Введение

Холинергическая крапивница (CholU), впервые описанная Дюком [1] в 1924 году, проявляется в виде точечных, сильно зудящих или часто болезненных волдырей с окружающей эритемой. Эти волдыри возникают после потоотделения, вызванного повышением температуры тела, которое возникает в ответ на купание в горячей воде, физические упражнения и эмоциональный стресс [2, 3].

Холинергическая крапивница является распространенной формой хронической индуцируемой крапивницы, которая представляет собой подгруппу хронической крапивницы [группа заболеваний, характеризующихся рецидивированием зудящих волдырей и/или ангионевротического отека (AE) в течение более 6 недель] и поражает до 20% молодых людей [4, 5, 6].

Холинергическая крапивница определяется как индуцируемая крапивница в руководстве Японской дерматологической ассоциации по диагностике и лечению крапивницы [7]. Симптомы быстро проходят, обычно в течение 1 часа.

Однако большинство пациентов с CholU жалуются на жгучую или покалывающую боль и/или зуд при появлении симптомов, и эти ощущения влияют на качество их жизни [8, 9, 10, 11, 12].

Тяжелые симптомы, такие как AE, респираторные симптомы и/или анафилаксия, часто сопровождают CholU и нарушают повседневную деятельность пациентов, включая учебу и работу [2, 8, 13, 14, 15, 16, 17]. Холинергическая крапивница иногда ассоциируется с холодовой крапивницей [18].

Этиология каждого подтипа CholU постепенно выясняется, но общая патофизиология еще недостаточно изучена. Патофизиология включает ацетилхолин (ACh), окклюзию пор, холинергический/Ach-рецептор M3 (CHRM3), аллергию на пот, сывороточные факторы и дисгидроз, и каждый подтип CholU имеет разные причины [19, 20, 21, 22].

Мы предложили четыре подтипа CholU, основываясь на патогенезе и клинических характеристиках этого состояния: (i) типичную CholU с аллергией на пот, (ii) CholU фолликулярного типа с положительным результатом кожного теста с аутологичной сывороткой (ASST), (iii) CholU с пальпебральным AE (CholU-PA), и (iv) CholU с приобретенным ангидрозом и/или гипогидрозом (CholU - Anhd) [10, 17, 19, 21, 23, 24, 25].

Типичная CholU с аллергией на пот и CholU с пальпебральным AE характеризуются аллергией I типа на собственный пот пациента; таким образом, оба могут рассматриваться как CholU с аллергией на пот.

Холинергическая крапивница с приобретенным ангидрозом и/или гипогидрозом характеризуется уменьшенным количеством пота без четкой причины и может быть классифицирована как приобретенный идиопатический генерализованный ангидроз (AIGA), сопровождающийся CholU [26].

Поскольку этиология и терапевтический подход сильно различаются для каждого подтипа, очень важно не только рассматривать CholU как отдельное заболевание, но и проводить медицинские обследования с учетом подтипов.

В настоящем обзоре мы сосредоточимся на классификации CholU, особенно в отношении взаимосвязи между CholU и функцией потоотделения, и представим обзор современных знаний о патогенезе и методах лечения CholU.

Определение, классификация подтипов и патофизиология CholU

Холинергическая крапивница характеризуется зудом и/или жгучей болью, покраснением и волдырями, AE или тем и другим одновременно, вызванными физической нагрузкой и пассивным согреванием.

У некоторых пациентов развиваются симптомы ЧОЛУ, когда они испытывают эмоциональный стресс или употребляют горячую или пряную пищу. Типичным кожным симптомом является появление точечных быстро разрешающихся (15-60 мин) волдырей размером 1-3 мм, но иногда эти точечные волдыри увеличиваются в размерах и сливаются, образуя крупный волдырь (рис. 1а).

Высыпания могут возникать на любом участке тела, кроме ладоней, подошв и подмышечных впадин, и наиболее часто поражаемой частью тела является туловище [2, 3, 5].

Холинергическая крапивница часто ассоциируется с серьезными симптомами, такими как анафилаксия, AE (рис. 1б), одышка и сильная боль [12, 16, 17, 27].

Необходимы дальнейшие исследования и обсуждение разницы между анафилаксией, вызванной физической нагрузкой, не зависящей от приема пищи (EIA) [28], и CholU с анафилаксией.

У многих пациентов симптомы CholU усиливаются в жаркую погоду; однако у некоторых пациентов, в том числе у тех, у кого есть подтипы CholU с ангидрозом, часто наблюдается ухудшение в более холодных условиях проживания с перепадами температур.

Классификация подтипов

Как упоминалось выше, мы предложили четыре подтипа CholU, основанные на патогенезе и/или клинических особенностях: (i) типичный CholU с аллергией на пот, (ii) CholU фолликулярного типа с положительным результатом ASST (рис. 1c), (iii) CholU-PA (рис. 1b), и (iv) CholU-Anhd [10, 17, 19, 21, 23, 24, 25, 29].

Особенно важно отличать подтипы (i), (ii) и (iii) от подтипа (iv). Причина в том, что наличие или отсутствие нарушения функции потоотделения имеет большое значение в стратегии лечения.

