Введение

Болезнь Боуэна (BD) представляет собой ограниченную эпителием плоскоклеточную карциному (SCC), часто диагностируемую у пожилых людей [1, 2].

Прогрессирование в инвазивную и метастатическую форму происходит по прошествии длительного периода времени только в 3-5% случаев [3, 4], поэтому хорошие результаты могут наблюдаться после лечения или в отдельных случаях вообще без лечения [5].

Обычно заболевание ассоциировано с инсоляцией, ятрогенным ультрафиолетовым (UV) воздействием, лучевой терапией, иммуносупрессией, в основном ятрогенной, и, в прошлом, воздействием мышьяка, особенно у светлокожего населения [4].

Вирусные инфекции, такие как вирус папилломы человека (HPV) 16-го типа [6, 7] и полиомавирус клеток Меркеля [8] или аутоиммунные заболевания, такие как первичный синдром Шегрена [9], ассоциированы с BD и имеют различные особенности. Однако никакие гипотезы “причины и следствия” не были доказаны [4, 6-9].

Из-за пребывания на солнце голова, шея, а также конечности, чаще у женщин, по-видимому, являются областью, подверженнойриску развития BD [3].

Кроме того, другие злокачественные новообразования кожи, связанные с воздействием ультрафиолета, могут сосуществовать или развиваться позже [1].

После того, как был проведен обзор литературы, было замечено, что большинство обзоров описывают один или два аспекта этой патологии. Поэтому основная цель этого обзора состояла в том, чтобы обобщить наиболее важные данные для надлежащей медицинской практики, чтобы иметь возможность соответствующим образом подходить к этому заболеванию.

Актуальность проблемы

BD - это преинвазивная карцинома, которая может развиться в инвазивную плоскоклеточную карциному (SCC) с вероятностью метастатического распространения 20% [1].

Большинство исследований, отражающих информацию о прогрессировании BD в SCC, являются ретроспективными; следовательно, риск прогрессирования может быть выше, поскольку во многих случаях SCC развивается при предыдущих поражениях BD [1, 4].

Это заболевание обычно встречается у людей старше 60 лет, с частотой 15 случаев на 100 000 человек в год в Соединенном Королевстве [4], 22 случая на 100 000 женщин и 28 случаев на 100 000 мужчин в год в Канаде [1], 15 случаев на 100 000 человек в Миннеаполисе [3] и от 115 до 174 случаев на 100 000 человек в год на Гавайях в зависимости от цвета кожи [3].

Поэтому должна быть доступна ранняя диагностика и терапевтический план, чтобы предотвратить прогрессирование.

В большинстве случаев клинический диагноз, гистологическая оценка и терапевтический план легко определяются, но существуют особые формы, в которых имеется мало данных и которые труднодоступны из-за ограниченной медицинской базы данных.

Эти варианты BD трудно отличить от других поражений кожи, таких как бовеноидный папулез, экстрамаммарная болезнь Педжета, себорейный или солнечный кератоз [5-10], из-за клинического и гистологического сходства.

Кроме того, в литературе есть описания случаев, исследования и обзоры, которые охватывают только определенные аспекты BD, таким образом, краткое изложение наиболее существенных особенностей этого заболевания может оказаться очень полезным для клинической практики, чтобы найти все необходимые данные для диагностики, подтверждения и лечения этой патологии в одном источнике.

Учитывая эти проблемы, наша статья была направлена на описание различных клинических и дерматоскопических форм BD, специфических и вводящих в заблуждение особенностей гистологической оценки, а также плюсов и минусов доступных вариантов лечения, чтобы к ним могли легко получить доступ врачи общей практики, дерматологи, патологоанатомы и пластические хирурги.

Клинические и дерматоскопические особенности

Болезнь Боуэна рассматривается как SCC in situ. Высыпания обычно локализуются в областях, подверженных воздействию солнца, таких как голова, шея и ноги у пожилых людей с нейтральным оттенком кожи, в то время как у чернокожих людей эти области, по-видимому, защищены [10].

Теоретически, она может появиться на любых ороговевших участках кожи. Поэтому исследователи также сообщили о нескольких случаях болезни Боуэна, локализованной на туловище и вульве [11].

Такие области, как губа, сосок, ладони, ступни и ногтевое ложе, поражаются редко [11].

