Хроническая крапивница (ХК) – крапивница, возникающая каждый день, в течение более чем 6 недель. Хроническая идиопатическая крапивница, которая не имеет явной внешней причины, включает в себя большинство случаев ХК. Полагают, что в более половины всех случаев хронической идиопатической крапивницы имеет место аутоиммунный механизм из-за антител к высокоафинным рецепторам (FcεRI) иммуноглобулина Е. Как предполагается, ХК возникает из-за склонности иммунной системы пациента к развитию реакций против собственного организма. Была выявлена сильная связь, поддерживающая данное предположение, между ХК и аутоиммунными болезнями, такими как заболевания щитовидной железы (аутоиммунные тиреопатии), ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), синдром Шегрена, целиакия и диабет 1 типа. Исходя из этого, мы рассматриваем связь между ХК, аутоиммунными тиреопатиями и другими аутоиммунными нарушениями, а также следствия из данного положения, которые могут иметь значение для терапевтического вмешательства при ХК.

Введение.

По приблизительной оценке в течение жизни крапивница возникает у 25% населения. ХК – крапивница, возникающая ежедневно, в течение более чем 6 недель. ХК обычно длится 1 – 5 лет, но может длиться и более 5 лет примерно у 14% больных. \Лица, больные ХК отмечают эмоциональный дистресс, ощущение изоляции и утомление от этого заболевания, схожие находки наблюдаются у пациентов с ишемической болезнью сердца. Это подчеркивает важность лечения ХК с минимизацией и физического и психического воздействия этой болезни. ХК может возникнуть от лекарств, физического стимула, являться частью воспалительных или врожденных болезней, или может иметь идиопатическую природу. Ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) вызывают обострение ХК, предположительно за счет ингибирования циклооксигеназного пути, путем повышения выработки лейкотриенов. Физическая крапивница (классически поделенная на тепловую, холодовую, солнечную, вибрационную, отсроченную реакцию на давление, дерматографическую, аквагенную и холинэргическую) возникает в ответ на внешнее воздействие. Уртикарный васкулит – появление уртикарных высыпаний длительностью более 24 часов с гистопатологическими изменениями в сосудах. Врожденные синдромы с ХК включают в себя спектр криопиринопатий, таких как семейный холодовой аутовоспалительный синдром, синдром Макла-Уэльса и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (NOMID/CINCA). Крапивница может быть симптомом многих воспалительных болезней, таких как синдром Шницлера, болезнь Стилла и синдром Гляйха. Хроническая идиопатическая крапивница, в отличии от физической крапивниц и непереносимости АСК или НПВС, не имеет явной внешней причины. Хроническая идиопатическая крапивница – наиболее частый тип ХК, включающий до 90% всех случаев ХК. Считается, что хроническая идиопатическая крапивница поражает от 0,6 до 5% населения. Полагают, что более половины случаев хронической идиопатической крапивницы имеет аутоиммунный механизм. Это подтверждается наблюдением, что у 60% пациентов с хронической идиопатической крапивницей возникают волдыри или реакция обострения при интрадермальном введении аутологической сыворотки при проведении кожного тестирования с аутологической сывороткой. Около 50% пациентов с хронической идиопатической крапивницей имеют специфичные IgG, к высоко аффинным рецепторам IgE (FcεRI). Эти аутоантитела активируют тучные клетки кожи, циркулирующие базофилы и систему комплемента. Описаны дополнительные иммунологические аномалии, которые играют причинную роль при ХК и которые включают в себя IgG, направленные против IgE и низко аффинных рецепторов IgE (FcεRII), антиэндотелиальные антитела и недостаточность С8 альфа-гамма в системе комплемента. Приблизительно у 35% пациентов с хронической идиопатической крапивницей встречаются эпизоды ангиоотека, у 25% – положительного дерматографизма. Как многие аутоиммунные болезни, хроническая идиопатическая крапивница чаще встречается среди женщин, чем среди мужчин, авторами сообщается гендерная частота от 2:1 до 4:1. Множество аутоиммунных состояний, связанных с хронической идиопатической крапивницей, включают в себя аутоиммунные тиреопатии, целиакию и РА. Цель данного обзора – обсуждение связи ХК с аутоиммунной тиреопатией и другими аутоиммунными болезнями, а также следствия из данного положения, которые могут иметь значение для терапевтического вмешательства при ХК.

