Резюме

Хроническая крапивница устанавливается при ее длительности более 6 недель. Большинство случаев хронической крапивницы можно отнести к хронической идиопатической  крапивнице, не имеющей внешне видимых причин. В основе более половины всех случаев хронической идиопатической крапивницы, как полагают, лежит аутоиммунный механизм, прежде всего благодаря выработке аутоантител направленных против высокоаффинных рецепторов FcεRI  иммуноглобулина Е (IgE ). Предполагается, что в основе хронической крапивницы лежит аутоиммунный механизм. В поддержку этой гипотезы выступают факты сочетания хронической крапивницы и различных аутоиммунных заболеваний, таких как заболевания щитовидной железы , ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, целиакия и сахарный диабет 1 типа. Здесь мы рассмотрим связь между хронической крапивницей, заболеваниями щитовидной железы и другими аутоиммунными заболеваниями, а также влияние таких корреляций на лечение  хронической крапивницы.

Введение

Считается, что крапивницу перенесли в течение своей жизни 25 % населения1.К хронической крапивнице (ХК) относят случаи длительностью более 6 недель. Хроническая крапивница обычно длится от 1 до 5 лет, но у 14% пациентов ее длительность может превышать 5 лет2. В литературе приводятся описания  2 пациентов с ХК, испытывавших  эмоциональные переживания, чувство изоляции и усталости в ответ на их состояние, что сопоставимо с аналогичными расстройствами у пациентов с ишемической болезнью сердца3. Это подчеркивает важность минимизации как физических, так и психологических последствий этой болезни. ХК может возникнуть в ответ на лекарственные препараты, физические раздражители, проявляться как синдром воспалительных или наследственных заболеваний, или может носить идиопатический характер. Ацетилсалициловая кислота (АСК ) или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП ) противопоказаны при ХК.  Предполагается, что эти препараты ингибируют циклооксигеназу, что вызывает повышенную выработку лейкотриенов4. Физическая крапивница ( классически делится на тепловую, холодовую, солнечную, вибрационную , замедленную (отсроченную) от давления , дермографическую, аквагенную и холинергическую индуцированную крапивницу) возникает в ответ на внешние раздражители5. При уртикарном васкулите кожные элементы крапивницы  сохраняются более 24 часов6. ХК может наблюдаться при ряде наследственных заболеваний, таких как  семейный холодовой  аутовоспалительный синдром, синдром Muckle - Wells, синдром NOMID / CINCA7.  Крапивница характерна для  многих воспалительных заболеваний, таких как синдром  Schnitzler8, болезнь Стилла9  и синдром  Gleich10. Хроническая идиопатическая крапивница, в отличие от физической крапивницы и крапивницы, вызванной ацетилсалициловой кислотой (АСК ) или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП ), не имеет каких-либо заметных внешних причин11. Хроническая идиопатическая крапивница является наиболее распространенным типом ХК, составляющим до 90% всех случаев ХК.1 Было подсчитано, что хроническую идиопатическую крапивницу отмечали в течение своей жизни от 0,6 %12 до 5%13 населения. Более половины всех случаев хронической идиопатической крапивницы, как считается, вызваны аутоиммунным механизмом14. Это подтверждается тем фактом, что 60 % пациентов с хронической идиопатической крапивницей положительно реагируют на тест с аутологичной сывороткой15. Приблизительно у 50 % пациентов с хронической идиопатической крапивницей выявляют аутоантитела против высокоаффинных рецепторов FcεRI  иммуноглобулина Е (IgE ) на тучных клетках кожи и циркулирующих базофилах14,16. Дополнительными иммунологическими нарушениями, играющими причинную роль в развитии ХК являются IgG антитела, направленные против IgE антител с низкоафинными IgE рецепторами ( FcεRII )17, антиэндотелиальные антитела18, и C8 альфа -гамма ( C8α - γ ) дефенсины19. Примерно у 35 % пациентов с хронической идиопатической крапивницей отмечаются эпизоды отека Квинке и у 25% вызывается дермографизм20. Как и многие аутоиммунные заболевания, хроническая идиопатическая крапивница имеет более высокую частоту у женщин, чем у мужчин , с соотношением женщин и мужчин  от 2:121,22 до 4:123 . Многочисленные аутоиммунные состояния сопутствуют хронической идиопатической крапивнице , в том числе болезни щитовидной железы, целиакия , и ревматоидный артрит (РА).

Целью данного обзора является обсуждение ассоциации ХК с заболеваниями щитовидной железы и другими аутоиммунными заболеваниями, а также последствиями, которые эти ассоциации имеют для терапии ХК.

