Введение

Нейроэндокринные новообразования (NENS) представляют собой гетерогенную группу редких опухолей, происходящих из пептидергических нейронов и специализированных нейроэндокринных клеток, способных секретировать различные пептиды или амины [1].

Характерной особенностью является экспрессия нейроэндокринных маркеров в клетках этих опухолей, включая повышенное количество белка рецептора соматостатина (SSTR) [2].

Эти клетки могут присутствовать в эндокринной ткани (например, гипофизе, паращитовидных железах, надпочечниках), в железистой ткани (например, щитовидной железе, поджелудочной железе) или распространяться в тканях пищеварительной или дыхательной системы [3].

Среди нейроэндокринных новообразований мы различаем опухоли с различной степенью гистологической злокачественности (классификация “G”), варьирующие от высокодифференцированных NENs (от G1 до G3) до низкодифференцированных нейроэндокринных образований (NEC) с высокой степенью злокачественности [4].

В зависимости от степени дифференцировки и гистологической зрелости, определяемой процентом клеток с антигеном Ki-67 и/или митотическим индексом, различают (по данным WHO за 2017 год) [5]:

1.     Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли:

a.     NET G1 – нейроэндокринные опухоли G1 (Ki-67 <3% или <2 митоза на 10 полей зрения при большом увеличении),

b.     NET G2 – нейроэндокринные опухоли G2 (Ki-67 3-20% или 2-20 митозов на 10 HPF),

c.     NET G3 – нейроэндокринные опухоли G3 (Ki-67> 20% (обычно ≤ 55%) или> 20 митозов/10 HPF);

2.     Низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли – нейроэндокринный рак (NEC; Ki-67> 20% (обычно> 55%) или> 20 митозов на 10 HPF):

a.     Мелкоклеточнаая карцинома;

b.     Крупноклеточная карцинома.

Как гормонально активные, так и неактивные NENS могут быть хорошо дифференцированы. Низкодифференцированные NENS теряют свою секреторную функцию (их иммуногистохимические маркеры неспецифичны - хромогранин А (CgA), в инсулиноме – CgB (обычно не определяется), синаптофизин или нейронспецифическая енолаза) [4, 5].

Желудочно-кишечные опухоли (GEP-NEN) в основном являются злокачественными опухолями. В клинической картине активной опухоли обычно преобладают симптомы, вызванные чрезмерной секрецией гормонов, в то время как размер опухоли невелик, что затрудняет ее поиск.

Нейроэндокринные характеристики клинически неактивных опухолей часто могут быть продемонстрированы только с помощью иммуногистохимического исследования [4].

Редко встречающиеся смешанные новообразования – MiNENs (смешанные нейроэндокринные-ненейроэндокринные новообразования) - чаще всего локализуются в поджелудочной железе, содержат компоненты, полученные из экзокринной части поджелудочной железы и из нейроэндокринных клеток; лечение такое же, как и при других видах рака поджелудочной железы [6].

Нейроэндокринные опухоли (NETs) также могут локализоваться в дыхательной системе. Существует 4 гистологических варианта нейроэндокринных опухолей легких:

1.     типичная карцинома;

2.     атипичная карцинома;

3.     крупноклеточная нейроэндокринная карцинома; и

4.     мелкоклеточный рак легкого [7].

На долю NEC приходится около 0,5% всех случаев рака. За последние три десятилетия заболеваемость этими видами рака возросла. Общий показатель заболеваемости составляет около 0,2 на 100 000.

Риск заболевания возрастает с возрастом и достигает пика в возрасте от 50 до 70 лет. Основываясь на имеющиеся данные, заболеваемость была оценена в 35 на 100 000 в год. К сожалению, большинство NENs диагностируются на поздних стадиях, что затрудняет эффективное лечение.

У пациентов из западных стран первичные опухоли в основном локализуются в тонком кишечнике, прямой кишке и поджелудочной железе [8-10].

Различные типы нейроэндокринных опухолей вызывают различные симптомы, в зависимости от локализации опухоли и от степени активности NET. Активные NETs определяются на основании наличия клинических симптомов, возникающих в результате избыточной секреции гормонов опухолью.

Неактивные NETs не выделяют гормонов. Они могут вызывать симптомы, вызванные ростом опухоли [11].

Общей чертой является секреция гормонов или биологически активных веществ, которые вызывают как обширные мультисистемные эффекты, так и часто различные кожные симптомы [10].