Аутоиммунная тиреопатия и ХК.

Аутоиммунная тиреопатия – наиболее часто сообщаемое аутоиммунное состояние у пациентов с ХК. В литературе частота аутоиммунных поражений щитовидной железы у пациентов с ХК варьирует от 6,5% до 57%. Пациенты с сосуществующией аутоиммунной патологией и ХК имеют более продолжительное течение крапивницы, в отличие от тех, у кого ее нет. У пациентов и с ХК и с аутоиммунной патологией повышен риск развития ангиоотека. Leznoff и Sussmann сообщали, что триада из аутоиммунной тиреопатии, ХК и ангиоотек имеет место у 15% с ХК. Риск развития ангиоотека у пациентов с аутоиммунной тиреопатией и ХК оценивается в 16,2 раза выше, чем при ХК без тиреопатии. В последнем большом исследовании на 12778 пациентах с ХК Cofino-Cohen и соавт. было обнаружено, что 9,8% пациентов имели гипотиреоидизм, по сравнению с 0,6% в контрольной группе. Гипотиреоидизм был наиболее часто выявленной аутоиммунной тиреопатией у пациентов с ХК. Женщины были более часто имеют сочетание гипотиреоидизма и ХК, чем мужчины. Пациенты с гипертиреоидизмом и ХК составили 2,7% изучаемой популяции, по сравнению с 0,09% в контрольной группе. У большинства пациентов аутоиммунная тиреопатия была выявлена в последующие 10 лет после диагноза ХК. Это означает, что аутоиммунная тиреопатия развилась после первого проявления ХК. В том же исследовании антитиреоидные антитела были значительно более частой находкой у пациентов с ХК по сравнению с контролем. Среди пациентов с ХК, которые клинически не имели признаков поражении щитовидной железы, антитела к тиреопероксидазе были выявлены в среднем у 2,7%, антитела к тиреоглобулину – в 0,6%. Aamir и соавт. также отметили связь между антитиреоидными антителами и ХК, т.к. уровень антител к тиреоглобулину и микросомам был значительно повышен среди пациентов с ХК и гипотиреодизмом. Развитие аутоиммунной тиреопатии часто считается маркером аутоиммунности. Аутоиммунная тиреопатия связана с множеством аутоиммунных болезней, включающих в дополнении к ХК пернициозную анемию, целиакию, диабет 1 типа и СКВ, Хотя специфический механизм между развитием аутоиммунной тиреопатией и ХК еще точно не установлен, бытует широкое мнение, что обе болезни происходят из-за склонности пациента к развитию аутоиммунных реакций. Выдвинута гипотеза, что аутоиммунная тиреопатия может ухудшать течение крапивницы и ангиоотека по средством активации системы комплемента. Blanchin и соавт. продемонстрировали, что тиреопероксидаза содержит домен, который связывает С4 белок комплемента, активирует его до C4a и активирует комплемент по классическому пути. Kirpatrick отметил, что C4a уровень снижен при леченной аутоиммунная тиреопатии, что приводит к ремиссии ХК. На основании этого выдвинута теория, что аутоиммунная тиреопатия и ХК могут сосуществовать из-за склонности пациента к аутоиммунным реакциям, что аутоиммунная тиреопатия может дополнительно обострять течение крапивницы и ангиоотека путем через прямые механизмы активации комплемента.

Другие аутоиммунные болезни и хроническая крапивница.