Заболевания щитовидной железы и хроническая крапивница

Заболевания щитовидной железы являются наиболее часто встречающимися аутоиммунными заболеваниями у пациентов с ХК. В литературе частота аутоиммунных заболеваний  щитовидной железы у пациентов с ХК имеет широкий спектр значений и  колеблется от 6,5% 24 до 57%.25 Пациенты с сопутствующим хронической крапивнице аутоиммунным заболеванием щитовидной железы имеют более тяжелое и длительное течение крапивницы, чем при ХК без аутоиммунного заболевания щитовидной железы.26 У пациентов, страдающих ХК и аутоиммунным заболеванием щитовидной железы существует повышенный риск развития отека Квинке. Leznoff и Sussman триаду из аутоиммунного заболевания щитовидной железы, ХК и отека Квинке наблюдали у 15 % пациентов с ХК.27 Риск развития отека Квинке у больных с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и ХК в 16,2 раз больше, чем при ХК без аутоиммунного заболевания щитовидной железы.28 В недавнем большом исследовании, проведенном у 12778 пациентов с ХК   Cofino -Cohen и соавторами было установлено, что 9,8 % пациентов страдали гипотиреозом, тогда как в контрольной группе такая патология встречалась только у 0,6 %.21 Гипотиреоз является  наиболее часто обнаруживаемым заболеванием щитовидной железы у пациентов с ХК. Сочетание гипотиреоза и ХК чаще встречалось у женщин, чем у мужчин. Пациенты с гипертиреозом и ХК составили 2,7% обследованных, по сравнению с 0,09% в контрольной группе. У большинства пациентов заболевание щитовидной железы было выявлено спустя 10 лет после установления диагноза ХК. Это означает, что аутоиммунное заболевание щитовидной железы существовало с начала появления ХК. В том же исследовании выявлено, что антитиреоидные антитела значительно чаще встречались у пациентов ХК, чем в контрольной группе. У пациентов с ХК и клиническим эутиреоидным зобом  антитела к антитиреопероксидазе были обнаружены в 2,7 % и антитела к антитиреоглобулину в 0,6%. Aamir и др. также отметили связь между антитиреоидными антителами и ХК. При этом уровни антитиреоглобулина и антимикросомальных антител были значительно увеличены у пациентов с ХК и гипотиреозом.25 Развитие заболевания щитовидной железы часто считается маркером аутоиммунного процесса. ХК была связана с заболеваниями щитовидной железы и с другими различными аутоиммунными заболеваниями , в том числе злокачественной анемией , целиакией , сахарным диабетом 1 типа и системной красная волчанкой (СКВ).29 Хотя конкретный механизм связи между развитием заболевания щитовидной железы и ХК еще точно не выяснен, можно предполагать, что оба заболевания возникают из-за склонности организма к аутоиммунным реакциям. Была выдвинута гипотеза, что заболевание щитовидной железы может ухудшить течение крапивницы и способствовать развитию отека Квинке посредством активации системы комплемента . Blanchin др. продемонстрировали фермент тиреопероксидазы, содержащий фрагмент, который связывается с комплементом белка C4 , рассекая его на С4а и активизируя классический путь каскада комплемента.30 Kirpatrick отметил, что уровень C4a уменьшается, когда заболевание щитовидной железы лечится, в результате чего отмечается улучшение течения ХК.31 Заболевание щитовидной железы может усугубить течение крапивницы и способствовать отеку Квинке путем прямых механизмов, которые приводят к активации комплемента.

Другие аутоиммунные заболевания и хроническая крапивница

Помимо заболеваний щитовидной железы были исследованы множество аутоиммунных заболеваний в ассоциации с ХК. Confino - Cohen и др.  обнаружили, что 12,5 % пациентов имели одно сопутствующее аутоиммунное заболевание, 2.1 % имели два заболевания, 0,1% было три заболевания, и одиночные пациенты каждый имел еще четыре или пять заболеваний. Из пациентов с ХК и гипотиреозом ревматоидный артрит был наиболее частым сопутствующим аутоиммунным заболеванием. Частота РА у пациентов с ХК и гипотиреозом была в  13,25 раз выше,  чем в контрольной группе.21 Важнейший лабораторный маркер ревматоидного артрита -ревматоидный фактор , сообщил Ryhal соавт., был значительно увеличен у пациентов с ХК.32