Типичные симптомы NET включают покраснение и ощущение жара на лице и/или шее (без потоотделения), диарею, одышку, тахикардию, учащенное сердцебиение, повышенное артериальное давление, усталость, слабость, боли в животе, мышечные спазмы, метеоризм, необъяснимую прибавку или потерю веса, свистящее дыхание, кашель, отеки голеней и лодыжек, повышенный уровень глюкозы в крови (частое мочеиспускание, повышенная жажда, повышенный голод), снижение уровня глюкозы в крови (тремор, головокружение, потливость, обмороки) и поражения кожи [4, 12, 13].

В этой статье рассматриваются основные дерматологические проявления NENs.

Целью этого исследования было привлечь внимание к необходимости точной и всесторонней диагностики пациента, уделяя особое внимание поражениям кожи как признакам NENs.

Кожные проявления нейроэндокринных опухолей

Глюкагонома

Глюкагономы - редкие опухоли, происходящие из α-клеток поджелудочной железы. Эти новообразования проявляют типичные признаки островково-клеточных опухолей; обычно они имеют размер от 2 до 25 см и чаще всего локализуются в хвостовой части поджелудочной железы.

Согласно классификации опухолей желудочно-кишечного тракта Всемирной организации здравоохранения (WHO), глюкагонома является вариантом активного нейроэндокринного новообразования поджелудочной железы (pNEN) [14].

Несмотря на доброкачественные гистологические признаки, большинство опухолей являются злокачественными, склонными к метастазам, которые уже возникают на момент постановки диагноза рака.

Синдром Глюкагономы - чрезвычайно редкое заболевание, распространенность которого, по оценкам, составляет 1/20 000 000 человек в год. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В редких случаях глюкагонома может быть связана с множественной эндокринной неоплазией (MEN) 1-го типа [15-17].

Глюкагонома — это нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы (pNET), она секретирует глюкагон и вызывает симптомы, называемые синдромом глюкагономы [18].

Клинический синдром, который классически ассоциируется с глюкагономой, включает некролитическую мигрирующую эритему (NME), боль в животе, диарею, запор, потерю веса, диабет, анемию, хейлит, венозный тромбоз и нервно-психические симптомы. NME и потеря веса наблюдаются примерно у 65-70% пациентов на момент постановки диагноза [18].

Сахарным диабетом страдают от 75% до 95% пациентов с глюкагономой. Гипергликемия обычно протекает в легкой форме и легко контролируется диетой и пероральными гипогликемическими средствами и не связана с диабетическим кетоацидозом, поскольку функция β-клеток сохраняется [19].

Хирургическое иссечение в настоящее время является единственным полностью эффективным методом лечения глюкагономы. Инфузия аналогов соматостатина (SSA) и/или раствора аминокислот может вызвать быстрый регресс симптомов [20]. Трансдермальная химиотерапия, лучевая терапия и пептидная рецепторная радиолигандная терапия также могут быть эффективны [18, 21].

Изменения кожи на фоне глюкагономы

NME первоначально проявляется появлением эритематозных папул или бляшек, на лице, промежности и конечностей. Поражения кожи обычно возникают в периорифициальной, сгибательной и акральной областях; они напоминают изменения кожи, связанные с дефицитом цинка [22, 23].

В течение следующих 7-14 дней очаги поражения увеличиваются с последующим уплощением и оставляют коричневые, плотные участки в центральной части. По периферии имеются пузыри (со склонностью к отслоению эпидермиса) и эрозии, покрытые корками.

Пораженные участки часто зудят и болезненны при пальпации [19, 21-23]. Нарушения в структуре эпидермиса, вызывающие изменения кожи, наблюдаемые при NME, вероятно, являются результатом нескольких взаимозависимых факторов, включая гипоаминацидемию, дефицит цинка и незаменимых жирных кислот (EFA) и индукцию медиаторов воспаления в эпидермисе [24].

Гистология NME выявляет паракератоз, отсутствие зернистого слоя, некроз и отслоение верхних слоёв эпидермиса с вакуолизацией кератиноцитов, дискератоз и присутствие нейтрофилов в верхних слоях эпидермиса [25].

Кроме того, у пациентов с глюкагономой может развиться воспаление языка (красный, блестящий/гладкий язык), ангулярный хейлит, венозный тромбоз и алопеция. Кроме того, как и другие язвенные дерматозы, NME может осложняться вторичными кожными инфекциями, чаще всего вызываемыми кандидой и золотистым стафилококком [26, 27].

Карциноидные опухоли

Карциноидные опухоли — это редкие, медленно растущие опухоли, возникающие в средней части желудочно-кишечного тракта. Уровень заболеваемости оценивается в 5,25 на 100 000 [8, 28]. Согласно новой классификации, карциноид относится только к опухолям, которые выделяют серотонин. Гистопатологически это высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, продуцирующие серотонин.