Помимо аутоиммунной тиреопатии изучено множество аутоиммунных болезней на предмет связи с ХК. Confino-Cohen и соавт. показали, что 12,5% пациентов имеют еще одну аутоиммунную болезнь, 2,1% - 2 болезни, 0,1% - 3 болезни, и единичные пациенты – 4 или 5 болезней. Среди пациентов с ХК и гипотиреоидизмом, РА встречался наиболее часто. Частота наличия РА была в 13,25 раз выше среди больных с ХК, чем в контрольной группе. Ryhal и соавт. показали, что главный лабораторный маркер РА, ревматоидный фактор, был значительно повышен у пациентов с ХК. У пациентов с ХК обоих полов повышен риск развития диабета 1 типа. Среди женщин с ХК развитие синдрома Шегрена, целиакии или СКВ имело метсо значительно выше, чем в контроле. Большинству пациентов был поставлен диагноз дополнительной аутоиммунной болезни в течение 10 лет после диагноза ХК, что подчеркивает то, что болезни развивались последовательно и не были случайно выявлены во время диагностики ХК. Связь целиакии и ХК была ранее обсуждена в детской популяции. Asero и соавт. были описаны ХК и феномен Рейно с положительными антицентромерными антителами. Другие аутоиммунные болезни, как витилиго и злокачественная анемия были также связаны с ХК. ХК, как было показано, имеет генетическую связь с антигеном лейкоцита человека – аллелями HLA-DR4 и HLA-DQ8. HLA-DR4 достоверно связан с РА, HLA-DQ8 – с целиакией и диабетом 1 типа. Дефицит комплемента связан с такими аутоиммунными болезнями, как синдром Шегрена, РА, СКВ, доказательством служит сообщение Park и соавт. о развитии ХК, спондилоартропатии и наличии антинуклеарных антитела у 9-летнего мальчика с недостаточностью C8α-γ. ХК была описана у 10-летнего мальчика с сильным аутоиммунным фенотипом. Полный же перечень болезней включал в себя тотальную алопецию, витилиго, псориаз, болезнь Грейвса, ХК, аутоиммунную форму миастенического синдрома Ламберта-Итона, и недостаточность IgA. Этот пациент имел HLA гены, которые были найдены в расширенном гаплотипе 8.1 (предковый гаплотип), который связан с развитием многих аутоиммунных состояний. Эти случаи отчетливо показывают, что ХК может возникать как проявление сочетания аутоиммунных болезней.

Лечение.

Руководства по лечению ХК были основаны на подходе GRADE (Прим. переводчика: метод классификации качества доказательств и силы рекомендаций в руководствах). Второе поколение неседирующих блокаторов гистаминовых рецепторов 1 типа – 1-ая линия лечения пациентов с ХК. Если за 2 недели эффект не достигнут, применяют 2-ую линию терапии, заключающуюся в 4-кратном повышении дозы антигистаминных препаратов от стандартной дозы. Пациенты должны быть проинформированы, что симптомы седации и лекарственные взаимодействия могут иметь место при увеличении дозировки. Цетиризин, дезлоратодин, фексофенадин и биластин определены, как самые безопасные антигистаминные препараты при повышении дозировки. У 50% наблюдаемых пациентов симптомы сохраняются при использовании монотерапии антигистаминными препаратами. 3-я линия терапии включает замену антигистаминных препаратов или совместное их использование с антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов показаны для улучшения состояния пациентов с непереносимостью АСК или НПВС при ХК, с положительным кожным тестом с аутологичной сывороткой, или с ХК при гиперчувствительности на компоненты пищи, но не при хронической идиопатической крапивницей. Совместно с 3-ей линией терапии может быть использован короткий 3-7 дневный курс системных стероидов. Если 3-я линия терапии неудачна, переходят к 4-ой линии терапии, включающей использование циклоспорина А, блокаторов гистаминовых рецепторов 2 типа, дапсона или омализумаба Наиболее эффективным в 4-ой линии терапии при ХК считается омализумаб, моноклональные антитела против IgE, применяемые для лечения тяжелых форм астмы. Mauer и соавт. опубликовали рандомизированное, двойное слепое исследование, оценивающее эффективность омализумаба среди пациентов с ХК, которым не помогла 1-ая линия терапии и показали значительное снижение симптомов ХК. Омализумаб снизил свободный IgE и уровни высоко аффинных IgE к рецепторам на тучных клетках и базофилах (клеток, предположительно ответственных за развитие волдырей при ХК). В литературе сообщается дополнительное лечение для пациентов, которым не подошла 4-ая линия терапии, которое включает в себя микофенолата мофетил, метотрексат, такролимус, сульфасалазин и внутривенный иммуноглобулин. По сообщениям лечение сопутствующей аутоиммунной тиреопатии индуцирует ремиссию ХК. Kirkpatrick провел исследование на пациентах с ХК с очевидной клинической или серологической аутоиммунной тиреопатией. Кроме того терапия 1-ой линии антигистаминными препаратами была неэффективна среди этих пациентов. Было продемонстрировано, что левотироксин индуцировал ремиссию ангиоотека и крапивницы у всех 6 пациентов с аутоиммунной тиреопатией и ХК. Rumbryt сообщил о получении клиническую ремиссию ХК у 7 из 10 эутиреоидных пациентов с антитиреоидными антителами путем назначения тироксина, но при рецидиве ХК терапия была отменена. Эти исследования предполагают, что лечение левотироксином может играть роль в ремиссии ХК у пациентов с ХК и клинически выявленной аутоиммунной тиреопатией. Однако Magen и соавт. недавно сравнили пациентов с ХК и аутоиммунной тиреопатией, леченной левотироксином, и пациентами с ХК и эутиреоидным статусом (контроль). Пациенты леченые левотироксином демонстрировали клиническое улучшение крапивницы, но подобного улучшения не наблюдалось в группе контроля. Это привело к заключению, что улучшение клинических симптомов при ХК случилось спонтанно, независимо от лечения. Спорные данные в литературе относительно важности лечения аутоиммунной тиреопатии при ХК указывает на необходимость дополнительных обширных исследований для установления роли левотироксина у больных с ХК. Использование НПВС демонстрировало ухудшение течения ХК в среднем у 20% больных с первичным диагнозом ХК. НПВС широко используются для лечения боли и воспаления, ассоциированного с РА, воспалительными спондилопатиями и волчаночным артритом. Было показано, что аутоиммунные воспалительные артропатии, особенно РА, чаще встречаются у пациентов с ХК, чем в общей популяции. Поэтому обострение симптомов ХК из-за использования НПВС следует внимательно отслеживать у пациентов с ХК и аутоиммунными артропатиями. Zembowitcz и соавт. продемонстрировали, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 не вызывают крапивницу у пациентов с ХК, как это имеет место при НПВС. Согласно этому предполагается, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 предпочтительнее НПВС с точки зрения профилактики обострения ХК. Раньше предполагалось, что Helicobacter pylori (H. pylori) может быть этиологическим фактор ХК. Подтверждением этого были сообщения, демонстрирующие высокую частоту H. pylori среди пациентов с ХК, и улучшение клинических симптомов, следующих за эрадикацией. Но это предположение вызывало сомнения, так как ряд авторов не нашли отличий в продукции антител у пациентов с H. pylori и ХК и группой контроля. Также были продемонстрированы дополнительные данные, что эрадикация не повлияла на клиническое выздоровление при ХК. Это расхождение мнений в литературе имеет место из-за различий в методах выявления, резистентности к терапии, и возможного возвращения H. pylori вскоре после лечения. Еще большую путаницу вносят последние данные, свидетельствующие о том, что эрадикация может быть триггером ХК. Shakouri и соавт. выполнили обзор литературы относительно эрадикации H. pylori и ХК используя систему GRADE, и заключили, что доказательства лечения были слабыми и необходимо большее количество исследований, чтобы установить, является ли эрадикация H. pylori полезной для пациентов с ХК.