Для оценки наличия или отсутствия аномальной функции потоотделения следует использовать терморегуляторный тест на потоотделение (наиболее стандартный), медикаментозный тест на потоотделение, количественный тест на рефлекс судомоторных аксонов и термографию [30].

Однако в редких случаях подтипы могут перекрываться, и может быть трудно четко различить эти подтипы. Таким образом, эта классификация имеет некоторые ограничения, и классификация CholU нуждается в дальнейшем изучении; однако здесь мы описываем клинические и патологические характеристики каждого подтипа в конкретной ситуации.

Аллергия на пот по типу CholU

Исследование немедленной реакции на пот при CholU началось в 1989 году с доклада Адачи и соавт. [31].

Они предположили, что у пациентов с CholU была аллергия I типа на их собственный пот, основываясь на результатах тестов Праусница–Кюстнера сыворотки пациентов и вызванного потом высвобождения гистамина после пассивного переноса сыворотки пациентов на лейкоциты здоровых. Мы сообщили, что у 11 из 17 пациентов с CholU проявились кожные реакции немедленного типа, и подтвердили, что уровень высвобождения гистамина из базофилов в ответ на воздействие аутологичного пота хорошо коррелировал с результатом кожного теста с аутологичным потом (ASwST) в 2005 году [24].

В этом отчете предлагается классифицировать CholU на два подтипа: (i) тип повышенной чувствительности к поту (нефолликулярный тип), характеризующийся нефолликулярными волдырями, развитием сателлитных волдырей после местной инъекции ACh, положительным результатом ASwST и отсутствием положительного результата ASST, и (ii) фолликулярный тип, характеризующийся фолликулярными волдырями, отсутствием развития сателлитных волдырей после местной инъекции ACh и положительным результатом ASST.

Такахаги и соавт. [32] обнаружили, что в 2009 году у 23 из 35 пациентов с CholU наблюдалось высвобождение гистамина из базофилов в ответ на полуочищенный потовый антиген, который индуцировал высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов посредством антигенспецифического IgE у пациентов с атопическим дерматитом.

В их отчете говорилось, что группа, у которой был положительный результат теста на полуочищенный антиген пота, как правило, имела больше осложнений, связанных с атопическими заболеваниями, такими как атопический дерматит и астма.

Группа, у которой был положительный результат теста на полуочищенный антиген пота в их отчете, и первый подтип в нашем отчете (тип повышенной чувствительности к поту, т.е. нефолликулярный тип) могут иметь общий компонент патогенеза. Хирагун и соавт. [33] идентифицировали предполагаемый белок MGL_1304 Malassezia globosa (комменсальных дрожжей) в качестве основного аллергена в поте людей с атопическим дерматитом.

Более того, концентрация очищенного MGL_1304-специфического IgE в сыворотках крови пациентов с CholU была значительно выше, чем в сыворотках здоровых лиц контрольной группы, и 14 из 24 пациентов с CholU были положительными на очищенный MGL_1304-специфический IgE [34].

Эти данные свидетельствуют о том, что MGL_1304 в поте является важным антигеном у большинства пациентов с CholU с аллергией на пот. Недавно мы продемонстрировали, что специфичный к Малассезии IgE чаще выявляется у пациентов с CholU, которые имеют положительный, а не отрицательный результат ASwST [35].

Исходя из этих данных, возможно, удастся легко определить осложнение аллергии на пот у пациентов с CholU путем оценки концентрации IgE, специфичного к Малассезии, у пациентов с CholU.

CholU фолликулярного типа

В нашей статье 2005 года мы предложили классификацию CholU на два подтипа, и CholU фолликулярного типа является вторым из этих двух подтипов [24].

Пациенты с CholU фолликулярного типа, как правило, имеют положительный результат ASST и отрицательный результат ASwST, что указывает на то, что этот подтип не связан с аллергией на пот. Мы обнаружили, что пациенты с ASST-положительным CholU, у которых нет аллергии на пот, с большей вероятностью имели эритематозные волдыри, соответствующие волосяным фолликулам.

Поэтому этот подтип CholU был назван CholU фолликулярного типа (рис. 1с). Этиологическое участие аутологичного сывороточного фактора и ACh в развитии этого подтипа неизвестно. Было высказано предположение, что сывороточный фактор и ACh могут воздействовать на тучные клетки вокруг волосяных фолликулов, вызывая образование волдырей в проекции волосяных фолликулов [19].

Кроме того, наличие или отсутствие ангидроза у пациентов с CholU в нашей статье 2005 года не рассматривалось и требует дальнейшего изучения. Важным вопросом также является то, как отличить этот подтип CholU от аквагенной крапивницы, которая характеризуется образованием точечных волдырей в проекции фолликулов [36, 37].

CholU-PA

Сообщалось, что AE, вызванный физической нагрузкой без триггерных продуктов, является редким симптомом CholU [38, 39], хотя причинный аллерген и клинические особенности изучены недостаточно хорошо. Мы сообщили о клинических особенностях 15 случаев CholU с AE вокруг век и предложили это в качестве нового подтипа CholU: CholU-PA в 2017 году [17].

Этот характерный подтип CholU был тесно связан с AE вокруг век и частой анафилаксией (7/15), и он был тесно связан с атопической предрасположенностью (14/15) и женским полом (15/15) (рис. 1b).