В зависимости от локализации опухоли и наличия метастазов, помимо серотонина, карциноидные опухоли могут также выделять гистамин, кортикотропин, дофамин, субстанция Р, нейротензин, простагландины, калликреин, брадикинин и тахикинин.

Большинство опухолей локализуются в желудочно-кишечном тракте, главных бронхах и легких. Они составляют около 50% желудочно-кишечно-панкреатических нейроэндокринных регуляторов (GEP-NETs) [4, 29, 30].

Также были описаны единичные случаи вспышек первичной карциномы кожи и метастазов карциноидной опухоли в кожу. Первичные очаги были в виде единичных, твердых, невоспалительных, куполообразных узелков и метастатических поражений в виде розовых, быстрорастущих или подкожных узелков [28, 30-33].

Примерно у 10% пациентов с карциноидной опухолью развивается комплекс симптомов, называемый карциноидным синдромом. Обычно это вызвано ростом нейроэндокринного новообразования.

Симптомы в основном касаются желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, сердечно-сосудистой системы и кожи. Критерии диагностики карциноидного синдрома включают:

1.     наличие метастазов нейроэндокринного новообразования в печень или первичной опухоли в легких,

2.     периферические вазомоторные симптомы (кратковременное покраснение лица и шеи) с тахикардией, головокружением, иногда с отеками и повышенной потливостью, постепенно приводящие к постоянным телеангиэктазиям,

3.     желудочно–кишечные симптомы - водянистая диарея (встречается у 30-80% пациентов) с сопутствующей коликоподобной болью,

4.     бронхоспазм (наблюдается редко).

Другие симптомы включают падение артериального давления, головные боли, учащенное сердцебиение, слабость, потерю веса и артрит. При карциноидном синдроме может развиться серотонин-индуцированный фиброз эндокарда правого желудочка, а у некоторых пациентов развиваются дефекты трехстворчатого клапана и легочного ствола [4, 29, 34].

Кожные симптомы карциноидного синдрома включают характерную “гиперемию” – внезапное приступообразное покраснение кожи лица, шеи и передней поверхности грудной клетки.

В результате повторных, длительных рецидивов поражения кожи становятся фиксированными, и развивается синюшная эритема с телеангиэктазиями. К отягчающим факторам относятся алкоголь, стресс и некоторые продукты питания.

Если первичная опухоль локализована в желудке, где клетки ECL в основном вырабатывают гистамин, на лице формируется румянец с цианотичным оттенком, а иногда изменения кожи приобретают вид “львиной морды” [4, 30, 35].

У пациентов также могут развиться кожные симптомы пеллагры, вызванные дефицитом триптофана, потребление которого для синтеза серотонина велико, – эритема, ксероз, шелушение, гиперкератоз и пигментация. Также были описаны случаи “признаков, склеродермии, без феномена Рейно”. У некоторых пациентов наблюдается сухость кожи и зуд [4, 30, 35].

Нейроэндокринные опухоли кожи – карцинома Меркеля

Карцинома Меркеля (MCC), иначе известная как нейроэндокринная или трабекулярная карцинома, является редким нейроэндокринным раком кожи, характеризующимся агрессивным течением, склонным к местным рецидивам и метастазам в регионарные лимфатические узлы и отдаленные органы.

Этиология до конца не изучена, и факторы риска включают воздействие ультрафиолета, иммуносупрессию и полиомавирусную инфекцию (полиавирус клеток Меркеля, полиомавирус клеток Меркеля – MCPyV). Обычно он диагностируется у пожилых людей старше 50 лет (средний возраст около 75 лет) [36, 37].

Наиболее распространенными локализациями, где возникает рак из клеток Меркеля, являются участки, подверженные хроническому воздействию Ультрафиолета – в основном голова и шея, реже конечности или туловище.

Обычно это безболезненный куполообразный, фиолетово-синий или вишнево-красный узелок плотной консистенции. Иногда кожные поражения принимают эритематозную и инфильтрированную форму.

Редкие клинические проявления включают “гигантский вариант”, форму поражения слизистой оболочки, изъязвляющиеся опухоли и многочисленные узловые поражения. Карцинома Меркеля характеризуется быстрым ростом [30, 36, 37].

Аббревиатура AEIOU (бессимптомная, быстро распространяющаяся, иммуносупрессирующая, поражяющая лиц старше 50 лет и подвергшаяся воздействию ультрафиолета) используется для описания наиболее распространенных симптомов.