Исключительные случаи, представленные в литературе, описали BD наружного слоя эпидермоидной и фолликулярной кисты [12], в области порокератоза Мибелли [13], в рубце из-за оспенной вакцины [14] и в эритеме ab igne [15].

Классически BD описывается как эритематозная мелкая шелушащаяся бляшка, которая со временем хаотично увеличивается. Чешуйки обычно желтого или белого цвета и легко отделяются без какого-либо кровотечения и с обнажением мокнущей красноватой поверхности.

Края четко очерчены, пораженный участок немного приподнят над нормальной кожей, а поверхность выровнена, но иногда становится гиперкератотической или покрытой корками (рис. 1).

Наличие язвы, скорее всего, является признаком инвазивного SCC, за исключением поверхностного поражения ладони, которое может быть связано с трением.

В некоторых случаях BD может присутствовать ортокератотоз; так Idriss и соавт. сообщалось о 14 пациентах из 38 в недавнем исследовании [16], у других пациентов гипокератоз, трещины и шелушащаяся сыпь, расположенные на ладонях, могут указывать на BD, как сообщили Nikai и соавт. [17].

Когда BD располагается в околоногтевой зоне, клинические проявления могут варьироваться от гладких красных пятен с небольшим количеством чешуек до веррукозных бляшек и деформации ногтя, лизиса ногтевой пластины [1].

Сайто и соавт. заявили, что подногтевой BD может быть выявлен при обнаружении продольной меланонихии [18], в то время как Симидзу и соавт. выявлено, что это клиническая форма BD, ассоциирована с HPV 56-го типа [7].

При поражении соска высыпания на коже могут напоминать элементы, которые встречается при болезни Педжета молочной железы, поэтому, когда зуд и боль в этой области сопровождаются с роговой экземой, следует исключить BD [19].

Некоторые авторы сообщили о двух случаях папилломатоза BD с экзофитным ростом сосочков, который можно было спутать с солнечным кератозом [20].

Другим клиническим проявлением является эритроплазия Кейра, которая включает поражения полового члена. Крайняя плоть, головка и иногда мочеиспускательный канал могут быть поражены красноватыми мокнущими шелушащимися бляшками [21].

Ранее некоторые авторы считали, что SCC in situ области полового члена был самостоятельным заболеванием, не относящимся к BD [22], но в настоящее время из-за его гистологического сходства эритроплазия Кейрата считается клинической формой BD слизистой оболочки и кожно-слизистого эпителия [23].

Другие авторы сталкивались с бородавками, эрозиями, узловатыми и пигментными высыпаниями как при BD в соответствии с гистологической оценкой [24, 25].

Однако значительная часть пигментированных папул диагностируется как бовеноидный папулез (рис. 2), который объединяет клиническую форму, напоминающую остроконечную кондилому, и гистологические признаки, общие с BD [26].

Прежде чем установить диагноз, клиницист должен принять во внимание ряд высыпаний, которые могут напоминать BD, таких как псориаз, болезнь Педжета, педжетоидная форма базалиомы, микозы, папулосквамозные дерматозы или солнечный кератоз [1]; эти высыпания могут быть чрезмерно выражены у пациентов с хроническим заболеванием почек из-за уремии или диализной терапии per se [27-30].

Для лучшей оценки высыпаний на коже может пригодиться использование дерматоскопии для установления дополнительной информации перед биопсией и гистологическим исследованием. Дермоскопические признаки, такие как гломерулярные сосуды и шелушащиеся эритематозные бляшки, были впервые описаны в литературе в 2004 году Залаудеком и соавт. [31].

Кроме того, Эрнандес-Хиль и соавт. заявили, что следующие аспекты могут наводить на мысль о BD: многокомпонентный паттерн, гломерулярные сосуды, ложная пигментная сеть, хаотичное распределение пигмента, равномерное распределение серого или коричневого пигмента, неравномерное распределение точек и глобул, гипопигментированные участки и шелушащаяся/бородавчатая поверхность (рисунки 3-5) [32].

С целью включения и упорядочения всех дерматоскопических признаков, классификация различных типов BD была впервые опубликована в 2015 году Payapvipapong & Tanaka [33].