У всех пациентов с CholU-PA был положительный результат ASwST в то время, как только у четырех пациентов был положительный результат ASST, что указывает на то, что у всех пациентов с CholU-PA была аллергия на аутологичный пот и низкая предрасположенность к аутоиммунной крапивнице. Интересно, что волдыри у этих пациентов с CholU-PA часто появлялись при поражениях с экзематозной реакцией, характерной для атопического дерматита век.

Это означает, что эти поражения подвержены утечке пота из-за нарушения барьеров протоков потовых желез внутри дермы; это легко вызывает сенсибилизацию к поту, а последующая аллергия на пот вызывает экзематозную реакцию и крапивницу в очагах поражения.

Кроме того, Меллерович и соавт. [16] впоследствии сообщили, что CholU часто ассоциировался с AE (у 46% пациентов был по крайней мере один эпизод AE). Среди пациентов с CholU были отмечены более высокие показатели сопутствующей аллергии (53% против 35%) и атопического дерматита (16% против 5%) у пациентов с AE, чем без нее, но эти различия не были статистически значимыми (р = 0,053 и р = 0,058 соответственно).

Эти результаты аналогичны результатам нашего предыдущего исследования. Интересно, что они обнаружили, что среди пациентов с CholU и с AE значительно чаще наблюдаются внекожные признаки и симптомы, чем у пациентов без AE (68% против 27%, р = 0,001); этот вывод также аналогичен нашему предыдущему исследованию. Хотя они не описывают локализацию AE, и все пациенты с CholU в нашем исследовании были японцами, предполагается, что расовые различия невелики.

CholU-Anhd

CholU с ангидрозом и/или гипогидрозом — это подтип CholU, который связан с пониженным потоотделением, которое варьирует от ангидроза до гипогидроза [40, 41]. Об этом подтипе CholU сообщалось с использованием термина “ CholU с ангидрозом и/или гипогидрозом (CholU-Anhd)” [21, 40].

Неврологи определили AIGA как приобретенное нарушение общего потоотделения тела, несмотря на воздействие высокой температуры или физическую нагрузку без четкой причины. Приобретенный идиопатический генерализованный ангидроз не связан ни с дизавтономией, ни с какими-либо неврологическими отклонениями, за исключением судомоторной дисфункции.

Предполагается, что приобретенный идиопатический генерализованный ангидроз связан с тремя патологическими состояниями: судомоторной невропатией, идиопатической чисто судомоторной недостаточностью и недостаточностью потовых желез [30]; среди этих состояний идиопатическая чисто судомоторная недостаточность составляет значительную долю случаев AIGA. Многие случаи AIGA связаны с CholU [10].

Эти патологические состояния преобладают у мужчин и, вероятно, осложняются болью и парестезиями; однако функция психогенного потоотделения сохраняется [30]. Наше недавнее сравнительное исследование субъективных симптомов аллергии на пот типа CholU (т.е. типичной аллергии на пот типа CholU и CholU-PA) и CholU-Anhd показало, что CholU-Anhd преобладал у пациентов с болью при отрицательном аутологичном тесте на пот или отрицательном тесте на активацию базофилов и что аллергия на пот по типу CholU был преобладающим у пациентов с зудом [12].

Хотя причина неизвестна, большинство случаев AIGA было зарегистрировано в Азии, особенно в Японии. Что касается клинической картины CholU, то мы часто сталкиваемся с пациентами с точечной сыпью, похожей на гусиную кожу, с окружающим эритематозным ореолом, как показано на рис. 1d. У пациентов с холангитом также может появиться сыпь, похожая на мурашки, без эритемы.

Опубликовано мало эпидемиологических данных по AIGA, включая холангит, поэтому точная распространенность и заболеваемость AIGA остаются неясными. Упоминается, что пациенты с AIGA встречаются редко; однако пациентам с AIGA может быть поставлен неправильный диагноз, и точный диагноз может быть поставлен лишь у небольшой части пациентов, поскольку наличие и метод диагностики AIGA недостаточно хорошо известны.

За последние 10 лет примерно у 50 пациентов в нашем учреждении (Университет Кобе) был впервые диагностирован AIGA [Fukunaga и соавт., неопубликованные данные], что позволяет предположить, что пациентов с AIGA может быть больше.

Эпидемиологическое исследование в Японии было проведено комитетом, по заказу Японской дерматологической ассоциации, Японского общества нейровегетативных исследований и Японского общества исследований потоотделения [30].

В общей сложности с 2010 по 2015 год в 94 отделениях неврологии или дерматологии японских университетских больниц было выявлено 145 случаев AIGA, хотя данные немного устарели.

Заболеваемость была значительно выше у мужчин (126 мужчин и 19 женщин), как описано в предыдущем отчете. В качестве нового открытия, в Японии в условиях пандемии коронавирусной болезни (COVID-19) 2019 года число пациентов продолжает увеличиваться как с точки зрения уровня ежедневного медицинского обслуживания, так и по мнению экспертов.

Повышенный уровень сывороточного карциноэмбрионального антигена может быть маркером активности AIGA при заболевании [42].

Патофизиология

Несмотря на то, что было проведено значительное количество исследований, патомеханизмы, лежащие в основе CholU, еще предстоит выяснить. Как упоминалось выше, весьма возможно, что небольшое количество исследований, в которых проводится различие между подтипами CholU, вероятно, связано с недостатком данных о патофизиологии CholU.