Заключение.

ХК – крапивница с ежедневной сыпью длительностью более 6 недель. В настоящее время считается, что до 50% случаев ХК вызвано аутоиммунными механизмами. Наиболее часто выявляются антитела с высокой афинностью к рецепторам IgE, которые активиуруют тучные клетки, базофилы и систему комплемента, приводя к образованию волдырей и усилению сыпи. Предполагается, что ХК возникает при предрасположенности пациента к аутоиммунным болезням. В соответствии с этой гипотезой у пациентов с ХК наблюдаются и другие аутоиммунные болезни. Аутоиммунная тиреопатия, гипертиреоидизм в частности, - наиболее частая сопутствующая аутоиммунная болезнь. Более того, аутоиммунная тиреопатия может напрямую обострять тяжесть ХК путем активации системы комплемента. Другие аутоиммунные болезни, которые наиболее часто имеют место у пациентов с ХК, - РА, СКВ, витилиго, пернициозная анемия, целиакия, синдром Шегрена. На практике ХК может быть частью большого аутоиммуннго фенотипа. Эти связи поддерживает теория о том, что пациенты, у которых развивается ХК, имеют внутреннюю предрасположенностью к развитию аутоиммунных реакций. Согласно литературе лечение аутоиммунной тиреопатии имеет различные эффекты на ХК: индукция ремиссии и отсутствие эффекта на клиническое течение ХК. Лечению аутоиммунных болезней, особенно аутоиммунной тиреопатии, у пациентов с ХК придают важное значение, но необходимы дальнейшие исследования для обоснования данного лечения при ХК.