Они классифицировали BD по трем типам следующим образом: классический BD, который был ассоциирован с наличием атипичного сосудистого паттерна, беловатыми чешуйками и розоватой сети; пигментированный BD, представленный бесструктурной пигментацией, пигментированными полосами и корочками; и частично пигментированный BD, который представлял собой комбинацию двух других [33].

Пигментированной считается форма BD, если более 50% поверхности было окрашено в разные оттенки коричневого, что было обнаружено только у 8% пациентов, включенных в исследование [33].

Другие авторы сообщили о более высоких показателях (от 38% до 48%) основываясь на дерматоскопических критериях для BD с пигментацией менее 50% площади [26, 31], но было заявлено, что классический тип встречается чаще всего.

Таким образом, клинических данных достаточно для установления диагноза, но при наличии определенных аспектов, которые реже встречаются при классическом BD, пункционная биопсия с последующей гистологической оценкой должна выявить или исключить эту патологию.

Гистопатологические особенности

Будучи формой SCC in situ, в BD вовлекается весь эпидермис, а иногда и эпителий сально-волосяных фолликулов [34].

Нормальные клетки заменяются модифицированными кератиноцитами с потерей дифференцировки, гиперхроматическими более крупными ядрами с беспорядочным расположением в эпидермисе. Граница между дермой и эпидермисом четкая (рис. 6), без неравномерного акантоза, характерного для верхнего слоя (рис. 7). В большинстве случаев наблюдается дискератоз (рис. 8), атипия и исчезновение зернистого слоя [34].

Хотя атипичных клеток в дерме нет, часто сообщается о воспалительной реакции, связанной с усилением кровотока (рис. 9) [34].

Было обнаружено несколько паттернов, которые могут встречаться изолированно или сосуществовать в одной и той же бляшке, такие как псориазообразный (акантоз, паракератоз), атрофический (отсутствие организации, атипичный гиперкератоз), веррукозно-гиперкератотический (папилломатоз, инвагинации, гиперкератоз) [2], муцинозное или жировое изменение ткани [35], папиллярный (экзофитный, иногда койлоцитоз) [36], нерегулярный (акантоз, возможно воспаление подлежащей дермы) [2], пигментированный (меланофаги рядом с меланоцитами), педжетоидный (светлая цитоплазма, нормальные кератиноциты, иногда нормальная базальная мембрана), или вариант прозрачных клеток (может быть связан с HPV-инфекцией) [2].

В вызванном мышьяком очаге BD имеется много модифицированных клеток, которые содержат большое количество вакуолей [34], в то время как в поражениях полового члена Ясуда и соавт. описали модифицированные кератиноциты с гиперхроматическим ядром и нерегулярными клеточными циклами, распространяющимися выше меланофагов дермы [21].

BD ладоней, связанный с гипокератозом, проявляет отсутствие рогового слоя и хаотичное расположение клеток [17].

Известны случаи, когда BD ассоциируется с ортокератозом и сохранением зернистого слоя, аналогично псориазообразному или педжетоидному вариантам [16].

Намики и соавт. сообщалось о признаках папилломатоза в гистологических препаратах в двух случаях папилломатоза BD [20].

Иммуногистохимическое исследование может быть полезно для подтверждения различных вариантов BD, таких как слабое распределение ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) среди кератиноцитов [2, 37], высокая экспрессия цитокератина 10 (CK10) в большинстве случаев BD [38], снижение CD1a+ [39], экспрессия CK 13, 15, 16 в варианте с прозрачными клетками и CK14 при прогрессирующем BD. В недавнем исследовании было доказано, что окрашивание p16 хорошо выражено и соответствует таковой при BD, которая может быть использована для подтверждения установления гистологического диагноза, а также для дифференцировки от актинического и себорейного кератоза (рисунки 10 и 11) [40].

С другой стороны, Мурао и соавт. сообщалось, что HPV может вызывать BD, но в данном случае экспрессия р16 при высоких показателях не является маркером [6].

В некоторых случаях отсутствие р53 может быть маркером BD, ассоциированного с HPV [6].

Поэтому для установления типа HPV необходима гибридизация in situ и полимеразная цепная реакция (PCR) [6, 7].

Кроме того, в недавнем исследовании PCR использовалась для идентификации полиомавируса клеток Меркеля во фрагментах ткани BD [8].