Известно, что даже в таких ситуациях в патологическое состояние при CholU вовлечено несколько факторов, включая гистамин, вещества, связанные с холинергией, аллергию на пот, сывороточные факторы, закупорку пор, проникновение пота в дерму и гипогидроз/ангидроз. Ниже мы суммируем, какие из этих факторов наиболее тесно связаны с каждым подтипом.

Гистамин

Довольно давние исследования показали, что уровень гистамина в сыворотке крови повышается во время развития симптомов и после физической нагрузки у пациентов с CholU [43, 44].

Классические антагонисты гистаминовых рецепторов были предложены в качестве эффективных, но их часто недостаточно в тяжелых случаях CholU. Одно исследование показало, что введение кетотифена было клинически эффективным у всех четырех пациентов с CholU, рефрактерных к традиционной классической антигистаминной терапии, и что высвобождение медиаторов тучных клеток (таких как гистамин) в кровь блокировалось после физической нагрузки [45].

В настоящее время неседативные антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов второго поколения (H1RAs) рекомендуются в качестве терапии первой линии у пациентов с CholU; однако, по сравнению с пациентами с другими типами крапивницы, некоторые пациенты с CholU не реагируют на стандартную терапию H1RA [6, 8, 46].

Наше предыдущее исследование показало, что добавление антагониста гистаминовых Н2-рецепторов лафутидина к терапии H1RA у пациентов с рефрактерной CholU, которые не реагировали на повышение дозы H1RA, уменьшало выраженность зуда, частоту появления и размер волдырей [8].

Увеличение дозы антагониста гистаминовых Н1-рецепторов в четыре раза у 32 пациентов с CholU, рефрактерным к стандартной терапии H1RA, существенно снижает активность заболевания CholU менее чем у половины всех пациентов [46].

Эти данные свидетельствуют о том, что гистамин играет довольно важную роль в развитии CholU, но что дополнительные медиаторы, отличные от гистамина, также могут быть тесно связаны с развитием CholU. Однако в вышеупомянутых исследованиях подтип CholU не рассматривался и не упоминался.

Хотя терапия H1RA рекомендуется при CholU, который соответствует AIGA и идиопатической судомоторной недостаточности [30, 47], эффективность этой терапии еще не изучалась в рандомизированных исследованиях. По нашему опыту, терапия H1RA менее эффективна при CholU, чем при CholU с аллергией на пот, что свидетельствует о меньшем участии гистамина в патофизиологии CholU. Требуется дальнейшее изучение этой темы.

Аллергия на пот

Концепция гиперчувствительности к человеческому поту была впервые описана в 1953 году [48]. Проблема аллергии на пот вновь привлекла внимание в 1989 года, когда Адачи и Аоки [49] провели тест на радиоаллергосорбент и обнаружили антитела IgE к поту у пациентов с атопическим дерматитом.

Эта аллергическая реакция немедленного типа на пот была также подтверждена у пациентов с CholU в 1994 году [31].

Это исследование также продемонстрировало, что после переноса сыворотки пациента здоровому лицу ASwST показал положительные результаты, указывая на то, что у этих пациентов с CholU аллергия I типа на собственный пот. Хайд и соавт. наблюдали, что базофилы пациентов с атопическим дерматитом выделяют гистамин при смешивании с потом, и эта реакция была подавлена удалением IgE из базофилов в 2002 году [50].

Кроме того, в 2005 году мы обнаружили, что у 11 из 17 пациентов с CholU наблюдались кожные реакции немедленного типа, и подтвердили, что уровень высвобождения гистамина базофилами в ответ на аутологичный пот хорошо коррелировал с реакцией ASwST [24].

Такахаги и соавт. в 2009 году было обнаружено, что у пациентов с CholU наблюдается высвобождение гистамина из базофилов в ответ на полуочищенный потовый антиген, который индуцирует высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов посредством антигенспецифического IgE у пациентов с атопическим дерматитом.

Хирагун и соавт. [33] идентифицировали предполагаемый белок MGL_1304 Malassezia globosa в качестве основного аллергена в поте людей с атопическим дерматитом в 2013 году и CholU в 2014 году, как описано выше [34].

Эти данные свидетельствуют о том, что MGL_1304 в поте является основным антигеном для многих пациентов с CholU, страдающих аллергией на пот. Мы предполагаем, что у многих пациентов с CholU, включенных в вышеупомянутое исследование, был тип аллергии на пот CholU, но включались ли в исследование пациенты с подтипом CholU-Anhd, неясно.

Напротив, мы недавно использовали этот коммерческий тест на высвобождение гистамина с полуочищенным потовым антигеном для выявления аллергии на пот в серии случаев у пациентов с CholU-PA [17].

В этом исследовании мы обнаружили положительную корреляцию между титрами теста IgE-радиоаллергосорбента против видов Malassezia и тестом на высвобождение гистамина с использованием полуочищенного потового антигена.

Более того, мы продемонстрировали, что тест на активацию базофилов с использованием полуочищенного потового антигена показал более высокую чувствительность и отрицательную прогностическую ценность, а также меньшее число не ответивших, чем тест на высвобождение гистамина у 47 пациентов (включая 41 пациента с CholU), симптомы которых ухудшались при потоотделении [35].