Риск развития диабета 1 типа  увеличивается у пациентов ХК обоих полов. У женщин с ХК риск развития синдрома Шегрена , целиакии , или СКВ был значительно выше, чем в контрольной группе. У большинства пациентов диагноз дополнительного аутоиммунного заболевания был установлен через 10 лет после установления диагноза ХК,21 что подчеркивает, что эти заболевания распознаны впоследствии и не случайно сопутствовали ХК. Ассоциация целиакии и ХК ранее была отмечена среди детей.33 , синдром Рейно34 был описан при ХК Asero др. al.35 Дополнительные аутоиммунные заболевания, такие как витилиго и злокачественной анемии были также связаны с ХК.36 Было показано, что ХК имеет генетическую ассоциацию с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA ) - DR4 и HLA- DQ8 аллелями.37 Интересно, что HLA- DR4 прочно ассоциируется с ревматоидным артритом,38 и HLADQ8holds ассоциациирует с целиакией39 и 1 типом диабета40. Другие отклонения были связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена,41 РА, 42 и СКВ.43 Park и соавт. сообщили развитие ХК, антиядерные антитела и спондилоартропатию у 9 -летнего мальчика с C8α - γ дефенсином19. ХК была описана у 10 -летнего мальчика с сильным аутоиммунным фенотипом.44 Пациент страдал тотальной алопецией , витилиго , псориазом, болезнью Грейвса , Cu, аутоиммунной формой миастеничного синдрома Ламберта-Итона и дефицитом IgA. Этот пациент имел HLA гены, расположенные в пределах расширенного гаплотипа 8.1 AH, что послужило причиной развития множества аутоиммунных заболеваний.45 Этот случай подчеркивает, что ХК может возникнуть как часть более крупной группировки аутоиммунных заболеваний.

Терапевтическое вмешательство

Руководящие принципы для лечения ХК были созданы с помощью международных рекомендаций.46 , 47с использованием для терапии пациентов с ХК  в качестве препаратов первой линии неседативных Н1 антигистаминных препаратов второго поколения.48, 49 Если после 2 недель терапии препаратами первой линии не удается достичь эффекта, то в качестве второй линии используют увеличение дозы антигистаминных препаратов до четырех раз по отношению к стандартным дозам.50 Пациента следует предупредить, что с увеличением дозы антигистаминных препаратов может появиться седативный эффект. Цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и биластин (последний не лицензирован для использования в Канаде ) были определены как самые безопасные антигистаминные препараты.51 У 50% пациентов, симптомы не проходят после применения одного антигистаминного препарата.52, 53 Третья линия лечения включает в себя смену антигистаминного препарата или присоединение антагониста лейкотриенов. Однако антагонисты лейкотриенов , как было показано, эффективны у пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или НПВП и гиперчувствительности, вызванной пищевыми продуктами, но не при хронической идиопатической крапивнице.54 Короткий 3 – 7 - дневный курс системных стероидов может быть использован в сочетании с другими препаратами третьей линии55 . Если терапия третьей линии не удается, то подключают препараты четвертой линии - циклоспорина А, блокаторы H2 , Дапсон или Омализумаб.56 Наиболее эффективным препаратом четвертой линии при КС , как полагают, является омализумаб ,56 гуманизированное моноклональное антитело против IgE , одобренный для лечения тяжелой астмы. Маурер и др.  опубликовано рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффективности омализумаба у пациентов с ХК, по причине отсутствия эффекта от лечения первой линии и обнаружили, что он значительно снижается симптоматику ХК.57 Омализумаб снижает IgE и уровни высокоафинных IgE рецепторов, присутствующих на тучных клетках и базофилах, 58 ,таким образом, что это приводит к снижению активации тучных клеток и базофилов, клеток памяти, участвующих в развитие ХК. Дополнительными вариантами для лечения пациентов, у которых неэффективны препараты четвертой линии является  микофенолят мофетил,59 гидроксихлорохин,60 метотрексат,61 такролимус,62 сульфасалазин63 и внутривенный иммуноглобулин ( ВВИГ )64 . Сообщалось о лечении сопутствующего заболевания щитовидной железы, приведшее к наступлению ремиссии ХК.65 Kirkpatrick провел исследование на пациентах с ХК, у которых были обнаружены клинические и серологические признаки аутоиммунного заболевания щитовидной железы.66 Эти пациенты ранее безуспешно лечились антигистаминными препаратами и препаратами четвертой линии. Было показано, что у всех шести пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и ХК лечение левотироксином привело к  ремиссии отека Квинке и крапивницы. Rumbryt сообщил о семи из десяти эутиреоидных пациентов с антитиреоидными антителами, у которых удалось добиться клинической ремиссии ХК после лечения тироксином, но после прекращения терапии наступил рецидив ХК.67 Эти исследования показывают, что у пациентов с ХК воздействуя на патологию щитовидной железы левотироксином можно добиваться ремиссии ХК. Тем не менее, Magen и др.  наблюдавшие пациентов с ХК и заболеванием щитовидной железы , получавших левотироксин и пациентов, не получавшими левотироксин не нашем существенных различий, наблюдая в обеих группах улучшение.68 Это привело к выводу, что улучшение клинических симптомов ХК произошло спонтанно, независимо от лечения щитовидной железы. Противоречивые данные литературы о воздействии лечения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы на клиническое течение ХК указывают на необходимость более крупных исследований с целью установить роль левотироксина у пациентов с ХК. Было показано, что использование НПВС усугубляет течение ХК примерно у 20 % пациентов.69 НПВП широко используются для подавления боли и воспаления при ревматоидном артрите, воспалительных спондилоартропатиях и гиперемии кожи при артритах. Аутоиммунные воспалительные артропатии, особенно ревматоидный артрит, как было показано, чаще возникают у пациентов с ХК , чем в общей популяции.21 Таким образом, обострение симптомов , вызванных с употреблением НПВС следует контролировать у пациентов с ХК и аутоиммунными воспалительными артропатиями. Zembowicz др. показали, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 не способны вызвать крапивницу у пациентов с ХК, а их состояние усугубляется НПВС.70 Это говорит о том, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут быть предпочтительнее, чем НПВП для предотвращения обострения симптомов ХК. Ранее высказывалось предположение о Helicobacter Pylori , как возможном этиологическом факторе при ХК. Это было основано на докладах, демонстрирующих высокую распространенность хеликобактерной инфекции среди пациентов с ХК,71 и улучшение клинических симптомов ХК после эрадикации H. Pylori 72 ,73. Тем не менее, эта гипотеза была поставлена ??под сомнение, т.к. другие авторы не нашли никакой разницы в распространенности H. Pylori между здоровыми и пациентами с ХК,74 и никакой разницы в образовании аутоантител , 24 а также на основании того факта, что искоренение H. Pylori не влияет на течение ХК75. Было высказано предположение, что эти расхождения в литературе происходят из-за разных методов обнаружения, устойчивости к терапии, а также возможности рецидивов хеликобактерной инфекции вскоре после отмены терапии.76 Еще более усложнили вопрос последние данные, свидетельствующие о том, что искоренение H. Pylori может вызвать ХК.77 Shakouri и др. завершили обзор литературы о ликвидации хеликобактерной инфекции и ХК с помощью системы грейдов, и пришли к выводу, что доказательства для лечения были слабыми и нужны крупные исследования, чтобы установить, является ли выгодной для пациентов с ХК ликвидация Х. пилори.78