Као установил, что прогрессирование BD до инвазивного SCC сопровождается выявлением больших групп плоских эпителиальных клеток без какой-либо продукции кератина, распространяющихся по всему эпидермису [41].

С другой стороны, положительное окрашивание поверхностного антигена, связанного с апоптозом (Fas), и других молекул, участвующих в гибели клеток, может быть признаком спонтанной регрессии BD, что следует соотносить с клиническими проявлениями нормальной кожи в очагах поражений [5].

Некоторые гистологические особенности BD являются общими для других поражений кожи. Как уже упоминалось ранее, она может иметь множество разновидностей.

Следовательно, BD необходимо дифференцировать от солнечного и себорейного кератоза (окрашиваниу p16, атипия по всей толщине, сохранение базальной мембраны) [40], клонального кератоза, который может напоминать вариант педжетоида (окрашивание на CK10, которое является положительным при BD) [34, 38], трихилеммальная карцинома (отсутствие подтверждения наличия трихилеммальной кератинизации) [42], болезнь Педжета (клетки Педжета, карциноэмбриональный антиген и положительные окрашивание на трансмембранный регулятор муковисцидоза) [34, 43], педжетоидный дискератоз (редкие светлые клетки, с небольшим ядром) или распространяющейся поверхностной меланомой (сигналы для белка S100) [34, 38, 43]; кроме того, не следует упускать из виду проявления кальцифилаксии у пациентов, находящихся на диализе [44-47].

Одной из наиболее сходных патологий является бовеноидный папулез, который некоторые считают формой BD гениталий, но на самом деле, даже если иногда гистологические особенности могут вводить в заблуждение, существуют два разных варианта поражений [34, 48].

В этом вопросе электронная микроскопия может дать подробные сведения о морфометрии ядер при обоих заболеваниях, подчеркивая, что при BD ядра крупнее, длиннее и более неравномерны, чем при бовеноидном папулезе [48].

Терапевтические особенности

Существует несколько доступных методов лечения, включая местные препараты [5 фторурацил (5-FU) или Имиквимод], хирургическое удаление опухоли (иссечение, микрографическая хирургия Мооса), деструктивные процедуры (криотерапия и кюретаж, каутеризация), фототерапия [лазерная терапия, фотодинамическая терапия (PDT)] и лучевая терапия [3].

В некоторых случаях, когда очаг длительно существует и имеет медленную скорость прогрессирования, некоторые авторы предпочитают вообще не лечить, если поражение не создает никакого дискомфорта пациенту, особенно при наличии некоторых сопутствующих заболеваний, связанных с низкой скоростью заживления [4].

Строгих показаний для каждой методики не существует, поэтому выбор остается за клиницистом. Чтобы выбрать правильную методику терапии, решение должно приниматься исходя из размера и локализации поражения, глубины, оборудования, доступности для пациента или косметических ожиданий, а также существующих нарушений регенерации [4].

Местное применение 5-FU подразумевает ежедневное применение в течение трех-четырех недель с полным ответом в 48-83% случаев в соответствии с клиническими данными [4, 49].

Большинство пациентов жаловались на боль, жжение и покраснение во время лечения 5-FU [3], а некоторые жаловались на появление дерматита конечности, язвы и эрозии [3, 4].

Другим наиболее часто применяемым местным средством, используемым при лечении BD, является Имиквимод, который является противоопухолевым и противовирусным средством [3].

Клинические данные показывают, что частота полного ответа составляет от 57% до 86% после шести недель ежедневного применения [3, 50], но большинство пациентов связывают воспалительную реакцию обработанной области с неблагоприятным исходом, а эритему или гиперпигментацию с косметическим дефектом [3, 51-53].

Более того, Гун и соавт. сообщалось о распространении SCC на костную ткань in situ после применения Имиквимода [54-58].

Хирургическое иссечение следует рассматривать, когда требуется простое и быстрое лечение. После удаления очага поражения в пределах здоровых тканей иногда требуются реконструктивные вмешательства, чтобы закрыть дефект кожи (рис. 12). Лучше всего, чтобы это лечение проводил пластический хирург.