Наше предыдущее исследование показало, что только у двух из восьми пациентов с AIGA была аллергия на пот, выявленная с помощью теста на высвобождение гистамина в поте или кожного теста с использованием аутологичного пота, что позволяет предположить, что аллергия на пот не вовлечена в патогенез AIGA [10].

Холинергические вещества

Потовые железы получают симпатическую иннервацию, но экспрессируют CHRM3, который обычно экспрессируется в парасимпатической нервной системе. Ацетилхолин вызывает потоотделение при внутрикожном введении, вызывая точечные волдыри вокруг места инъекции (рис. 2, левая сторона) [24].

Это называется тестом ACh и используется в качестве дополнительного метода диагностики CholU. Тест ACh также может быть использован в качестве локального теста на потоотделение в сочетании с пробой Минора (рис. 2, правая сторона) [24].

Фактически, недавние европейские отчеты показали, что инъекции ACh вызывают волдыри и обострение более чем у трети пациентов с CholU, хотя подтип CholU неизвестен [22].

В нашем предыдущем исследовании шесть (50%) из 12 пациентов с тестом CholU показали положительный ответ в тесте ACh, и все шесть пациентов, у которых появились сателлитные волдыри после теста ACh, показали повышенную чувствительность к поту [24].

Важно отметить, что положительный результат теста ACh в этом исследовании отражал внешний вид окружающих сателлитных волдырей, а не места инъекции. Кроме того, известно, что окружающий сателлитный волдырь совпадает с местом потоотделения [24].

Другими словами, положительный результат теста ACh, который отражает движение окружающих сателлитов, указывает на то, что ACh способствует потоотделению из секреторной части потовых желез через CHRM3. Весьма возможно, что положительный результат теста ACh отражает возникшее попадание пота из протоков потовых желез в дерму и дегрануляцию тучных клеток из-за аллергии на пот вокруг этих протоков.

Сообщалось, что при атопическом дерматите, который часто ассоциируется с CholU, пот просачивается в дерму из-за снижения экспрессии клаудина-3 в протоках потовых желез дермы [51].

Напротив, подтип CholU-Anhd, как правило, реже ассоциируется с образованием сателлитных волдырей после теста ACh (Fukunaga A, и соавт., неопубликованные данные).

Савада и соавт. [9] также сообщили, что инъекция Ach не вызывает реакции в области ангидротического отека у пациентов с подтипом CholU-Anhd. Авторы обнаружили, что не только потовые железы, но и тучные клетки экспрессируют CHRM3.

Была предложена схема, в которой ACh, высвобождаемый из постганглионарных симпатических нервных волокон, не может быть захвачен ACh-рецепторами эккринных желез из-за снижения экспрессии этих рецепторов и попадания ACh в соседние тучные клетки, вторичного по отношению к снижению экспрессии ACh-эстеразы в подтипе CholU-Anhd [9, 25].

Основываясь на своей серии исследований, Токура классифицировал CholU на ACh-тип прямой аллергии на пот и ACh-тип непрямой реакции на пот с точки зрения вовлечения ACh [52].

Таким образом, ACh и другие вещества, связанные с холинергией, по-видимому, играют важную роль в развитии CholU. Однако мы считаем, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить участие этих веществ в каждом подтипе CholU.

Поральная (акросирингиальная) окклюзия

В нескольких сообщениях высказывалось предположение, что CholU вызвано закупоркой пор. Кобаяши и соавт. [53] задокументировали, что образцы биопсии у двух пациентов с CholU и гипогидрозом показали окклюзию поверхностного акросирингия.

Rho [54] сообщил, что пациенты с CholU, у большинства из которых симптомы развиваются только в зимний сезон, имеют относительно высокую частоту осложнений в виде гипогидроза и что местное нанесение антикератолитических средств на пораженный участок может быть эффективным. Эти сообщения предполагают, что окклюзия пор также вовлечена в этиологию CholU, сопровождающегося гипогидрозом.

Мы также сообщили о пациенте с AIGA, сопровождающимся CholU, гистопатология у которого показала окклюзию поверхностного акросирингия [55].

Более того, твердые кератотические пробки, свидетельствующие об окклюзии пор, наблюдались у пациента с приобретенным идиопатическим частичным ангидрозом, а применение адапаленового геля (который, как сообщается, эффективен для уменьшения кератотических пробок у пациентов с порокератозом) улучшило функцию потоотделения в течение 3 недель [56].

Основываясь на этих сообщениях, остается неясным, является ли закупорка пор причиной подтипа CholU-Anhd или результатом снижения потоотделения.

Гипогидроз/Ангидроз

Различные варианты этиологии снижения потоотделения у пациентов с CholU включают аутоиммунитет к потовым железам или рецепторам ACh, дегенерацию постганглионарных симпатических нервных волокон кожи и окклюзию пор [26, 40, 53, 57, 58].

Напротив, имеется мало информации о патомеханизме, с помощью которого возникает CholU при подтипе CholU-Anhd (т.е. AIGA сопровождается CholU).