Вывод

ХК определяется как крапивница длительностью более 6 недель. В настоящее время считается, что до 50% случаев ХК вызвано аутоиммунными механизмами.14 Высокоафинные аутоантитела к IgE -рецепторам являются основными субстанциями, активирующими тучные клетки, базофилы и систему комплемента, что приводит к формированию волдырей и воспалительной реакции.14 ,16 Предполагается, что ХК возникает у пациентов из-за предрасположенности к развитию аутоиммунных заболеваний. В соответствии с этой гипотезой возможно объяснение более частого возникновения сопутствующих аутоиммунных заболеваний у пациентов с ХК. Заболевания щитовидной железы, особенно гипотиреоз, является наиболее распространенными сопутствующими аутоиммунными заболеваниями у пациентов с ХК.21 Кроме того, заболевания щитовидной железы способны непосредственно усугубить тяжесть ХК путем активации комплемента.30, 31 К другим аутоиммунным заболеваниям, которые чаще возникают у пациентов с ХК,  относятся ревматоидный артрит, СКВ, витилиго, злокачественная анемия , целиакия  и синдром Sjörgen s. 21, 36 В отдельных случаях ХК была определена как часть более крупного аутоиммунного фенотипа.19, 45 Эти ассоциации поддерживают теорию, что развитие ХК обусловлено врожденной склонность организма к аутоиммунным реакциям. Как сообщается в литературе, для достижения ремиссии ХК необходимо лечение патологии щитовидной железы, позволяющее разнообразить влияние на течение ХК, что было продемонстрировано.65 - 67 Одновременно высказывается  качестве альтернативы,что данные заболевания не имеют никакого влияния на клинические симптомы ХК68. Аутоиммунные заболевания, возникающие у пациентов с ХК, особенно заболевания щитовидной железы, могут быть важной терапевтической мишенью, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить степень влияния терапии сопутствующих аутоиммунных заболеваний на клиническое течение ХК.