При больших дефектах могут потребоваться лоскуты (рисунки 13 и 14) или кожные трансплантаты. Ибаньес и соавт. сообщалось о усовершенствованном способе, в частности V-Y-лоскутом для закрытия перианального дефекта после иссечения BD с последующей колостомией, для которого требовались парентеральное питание и ингибиторы перистальтики кишечника, создающие обстипацию в течение одной недели для защиты швов [59-63].

Подобные лоскуты могут быть использованы для реконструкции вульвы после удаления рака кожи [64].

Иногда при наличии обширных поражений ногтя, крайней плоти или мочеиспускательного канала может потребоваться ограниченная ампутация дистальной фаланги или полового члена. В этом случае пересадка кончика пальца стопы может быть актуальна при реконструкции пальцев кисти [63].

Несмотря на то, что клинических исследований немного, большинство из них связывают эту терапевтическую процедуру с отличными результатами и низкой частотой рецидивов [3, 4, 50].

Есть несколько аспектов, которые необходимо принять во внимание перед выбором этого метода, таких как ожидаемый косметический результат, локализация, кровоток, особенности ткани (отсутствие региональной лучевой терапии), чтобы избежать осложнений [3].

Когда требуется вмешательство на уровне ткани, микрографическая хирургия Мооса оказалась полезной при удалении генитального или дигитального BD [50].

Сохранение образцов тканей для гистологической оценки с целью подтверждения диагноза и количественной оценки распространения SCC представляет собой главное преимущество хирургии.

Другие методы, включают кюретаж и каутеризация (частота рецидивов 2%, 10% или 20% в соответствии с клиническими данными), а также криотерапию, которая ассоциирована с частотой клиренса 61% [52, 53].

Несмотря на низкие затраты и скорость процедуры, Мортон и соавт. сообщали, что у каждого четвертого пациента наблюдалось изъязвление области, где применялась криотерапия [53].

С другой стороны, косметические результаты были значительно лучше там, где использовалась PDT, связанная с местным применением липофильного метилового эфира (метиловый эфир метиламинолевулината – MAL) [53].

Обычно для удаления требуется два или три сеанса (показатели между 68-89%) [53, 54].

Существует мало данных об использовании лазеров при лечении BD, ограничиваясь отчетами о случаях и сериями наблюдений.

Результаты оказались хорошими, с показателем клиренса 86% в исследовании 44 пациентов [55], но с ограниченной инвазией в эпителий. Ожидается дальнейшее совершенствование этой методики для использования при лечении заболеваний гениталий или ногтей [53, 55].

Когда другие методы не помогли или область требует хирургического вмешательства с небольшим количеством доступных вариантов реконструкции, следует рассмотреть возможность лучевой терапии [57].

Чтобы повысить эффективность упомянутых методов лечения, результаты различных взаимосвязей между ними, таких как 5-FU и лазеры, криотерапия и Имиквимод, 5-FU и Имиквимод ± местный тазаротен, PDT и Имиквимод, или такие, как PDT и лучевая терапия, были представлены в отчетах о случаях и сериях случаев [4, 53, 58].

Сотириу и соав. сообщалось о случае BD размером 100 см2, который лечили с помощью одного сеанса MAL-PDT и ежедневного местного применения Имиквимода в течение шести недель [59].

С другой стороны, при проведении иммунокриохирургии достаточно пяти недель [60].

Эта комбинация местного имиквимода и криохирургии в конце второй недели была успешно использована для лечения BD у четырех реципиентов почечного трансплантата без какого-либо рецидива, согласно Гайтанису и соавт. [60].

В отдельных случаях были эффективны другие методы лечения, которые обычно не являются специфичными для BD, такие как комбинация перорального ингибитора фермента циклооксигеназы и местного имиквимода, феноловые пилинги, местный Тазаротен или такие, как ультразвуковая хирургическая аспирация [4].

Наполитано и соавт. сообщалось об использовании внутриартериального введения метотрексата и 5-FU с целью получения полной ремиссии обширного BD вульвы, промежности и заднего прохода [61].

Существует несколько факторов, которые могут повлиять на выбор метода лечения [4].

Поэтому при поражениях менее 2 см в диаметре с нормальным заживлением выскабливание является наилучшим вариантом с последующей криотерапией [3, 52, 60].

В случае множественных поражений криотерапия может быть первой линией терапии [3, 52].