Как объяснялось в приведенном выше разделе, посвященном холинергическим веществам, Sawada и соавт. [9, 25] предположили, что ACh не может улавливаться ACh-рецепторами эккринных желез из-за сниженной экспрессии этих рецепторов и сниженной экспрессии ACh-эстеразы в подтипе CholU-Anhd, и избыток ACh воздействует на соседние тучные клетки, формируя CholU.

Действительно, исследования показали, что тучные клетки экспрессируют CHRM3 [9]. Напротив, остается неясным, может ли ACh индуцировать деградацию тучных клеток человека in vivo.

Клиническая картина CholU, ассоциированного с гипогидрозом, может представлять собой точечную сыпь, похожую на мурашки, как с эритематозным ореолом, так и без него (рис. 1d), и необходимы дальнейшие исследования для выяснения патофизиологии подтипа CholU-Anhd.

Недавнее исследование показало, что повышенный уровень сывороточного карциноэмбрионального антигена может быть маркером активности заболевания AIGA [59]. Описанная здесь классификация и патофизиологические особенности каждого подтипа CholU проиллюстрированы в таблице 1 и на рис. 3.

Таблица 1. Классификация подтипов и патофизиологические особенности CholU

Подтип

Гистамин

Аллергия на пот

Холинергические вещества

Кожный тест с аутологичной сывороткой

Преобладание пола

Атопическая предрасположенность

Гипогидроз

Патология

Степень тяжести (мнение автора)

Типичная аллергия на пот по типу CholU

Значительно участвует

Да

Тест с ацетилхолином: положительный

Отрицательный

Нет

ND

Нет

Аллергия на пот

Умеренная

CholU фолликулярного типа

Участвует

Нет

Тест с ацетилхолином: отрицательный

Положительный

Нет

ND

ND

Serum factor

Лёгкая

CholU-PA

Значительно участвует

Да

ND

Отрицательный

Женский

Значительная

Нет

Аллергия на пот, предшествующая экземе

Тяжёлая

CholU-Anhd

Участвует незначительно

Нет

Тест с ацетилхолином: отрицательный

ND

Мужское

Слабая

Всегда

Избыток ацетилхолина после снижения экспрессии CHRM3 в потовой железе, экспрессии CHRM3 в тучных клетках, закупорки пор, карциноэмбрионального антигена

Тяжёлая

Бремя болезни, связанное с CholU

Специальные инструменты оценки CholU отсутствовали до недавней разработки первого специфичного для заболевания, связанного со здоровьем инструмента оценки качества жизни для CholU: опросника качества жизни при холинергической крапивнице (CholU-QoL) [11].

В этом отчете описывались корреляции между показателями CholU-QoL, показателями дерматологического индекса качества жизни и результатами определения контроля над симптомами крапивницы. Более того, это показало, что показатели области “эмоций” CholU-QoL была наиболее сильно затронута у пациентов с CholU [11], хотя подтип CholU не упоминался.

Наше предыдущее исследование также не фокусировалось на подтипах CholU, но оно показало, что общий дерматологический индекс качества жизни составил 10,1 ± 5,5 и что у пациентов с рефрактерным CholU, не реагирующим на H1RA, качество жизни было значительно снижено [8].

Мунецугу и соавт. [60] сообщили, что влияние на дерматологический индекс качества жизни у пациентов с AIGA было эквивалентным или более серьезным, чем у пациентов с атопическим дерматитом.

Стероидная пульс-терапия облегчила ангидроз у всех восьми пациентов с AIGA, и улучшение симптомов было явно связано с улучшением качества жизни [10].

Диагностика CholU

Провокационный тест и оценка тяжести заболевания/активности

Клинический диагноз CholU обычно не представляет трудностей, поскольку симптомы CholU развиваются только после многократной стимуляции повышенной температурой тела и характерного появления сыпи.

Однако следует провести провокационный тест, чтобы точно диагностировать и исключить другие виды крапивницы и EIA. Провокационные тесты для диагностики CholU проводятся путем повышения температуры тела с помощью физических упражнений (беговая дорожка или велотренажер) или принятия горячей ванны (42°C в течение 15 минут) [6, 61, 62].

Консенсусная комиссия EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV рекомендует следующий критерий для подтверждения диагноза CholU: базальная температура тела повысилась более чем на 1,0 °C по сравнению с исходным уровнем, о чем свидетельствует тест на пассивное согревание, включающий сидение в течение 15 минут в ванне, наполненной водой при температуре 42°C [6].

Хотя использование пищеводного или ректального термометра для измерения внутренней температуры тела является более точным, чем использование перорального термометра, первый является инвазивным и непригоден для амбулаторного применения.

Поэтому был предложен стандартизированный протокол диагностики и измерения порогов развития CholU с использованием импульсно-управляемой эргометрии [63].

Пульс-контролируемая инкрементальная эргометрия в течение 30 мин (велотренажер), увеличивающая частоту пульса на 15 ударов каждые 5 мин при температуре окружающей среды 20-22°C, чувствительна и специфична для диагностики CholU.

Среднее время индуцирования волдырей с использованием этой методики составило 27 мин, и у четырех из десяти пациентов с CholU симптомы появились после окончания упражнения. Этот отчет показал, что потоотделение само по себе более важно для развития CholU, чем повышение базальной температуры тела [63].

