должны быть проинформированы о том, что OLP не является инфекционным заболеванием.

Этиология OLP до сих пор неизвестна. Кроме того, патогенез не совсем ясен, но считается, что заболевание возникает в результате иммунного ответа, предположительно с участием CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины, интерлейкин-2 и фактор некроза опухоли в эпителии полости рта, которые индуцируют хроническую воспалительную реакцию и апоптоз кератиноцитов [8].

Следовательно, нет ничего удивительного в том, что это заболевание также ассоциировано с другими заболеваниями, имеющими общую иммунологическую основу [9]. OLP наблюдается в семьях, что подразумевает наличие генетической предрасположенности к этому заболеванию [10, 11].

Действительно, были высказаны предположения о генетических полиморфизмах различных маркеров человеческого лейкоцитарного антигена (HLA); полиморфизмы генов различных маркеров HLA, а также воспалительных цитокинов и хемокинов были ассоциированы с наличием LP. Хотя причина этих полиморфизмов неясна, их возникновение подтверждает гипотезу аутоантигена [12].

Интересно, что связь с другими аутоиммунными заболеваниями, не ограничивающимися OLP, была недавно обоснована открытием "Сурвивина", многофункционального белка, который является частью семейства ингибиторов апоптоза и функционально важен для клеточного деления, апоптоза и, возможно, биогенеза microRNA.

Было обнаружено, что этот белок участвует в различных аутоиммунных заболеваниях, что, следовательно, проливает больше света на их патогенез [13].

Влияние OLP на своих пациентов настолько велико, что одно исследование, в котором изучались 50 пациентов с OLP по сравнению с контрольной группой, показало большую степень проблем со сном таким образом, что их недосыпание привело к психическим расстройствам, таким как депрессия и тревога [14].

Другое исследование показало, что чем больше продолжительность субъективных симптомов, тем хуже качество жизни и тем выше уровень восприимчивости к стрессу [15, 16].

Эти выводы были дополнительно подтверждены в нескольких недавних обзорах, в том числе в одном за прошлый год, все они указывают на то, что развитие OLP и особенно обострение этого заболевания связано со стрессом, тревогой, депрессией и, в конечном итоге, ухудшением качества жизни пациента [17– 19].

Обоснование этого было доказано повышенным уровнем кортизола в слюне и/или моче, что соответствовало состояниям повышенной тревожности и депрессии [19].

Риски коморбидности при OLP

LP с поражением слизистой оболочки полости рта был ассоциирован с другими системными заболеваниями с различным уровнем доказательности и различными результатами. Наиболее сильная связь существует с вирусом гепатита С (HCV) [20].

Хотя HCV был тесно связан с типичным LP, не многие исследования были посвящены исключительно на OLP [21]. Кроме того, сосуществование инфекции HCV и OLP может быть актуальным в некоторых географических регионах, таких как Юго-Восточная Азия и Южная Европа [22], но менее актуальным в других регионах, таких как Центральная Европа, как это было показано в другом недавнем исследовании [23].

Также сообщалось, что на развитие LP влияют некоторые другие вирусы, такие как герпесвирусы, но, в отличие от последнего, это не было подтверждено при OLP [24].

Однако недавно была установлена гораздо более значимая связь между вирусом папилломы человека (HPV) и OLP; эта связь, как и в случае с HCV, также варьируется в зависимости от различных географических популяций.

Эта ассоциация предполагает причинно-следственную связь в злокачественном потенциале OLP, что имеет большое значение, поскольку OLP доброкачественна по своей природе, но при такой ассоциации злокачественная трансформация представляет потенциальный риск, хотя и может прослеживаться не во всех случаях [25].

Другие ассоциации, которые в основном связаны с LP, а не с OLP, включают сахарный диабет, гипертонию, гиперхолестеринемию и редко тимому [9, 21, 22, 26]. Синдром Гуда является еще одним примером заболевания, которое ассоциировано с OLP, но встречается еще реже, когда тимома сочетается с гипогаммаглобулинемией [26].

Аутоиммунные заболевания присутствовали у 7% пациентов с OLP в одном исследовании, но не было статистически значимых различий по сравнению с контрольной группой [22].

Лишь несколько исследований показали сильную связь между OLP и другими системными заболеваниями, из которых лишь немногие были контролируемыми исследованиями с высоким уровнем достоверности различий [27] (краткое описание исследований, связанных с системными заболеваниями, приведено в таблице 1).