Когда наблюдается плохое заживление, PDT является методом выбора, за которым следует местный Имиквимод и 5-FU [3, 50, 52-54, 59].

При поражениях лица предпочтительным является кюретаж с последующей местной терапией и PDT [3, 52].

BD полового члена обычно лечат с помощью PDT, местной и лучевой терапии [4, 52, 57, 60].

Хирургическое иссечение может быть использовано в большинстве случаев, но для получения хороших косметических результатов его лучше выполнять, когда поражение небольшое или затрагивает ноготь, и является последним способом при обширных, множественных поражениях лица или полового члена [4].

У пациентов с ослабленным иммунитетом или у реципиентов трансплантата PDT, криотерапия и кюретаж, по-видимому, являются обоснованным лечением [4, 49, 59, 60].

Другим важным аспектом является необходимость анестезии, которой иногда лучше избегать, если имеются серьезные сопутствующие заболевания [65].

Некоторые процедуры могут выполняться без или под локо-регионарными блокадами, но обширная реконструктивная хирургия обычно требует общей анестезии [66].

Практические рекомендации

BD обычно предполагают у пожилых пациентов с медленно распространяющимися поражениями кожи, такими как красноватая шелушащаяся бляшка с хорошо очерченными краями, обычно расположенная в областях, подверженных воздействию солнца [1, 2, 4].

Однако существуют различные клинические формы BD, иногда вызванные различными этиологическими факторами [4], поэтому установление клинического диагноза может быть затруднено даже для самых опытных клиницистов.

Большинство редких вариантов были клинически описаны после хирургического иссечения в пределах здоровых тканей или биопсии с последующим гистологическим подтверждением диагноза, которые первоначально рассматривались как опухоль с неопределенным прогрессированием [5, 9-26].

Наличие в анамнезе других одновременных злокачественных новообразований кожи, HPV-инфекций или воздействия мышьяка может подтвердить диагноз [1, 2, 4].

В большинстве классических BD визуализация гломерулярных сосудов и шелушащихся красноватых очагов во время дерматоскопии может быть достаточным для определения диагностических и терапевтических вариантов [31, 32].

Когда есть какие-либо сомнения и клинические условия напоминают другие поражения кожи, которые требуют лечения, отличного от BD, гистологическая оценка может быть следующим логическим шагом.

Тем не менее, из-за множества его компонентов и возможности принимать различные формы, аналогичные другим кожным заболеваниям (таким как себорейный кератоз, болезнь Педжета или бовеноидный папулез), для положительного диагноза могут потребоваться передовые методы, такие как иммуногистохимия или электронная микроскопия, для изучения морфологии ядер [34-43, 48].

Поэтому в сложных случаях могут быть использованы положительные характерные паттерны окрашивания p16 или CK10 [40, 42].

После установления диагноза существует ряд вариантов лечения [3].

Хотя есть некоторые факторы, которые следует учитывать при проведении наиболее адекватного лечения, в большинстве случаев терапия выбирается на основе практических знаний специалиста. В большинстве случаев хирургическое лечение может быть проведено для получения хороших результатов, даже если соответствующие клинические данные относительно эффективности ограничены [59-63].

Поражение лица, гениталий и ногтей может быть трудно поддающимся лечению с целью сохранения функции и эстетики, однако в этом случае могут быть полезны PDT, криотерапия, местная терапия и кюретаж [48-58].

Прогноз обычно благоприятный, когда применяется правильное лечение [1, 2, 4, 48-52] с минимальным риском рецидива, и даже когда это происходит, могут быть рассмотрены другие терапевтические варианты для получения результата.

Выводы

Существуют некоторые клинические формы BD, которые очень сильно напоминают другие поражения кожи, что затрудняет диагностику даже с использованием дерматоскопии.

В этом случае гистологическая оценка, включая современные методы, может подразумевать выявление различных закономерностей для дифференцировки BD от других патологий.

Тем не менее, после установления диагноза выбор правильного лечения может оказаться сложной задачей из-за недостаточных клинических данных, касающихся хирургии, местной терапии и других методов лечения, ограниченных небольшими ретроспективными исследованиями и отчетами о случаях.

Также отсутствует сравнение между методами лечения, большинство исследований предоставляют данные о частоте ремиссии. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить надлежащие тактики в отношении различных форм BD.