Тест на термическое потоотделение в ванне для ног (43°C в течение 30 мин, температура в помещении приблизительно 25°C, относительная влажность 40-50% и погружение голени) стандартно проводится в Японии в качестве теста на общее потоотделение (рис. 4). Тест на тепловое потоотделение в ванне для ног также может служить тестом на провоцирование кашля при CholU-Anhd (т.е. AIGA сопровождается CholU).

Были разработаны баллы оценки тяжести заболевания и активности, характерные для CholU. Индекс тяжести холинергической крапивницы используется для оценки тяжести CholU [63].

Индекс тяжести холинергической крапивницы — это суммарный показатель, который учитывает частоту симптомов CholU, вызывающие факторы, продолжительность кожных поражений и зуд. Соответственно, оценка индекса тяжести холинергической крапивницы колеблется от 0 до 21 балла: <5 баллов: очень легкая степень тяжести; 5-9 баллов: легкая степень тяжести; 10-15 баллов: умеренная степень тяжести; >15 баллов: тяжелая степень тяжести.

Еженедельный показатель активности холинергической крапивницы (CholUAS7) используется для оценки активности заболевания CholU; он рассчитывается как сумма за 7 дней [(день сыпи + день зуда) × интенсивность в день выявления], а максимальная оценка составляет 168 баллов [64].

Дифференциальный диагноз

Холинергическую крапивницу необходимо дифференцировать от других типов индуцируемой крапивницы и анафилаксии с точки зрения клинических эпизодов и вида сыпи (таблица 2).

Холинергическую крапивницу следует дифференцировать от EIA и тепловой крапивницы в зависимости от того, развился ли клинический эпизод вторично по отношению к физической нагрузке и/или тепловой стимуляции. Анафилаксия, вызванная физической нагрузкой, включает четыре типа: пищезависимая EIA, пищезависимая EIA с чувствительностью к IgE, пищезависимая EIA без чувствительности к IgE и лекарственно-зависимая EIA [28].

Интенсивная физическая нагрузка может спровоцировать как EIA, так и CholU, но пассивное согревание вызовет только CholU, а не EIA. Волдыри при EIA обычно большие, также могут быть небольшими или даже отсутствовать и проявляться в виде диффузных эритематозных изменений при EIA, но при CholU волдыри обычно небольшие.

Тепловая крапивница - редкий тип физической (индуцируемой) крапивницы, который характеризуется зудящей эритемой и четко очерченными волдырями, появляющимися вскоре после теплового воздействия, причем волдыри ограничиваются нагретой областью [65].

Тепловую крапивницу можно отличить от CholU по характерной клинической картине, которая развивается после провокационных тестов [6].

Таблица 2. Дифференциальная диагностика холинергической крапивницы

Характеристики

Провокационный тест

Анафилаксия, вызванная физической нагрузкой

Приливы, повышенная температура, недомогание, диффузный зуд, крапивница, ангионевротический отек, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, спазмы в животе и диарея), артериальная гипотензия, обморок, отек гортани, анафилаксия и редко астма. Волдыри обычно большие, также могут быть маленькими или даже отсутствовать и проявляться в виде диффузных эритематозных изменений

Стандартные упражнения на беговой дорожке в течение примерно 30 минут после приема определенной пищи или лекарства

Тепловая крапивница

Зудящая эритема и четко очерченные волдыри, появляющиеся вскоре после теплового воздействия, ограничиваются нагретой областью

Кожный тест с помощью металлических/стеклянных цилиндров, наполненных горячей водой, ванн с горячей водой или TempTest ®

Аквагенная крапивница

Небольшие зудящие волдыри, окруженные эритемой после контакта с любым источником воды, независимо от ее температуры или рН

На туловище пациента накладывается компресс или полотенце, смоченные водой с температурой 35-37 °C или физиологическим раствором. Компресс или полотенце можно снять в течение 20 минут, если пациент жалуется на зуд и на месте кожного теста появляются первые волдыри

Адренергическая крапивница

Небольшие красные или розовые зудящие волдыри, окруженные белым ореолом области спазма сосудов, вызванные стрессом, травмой или эмоциональным расстройством

Внутрикожная инъекция адреналина или норадреналина (1 мкг/мл) вызывает характерную сыпь

Холинергическую крапивницу следует дифференцировать от аквагенной крапивницы и адренергической крапивницы с аналогичной клинической картиной точечной сыпи. Аквагенная крапивница - редкая форма хронической индуцируемой крапивницы, при которой контакт с любым источником воды, независимо от ее температуры или рН, вызывает небольшие зудящие волдыри, окруженные эритемой [37, 66].

Диагноз ставится на основании истории болезни и результатов водного провокационного теста. При проведении водного провокационного теста на туловище пациента накладывается компресс или полотенце, смоченное водой температурой 35-37 °C или физиологическим раствором.

Адренергическая крапивница - редкий тип физической крапивницы, вызванной стрессом, характеризующийся распространенными зудящими точечными волдырями, вызванными стрессом, травмой и эмоциональным расстройством [36].

Адренергическую крапивницу можно отличить от CholU по наличию белого ореола сужения сосудов, окружающего небольшие красные или розовые волдыри [67].

Адренергическую крапивницу можно диагностировать с помощью внутрикожной инъекции адреналина или норадреналина, которая вызывает характерную сыпь [68].