Однако в равных или большем количестве исследований были представлены результаты, опровергающие эти ассоциации, и действительно, большинство из этих ассоциаций основаны на сериях случаев и ретроспективных исследованиях с относительно небольшими изученными выборками [28-32].

Таблица 1. Краткое изложение предыдущих исследований, подтверждающих связь OLP с другими заболеваниями, (с 2000 г.) [2, 9, 25, 28, 36, 37].

Дифференциальный диагноз и прогноз

Диагностика OLP начинается с тщательного сбора анамнеза и физикального обследования. У пациентов могут быть симптомы, а могут и не быть. Хотя нет единого мнения относительно подтипов OLP, обычно присутствует несколько вариантов, включая ретикулярный, папулезный, бляшечный, атрофический и язвенный (эрозивный).

Ретикулярная форма OLP обычно протекает бессимптомно и характеризуется кружевным или сетчатым кератозом. Пациенты могут чувствовать измененную текстуру полости рта (обычно описываемую как ощущение шероховатости, похожее на наждачную бумагу). Иногда может возникнуть раздражение от острой и кислой пищи или напитков.

При эритематозных и язвенных поражениях может наблюдаться хронический и затяжной дискомфорт от жжения во рту. Хотя опытные стоматологи и дерматологи часто могут диагностировать OLP клинически, может потребоваться биопсия, чтобы исключить иммунобуллезные заболевания (например, пузырчатку слизистой оболочки и обыкновенную пузырчатку), если имеются обширные изъязвления и десквамация слизистой оболочки.

Биопсия необходима и также должна быть рассмотрена, если есть опасения по поводу диспластической или неопластической трансформации [32], например, при наличии стойкой и прогрессирующей эритемы, уплотнения или лёгкой травмируемости тканей.

Кроме того, никогда не следует игнорировать стойкие выраженные или бессимптомные красно-белые образования в полости рта; эти поражения полости рта должны быть подвергнуты биопсии. Пациенты, жалующиеся на дисфагию или одинофагию, должны быть направлены к гастроэнтерологу для исключения LP пищевода с помощью эндоскопии.

OLP следует отличать от других лихеноидных поражений, включая лихеноидные лекарственные реакции, лихеноидные амальгамные реакции и реакцию "трансплантат против хозяина". Признаки и симптомы этих заболеваний имитируют OLP, и биопсия будет иметь ограниченную ценность, поскольку гистопатологические особенности сходны с OLP, но прямая иммунофлуоресценция важна для подтверждения диагноза.

Тем не менее, тщательный сбор анамнеза обычно облегчает постановку диагноза [33].

Хотя в настоящее время не существует анализа крови для подтверждения диагноза OLP, могут потребоваться анализы крови, чтобы исключить наличие сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, дислипидемия, заболевания щитовидной железы и хронические заболевания печени.

Гистопатология OLP

Гистологические признаки OLP включают эпителиальный гиперкератоз (ортокератоз или паракератоз), дегенерацию базальной мембраны и классический полосовидный лимфоцитарный инфильтрат в lamina propria, содержащий коллоидные тельца или тельца Сиватта, которые представляют собой дегенерированные кератиноциты на границе эпителия и слизистой оболочки.

Пилообразный рисунок эпителиальных гребней чаще обнаруживается в дерме ппри LP, а не в слизистой оболочке очагов OLP [33-35]. Гистопатологическое исследование необходимо для уточнений диагноза OLP и дифференциации с другими диагнозами, но чаще всего для исключения возможности неопластической трансформации, которая включена в дифференциальный диагноз, но также может быть просто осложнением давнего OLP.

Современная классификация OLP

Существует несколько вариантов OLP, включая атрофическую, эрозивную, буллезную бляшечную и ретикулярную формы. Однако эти варианты часто сосуществуют. Ретикулярная форма характеризуется кружевными белыми полосами с диффузным и двусторонним распределением на слизистой оболочке полости рта, обычно поражается слизистая оболочка щеки, вентральную часть языка и десны. Атрофическая и эрозивная формы проявляются в виде красных пятен и изъязвлений соответственно.

Бляшечный LP напоминает лейкоплакию, но имеет мультифокальное распространение. Буллезный вариант встречается редко, с пузырями или везикулами, которые могут напоминать другие иммунобуллезные заболевания полости рта (см. рис. 1 для различных типов OLP).

В настоящее время нет единого мнения относительно классификации OLP, и в различных отчетах заболевание характеризуется на основе различных клинических форм и/или того, является ли заболевание симптоматическим или нет. Мы считаем, что этот пробел следует устранить, чтобы облегчить работу клиницистов.