При гистопатологическом исследовании опухоль состоит из голубых клеток с размытыми границами, равномерно распределенных или иногда расположенных в трабекулярной системе. Золотым стандартом в лечении является хирургическое удаление очага поражения [30, 36, 37].

Лечение нейроэндокринных опухолей

Пациенты с диагнозом метастатического поражения обычно не планируют хирургического лечения, поскольку заболевание распространилось на другие части тела.

Пациентам, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, может быть назначено системное лечение, которое может помочь облегчить симптомы, а также замедлить рост опухолей.

Варианты лечения рака, основанные на изученных данных, включают аналоги соматостатина, ингибиторы mTOR, ингибиторы TK, пептидную рецепторную радионуклидную терапию (PRRT), химиотерапию, а также циторедуктивные методы.

Тем не менее, существует растущий интерес к новым методам лечения.

Соматостатин

Соматостатин (SST) — это нейропептид, который высвобождается паракринными клетками, расположенными по всему желудочно-кишечному тракту и в головном мозге. Он работает путем связывания с пятью рецепторами, связанными с G-белком (SST-рецепторы 1-5, SSTR1–5) [38].

Он подавляет высвобождение многочисленных гормонов, работает как иммунологический регулятор и действует как нейромедиатор [39]. Он также обладает цитотоксическими и цитостатическими свойствами и при некоторых условиях может вызывать апоптоз [40].

SSA обычно хорошо переносятся и имеют ограниченные побочные эффекты, наиболее частыми из которых являются боль в месте инъекции и желудочно-кишечные побочные эффекты (боль в животе, диарея, тошнота) [39].

Хотя у многих пациентов, получавших SSA, наблюдается облегчение симптомов и стабилизация роста опухоли в течение различных периодов, регресс опухоли встречается редко, и, следовательно, требуются методы мультимодальной терапии для дальнейшего улучшения клинического ухода за пациентами с запущенными NETs [38, 39].

Интерферон (IFN) α

В 1980-х годах IFN-α был одобрен для лечения NETs [41]. Он воздействует различными путями на пролиферацию и дифференцировку клеток [42].

IFN предназначен для пациентов, которые устойчивы к SSA и другим системным препаратам или неспособны их переносить, в дополнение к SSA для улучшения контроля симптомов или в качестве промежуточной терапии перед началом терапии другими методами [43].

Телотристат этил

Телотристат этил - новый пероральный ингибитор триптофангидроксилазы, которая необходима для выработки серотонина. Основываясь на результатах клинических испытаний [44, 45], Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно одобрило телотристат этил (Xermelo, Lexicon Pharmaceuticals, Inc.) в качестве первого и единственного перорального средства в сочетании с SSAS для взрослых пациентов с диареей, ассоциированной с карциноидным синдромом, которая не поддаётся адекватному контролю с помощью одной только терапии SSA.

Таргетная терапия – ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR)

mTOR — это протеинкиназа, которая контролирует рост, пролиферацию и выживаемость клеток [46]. Многие модели рака, включая NETs, имеют аномальную сверхактивацию mTOR, и было показано, что ингибирование mTOR, такими препаратами как эверолимус (Afinitor, Novartis Oncology), останавливает пролиферацию опухолевых клеток и замедляет рост опухоли [46, 47].

Эверолимус был одобрен (FDA) для лечения нефункциональных прогрессирующих PNETs кишечника и NETs лёгких.

Важно отметить, что считается, что комбинация эверолимуса и SSAs обладает синергетическим эффектом и должна применяться у пациентов с прогрессирующим NETs [48].

Сунитиниб малеат (Sutent ®, Pfizer, Inc.) - ингибитор тирозинкиназы (TKI), обладающий противоопухолевыми и антиангиогенными свойствами в отношении нескольких солидных опухолей. Эффективность сунитиниба была доказана как в доклинических, так и в клинических исследованиях при pNETs [49].

Ингибитор фактора роста эндотелия сосудов

Бевацизумаб является ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). При лечении желудочно-кишечных заболеваний комбинация бевацизумаба и капецитабина продемонстрировала клиническую активность и управляемый профиль безопасности, что требует подтверждения в рандомизированном исследовании III фазы [50].

Резюме

В нашей статье мы хотели привлечь внимание к особенностям кожных симптомов, возникающих у пациентов, страдающих нейроэндокринными опухолями. Тщательное обследование пациентов, с особым акцентом на дерматологическое обследование, может значительно ускорить диагностику нейроэндокринных опухолей, позволяя на ранней стадии назначить соответствующее лечение.