Положительный результат теста на норадреналин и отрицательный результат кожного теста ACh могут быть полезны для дифференциальной диагностики адренергической крапивницы и CholU, хотя эти результаты теста не являются окончательными, поскольку CholU может привести к отрицательному кожному тесту ACh [68].

Наконец, субъективным симптомом CholU является ощущение жгучей или покалывающей боли и/или зуда во время потоотделения. Недавнее исследование, посвященное кожной боли, вызванной стимулами потоотделения, показало, что у десяти из 30 пациентов с кожной болью, вызванной стимулами потоотделения, не развились высыпания [69].

Другими словами, поскольку существует группа пациентов без высыпаний, у которых наблюдаются субъективные симптомы, сходные с симптомами CholU, это патологическое состояние следует дифференцировать.

Ведение пациентов и терапевтический подход при CholU

Терапевтический подход при CholU сильно варьирует в зависимости от наличия дисфункции потоотделения (подтип CholU-Anhd и другие подтипы). Поэтому дифференциальная диагностика подтипов, основанная на наличии нарушения потоотделения, очень важна перед началом лечения. Однако в немногих исследованиях оценивались терапевтические подходы, сосредоточенные на подтипах CholU.

У многих пациентов в исследованиях, проведенных до выделения подтипов CholU, наблюдался лишь слабый или умеренный ответ на стандартные дозы H1RA [8, 46, 70]. Увеличение дозы H1RA у 32 пациентов с CholU, резистентных к стандартным дозам, может уменьшить активность заболевания, но это происходит менее чем у половины всех пациентов, хотя нет выделения подтипа CholU [46].

Сообщается, что добавление антагониста гистаминовых Н2-рецепторов было эффективным у пациентов с рефрактерным CholU, которые не реагировали на повышение дозы H1RA, хотя нет указания на подтип CholU [8].

Имеются также сообщения об эффективности бутилбромида скополамина (антихолинергического средства) [71]; комбинаций пропранолола (β2-адреноблокатора), антигистаминных препаратов и монтелукаста [72]; и инъекции ботулинического токсина [73].

Хотя профиль побочных эффектов даназола ограничивает его применение, сообщалось об эффективности высоких доз (600 мг в день) [6]. Несколько исследований показали, что омализумаб эффективен при тяжелых случаях холецистита [74, 75], но также сообщалось о случаях неэффективности лечения омализумабом [76, 77, 78].

Сообщалось о методах десенсибилизации, включающих регулярные физические упражнения и/или купание или лечение аутологичным потом у пациентов с аллергией на пот типа CholU [19, 20, 79].

Недавнее исследование показало, что регулярное потоотделение эффективно для облегчения симптомов CholU с гипогидрозом или без него [80].

Что касается подтипа холангита, системное введение кортикостероидов, таких как внутривенная пульс-терапия стероидами в высоких дозах (500-1000 мг) при AIGA, по-видимому, заслуживает рекомендаций, основанных на результатах, представленных в многочисленных отчетах о случаях, несмотря на недостаточный уровень научно обоснованных доказательств [10, 30, 81].

В недавнем отчете говорилось, что частота ответа на лечение стероидной пульс-терапией у 57 пациентов с AIGA составила 73%, а частота рецидивов - 48%. Кроме того, интересно, что эффективность была снижена, когда стероидная пульс-терапия проводилась осенью до наступления холодного периода [82].

Целесообразно провести исследование пероральных иммунодепрессантов у пациентов, которые не реагируют на стероидную пульс-терапию, хотя в Японии зарегистрирован только один случай [30].

Пациентам с AIGA H1RAs можно назначать в увеличенных дозах, соответствующих наблюдаемым симптомам [83]. Сообщается, что местное применение кератолитических средств эффективно при лечении гипогидротической CholU, которая связана с закупоркой протоков потовых желез [54].

Сообщается, что пероральный прием пилокарпина эффективен для облегчения симптомов AIGA [84]. Было показано, что омализумаб эффективен у пациента с CholU и атопическим дерматитом [85].

Лекарства, действующие на нервную систему, временно ослабляют боль, вызванную раздражителями, вызывающими потоотделение, а также CholU [69]. Такахаги и соавт. сообщили, что α2δ-лиганды Са2+-канала и седативные средства могут быть эффективны при кожной боли (соотношение ответов 33% и 60%) [69].

Однако в целом доступные в настоящее время методы лечения CholU недостаточно эффективны, за исключением стероидной пульс-терапии, и рецидивы симптомов часто возникают даже после неё. Таким образом, ожидается разработка более совершенных методов лечения. Эти рекомендуемые подходы к терапевтическому ведению кратко представлены на рис. 5.

Выводы

Этот обзор был посвящен в первую очередь подтипам CholU. Хотя в патофизиологии CholU остается много неясных моментов, классификация подтипов важна для точного понимания этого заболевания, поскольку патофизиология каждого подтипа, вероятно, различна.

Кроме того, подклассирование CholU, который относительно устойчив к традиционным методам лечения и значительно ухудшает качество жизни, приводит к предоставлению более эффективных методов лечения. В будущем ожидается, что патофизиология и лечение CholU будут изучены с акцентом на конкретные подтипы CholU.