Для простоты один из подходов состоит в том, чтобы классифицировать OLP в зависимости от степени как легкую, умеренную или тяжелую. Однако, поскольку существует много субъективных жалоб, т.е. легкие случаи могут быть описаны как тяжелые у определенных лиц, эти жалобы могут и должны диктовать тактику ведения.

Другой вариант заключается в разделении заболевания в зависимости от наличия или отсутствия симптомов, а именно симптоматического или бессимптомного. Но это неадекватный подход, который позволит дифференцировать различные варианты этого заболевания.

Например, в то время как ретикулярный вариант, как правило, может протекать бессимптомно, другие варианты могут проявляться с периодическим ощущением жжения, которое усугубляется определенными кислыми и терпкими продуктами и напитками, а также зубными пастами и ополаскивателями для рта.

В одном исследовании [38] описано, что может наблюдаться сильная затяжная боль, влияющая на качество жизни пациента, но незначительная или вообще не влияющая, когда заболевание протекает бессимптомно. Клинический подход при различных формах OLP представлен на рисунке 2.

Формирование алгоритмического подхода имеет важное значение, поскольку не всегда возможно обобщить и принять решение о лечении, основываясь исключительно на клинической морфологии. Тем не менее, мы стремились предложить алгоритмический подход, облегчающий диагностику OLP (см. рис. 2).

Важно подчеркнуть, что наш новый алгоритм является лишь предлагаемым и должен быть протестирован, прежде чем получит широкое распространение. Кроме того, мы хотели бы предложить новую систему классификации этого заболевания, в которой оно разделено на три стадии — I, II и III, — которые будут соответствовать, но лучше отображать три степени тяжести — легкую, среднетяжелую и тяжелую, соответственно (см. таблицу 2).

Определение степени тяжести имеет решающее значение для разработки стратегии ведения пациентов. Хотя это заболевание локализовано, его следует рассматривать как системный вариант LP. Более того, высокая распространенность поражения пищевода была выявлена у пациентов с системным LP [39].

В другом недавнем исследовании у 62% обследованной выборки было поражение пищевода, из которых у 90% пациентов с заболеваниями пищевода было поражение слизистой оболочки полости рта. Однако эта когорта состояла из небольшой выборки [40].

Таблица 2. Новая классификация OLP.

Осложнения OLP

Мы считаем, что OLP не только ассоциируется с другими системными заболеваниями (как упоминалось ранее), но и само по себе является системным заболеванием, проявляющимся на локальном уровне. Естественно, на это влияют другие заболевания, которые могут сократить продолжительность жизни пациентов.

Но существуют и другие осложнения, включая инфекцию и злокачественную трансформацию. Несмотря на широкое применение местных кортикостероидов для лечения пациентов с OLP, исследования не смогли показать статистически значимого увеличения риска развития кандидоза полости рта; однако клиницисты должны знать об этом и лечить его при появлении, а не профилактически [41].

Риск злокачественной трансформации неизвестен, но, хотя он и существует, скорее всего, он намного ниже, чем считалось ранее. Тем не менее, этого было достаточно, чтобы поставить OLP в один ряд со злокачественными заболеваниями полости рта [42].

В одном систематическом обзоре общая доля пациентов с OLP, у которых в конечном итоге произошла злокачественная трансформация в плоскоклеточный рак (SCC), составила 1% [43]. Другое недавнее исследование показало, что пациенты с OLP имели в 4,8 раза больше шансов получить SCC слизистой оболочки полости рта, чем пациенты контрольной группы [44].

В ходе другого исследования населения Финляндии, в котором приняли участие более 13 000 пациентов с LP, риск развития рака слизистой оболочки полости рта, пищевода и гортани был значительно повышен. Стандартизированный коэффициент заболеваемости раком языка составил 12,4 (95% доверительный интервал [CI] 9,45–16,0), а раком слизистой оболочки полости рта – 7,97 (95% CI 6,79-9,24) [45].

Два других недавних систематических обзора также показали низкий риск потенциальной злокачественной трансформации: в одном общий показатель злокачественной трансформации в SCC составил 1,4% [46], а в другом - совокупный показатель злокачественной трансформации в SCC составил 1,14% [47].

Однако оба исследования выявили специфические факторы риска злокачественной трансформации, включающие локализацию на языке, атрофически-эрозивные поражения, курение табака и употребление алкоголя [46, 47].

Ведение пациентов

Единого мнения нет, несмотря на скудные сообщения об алгоритмическом подходе к ведению пациентов с OLP [48]. В целом, лечение должно быть направлено на устранение симптомов. При отсутствии симптомов терапия не рекомендуется. Следует избегать раздражающих пищевых продуктов, напитков и средств гигиены полости рта (например, мятных зубных паст).

Оптимальная гигиена полости рта и регулярная чистка зубов помогают свести к минимуму зубной налет и воспаление десен, которые могут усугубить это состояние. Однако фармакотерапия показана, когда симптомы являются тяжелыми, затяжными или мешают выполнению повседневных функций (например, чистке зубов, приему пищи).

Обоснование терапии основано на дальнейшем понимании патогенеза OLP как иммуноопосредованного заболевания, связанного с иммунологической дисфункцией Т-лимфоцитов, и вовлеченных цитокинов, таких как TNF-альфа, IFN-гамма, IL-6 и IL-8, которые легли в основу использования иммунодепрессивной терапии.

Поэтому, как правило, местные кортикостероиды первоначально используются для лечения симптоматического OLP, и, если местная терапия не помогает, рассматривается возможность системной терапии.

Однако из-за хронического характера этого заболевания добиться полного излечения очень трудно. Единого подхода к лечению не существует, и его эффективность варьирует от одного пациента к другому. Тем не менее, в тяжелых случаях ингибиторы кальциневрина (такие как такролимус и пимекролимус) были введены в качестве второй линии терапии.

Эти препараты должны использоваться специалистами с осторожностью, предпочтительно для кратковременного лечения, из-за риска развития SCC слизистой оболочки полости рта после их применения [49, 50].

Доступны лишь редкие клинические испытания, в которых изучался эффект системных препаратов, таких как метотрексат, системная пульс-терапия кортикостероидами, алитретиноин и, совсем недавно, апремиласт [51, 52]. Также были опубликованы исследования по системной терапии, такой как фотодинамическая терапия или лазерная терапия, или их комбинации с кортикостероидами [53-56].

Однако во многих других сообщениях высказывается мнение за использование местных лекарственных средств, особенно кортикостероидов, как по отдельности, так и в комбинации с различными препаратами [57]. Более десятка исследований изучали применение местных ингибиторов кальциневрина (пимекролимуса или такролимуса) либо отдельно, либо в сравнении с кортикостероидами [58, 59].

Кроме того, были исследованы другие компоненты для местного применения, такие как циклоспорин [60-62]. Меньше попыток предпринимается с использованием различных других веществ, таких как гель алоэ вера или другие “натуральные” компоненты, или препаратов для местного применения, таких как тазаротен, с различными результатами в отдельных сообщениях [63-65].

В чем причина увеличения количества сообщений об эффективности различных местных препаратах по сравнению с системной терапией? Одно из объяснений заключается в том, что клиницисты и пациенты соглашаются на использование местных препаратов для лечения OLP и приберегают системные препараты на случай, если первые не помогут.

Другое объяснение заключается в том, что, поскольку не существует ни золотого стандарта терапии, ни консенсуса или руководящих принципов относительно того, как лечить этих пациентов, решение принимается в каждом конкретном случае.

Выводы

OLP - распространенное заболевание, оказывающее негативное влияние на качество жизни пациента. Диагноз в основном основывается на клинических признаках, но, по-видимому, гистологическое и иммунофлуоресцентное подтверждение необходимо по многим причинам, которые мы упомянули.

Несмотря на то, что OLP локализуется только в полости рта, по нашему мнению, его следует переклассифицировать как системное заболевание из-за серьезного воздействия, которое оно оказывает, и не следует рассматривать просто как одно из проявлений LP.

Мы не знаем, существует ли иммунологическая взаимосвязь между LP, OLP и т.д., и действительно ли это поможет нам определить терапевтический подход, который соответствует цели на каждом этапе. Тем не менее, до сих пор не существует единого подхода к лечению OLP, и, за исключением широко используемых местных кортикостероидов, терапия сильно варьирует у разных клиницистов и медицинских учреждений. Это может быть связано с отсутствием единой классификации.

Мы предложили более простую новую систему классификации и алгоритмический подход к различным вариантам заболевания. Предложенный нами алгоритм должен быть критически оценен и протестирован в будущем. Однако мы надеемся, что это облегчит работу клиницистов.

Тем не менее, требуются не только новые классификации, но и более новые терапевтические возможности, чтобы дать больше надежды пациентам с OLP. В целом, мы предлагаем использовать мультидисциплинарный целостный подход и рекомендуем тщательное наблюдение за этими пациентами.