Введение 

Изучение возможного терапевтического применения лекарственных препаратов сверх их официальных показаний представляет большой интерес в клинической практике. Среди дерматологов использование фармацевтических препаратов не по прямым показаниям является распространенным, учитывая редкость многих кожных заболеваний.

Кроме того, многие дерматозы считаются тривиальными, в результате чего они превращаются в «орфанные заболевания», при этом лекарства, одобренные для лечения по показаниям, отсутствуют. Широко сообщалось о противовоспалительной активности противомикробных препаратов, но о не противогрибковой активности антимикотических средств менее известно. В этом обзоре мы рассмотрим возможное не противогрибковое применение итраконазола в дерматологии и обсудим возможные способы действия этого агента (таблица 1).

Таблица 1

Механизмы действия  итраконазола в лечении дерматологических заболеваний

Методы

Был проведен литературный поиск в базе данных PubMed для соответствующих статей, опубликованных до 2017 года, с использованием поисковых терминов «итраконазол» и «дерматоз», но не «грибковый», «не» дерматофит, «не» онихомикоз. Мы также включили документы, идентифицированные путем ручного поиска ссылок на статьи, выявленные при поиске литературы. Статьи, сообщающие о недерматологическом применении и механизмах лечения, в основном сосредоточенные на противогрибковых эффектах (например, итраконазол при себорейном дерматите), были исключены из обзора.

Это исследование основано на ранее проведенных исследованиях и не содержит никаких исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

Итраконазол

Итраконазол, триазольный противогрибковый препарат, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1992 году.

Сигнальный путь Anti-Hedgehog, антиангиогенез и обратная лекарственная устойчивость

Итраконазол был использован для лечения различных распространенных форм рака. Для этого противогрибкового препарата были предложены три механизма: 1) сигнальный путь Hedgehog (Hh); 2) антиангиогенез; 3) усиление некоторых цитотоксических химиотерапевтических агентов путем изменения устойчивости к P-гликопротеину. Р-гликопротеин присутствует в некоторых раковых клетках и нейтрализует действие химиотерапевтических препаратов.

Базально-клеточная карцинома

Итраконазол был исследован на предмет его способности оказывать положительное воздействие на прогрессирующую базальноклеточную карциному (БКК). В отличие от противогрибкового механизма ингибирования синтеза эргостерола, при БКК итраконазол реализует свой противоканцерогенный путь через анти-Hh путь. Гидрокси-итраконазол, метаболит итраконазола, также ингибирует путь Hh.

Молекулярная мишень итраконазола находится на Smoothened (SMO), рецепторе, связанном с G-белком, но точка приложения отличается от таковой у циклопамина и других антагонистов SMO, что объясняет его влияние на заболевания, устойчивые к доступным в настоящее время антагонистам SMO. В лечении опухолей итраконазол может быть использован синергически с другими антагонистами SMO. В 2010 году было показано, что итраконазол является ингибитором Hh-пути при мышечной медуллобластоме и БКК. За этим последовало увеличение числа клинических испытаний итраконазола на людях при различных методах лечения рака.

Ким и соавт. провел открытое исследование фазы II для оценки эффективности итраконазола в подавлении БКК. В этом исследовании 29 пациентов были распределены на две группы активного лечения, получавшие различные дозы итраконазола, и одну группу с плацебо-контролем (таблица 2).

Результаты показали снижение пролиферации клеток на 45% (биомаркер: ki67), на 65% активность Hh-пути (биомаркер: мРНК GLI1 [глиом-ассоциированный онкоген-гомолог 1]) и на 24% размеров опухоли среди пациентов, получавших лечение итраконазолом. Как участники плацебо-контролируемой группы, так и пациенты с предшествующим воздействием висмодегиба в анамнезе не показали уменьшения размера опухоли, пролиферации клеток или активности пути Hh. Это исследование подтвердило анти-БКК-активность итраконазола у людей. Тем не менее, оптимальный режим дозирования итраконазола, долгосрочный результат и эффективность по сравнению с висмодегибом все еще требуют дальнейшего изучения.

Таблица 2

Исследования и примеры применения итраконазола при дерматологических заболеваниях

Антиангиогенез

Антиангиогенез, характерный для итраконазола, был обнаружен in vitro и на моделях ксенотрансплантата легкого мышиного немелкоклеточного рака легкого. Полученные результаты свидетельствуют о том, что итраконазол ингибирует миграцию, пролиферацию и образование эндотелиальных клеток посредством ингибирования транспорта и передачи сигналов рецептора 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR2). Дерматологические примеры использования антиангиогенезной активности итраконазола включают серию случаев лечения детской гемангиомы и келоидов.

Инфантильная гемангиома

В опубликованной серии случаев 6 детей в возрасте от 2 до 5 месяцев успешно лечились пероральным приемом итраконазола по 5 мг / кг в день. Период лечения составлял 2–9 недель, а среднее время наблюдения составило 9,7 месяца. У двух пациентов развились локальные язвы и вторичная кандидозная инфекция в области  гемангиом. Все пациенты имели по крайней мере частичный ответ в первый месяц и значительное улучшение через 3 месяца. Было обнаружено несколько нежелательных явлений, в том числе 2 случая легкой диареи, которая прекратилась без прекращения приема лекарств.

Келоидные и гипертрофические рубцы

Okada et al. сообщили о трех случаях келоидов (n = 2) и гипертрофического рубца (n = 1); у всех трех пациентов отмечалось значительное улучшение после пероральной терапии итраконазолом в течение 2–4 недель лечения микоза стоп с онихомикозом. Эти авторы сообщили, что эффективность итраконазола может быть отнесена на счет связи между келоидами и грибковой инфекцией. С другой стороны, Chui et al. предположили, что возможный механизм основан на ингибировании факторов роста фибробластов и VEGF, которые участвуют в патогенезе келоидов и гипертрофических рубцов.

Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства

Ладонно-подошвенный пустулез

В одном отчете (n = 7) и в одном отдельном исследовании (n = 6) было показано, что итраконазол является эффективным средством лечения пальмоплантарного пустулеза). В обоих исследованиях у всех пациентов наблюдалось полное разрешение пустул после приема итраконазола 100 мг / день в течение 2 недель. Отмечалось уменьшение эритемы и десквамации в незначительной или значительной степени. Однако у всех пациентов отмечался рецидив всех поражений в течение 1 месяца после прекращения приема итраконазола.

Таким образом, поддерживающая доза 50 мг / день, 100 мг через день или 100 мг / 50 мг альтернативно вводилась некоторым пациентам до достижения стабильной ремиссии. Побочных явлений не отмечено. Возможным механизмом итраконазола при ладонно-подошиенном пустулезе является противовоспалительный эффект. В частности, итраконазол ингибирует хемотаксис нейтрофилов, продукцию интерлейкина-8 и образование провоспалительных метаболитов (то есть 5-липоксигеназы).

Эозинофильный фолликулит, связанный с вирусом иммунодефицита человека

В исследование были включены 28 пациентов с эозинофильным фолликулитом, ассоциированным с вирусом иммунодефицита человека. Из этих 28 пациентов у 61% наблюдался полный регресс высыпаний в течение 2 недель, а у 14% - улучшение. Начальная доза итраконазола составляла 200–400 мг / сут в течение 2 недель; если оптимальное состояние не достигалось, то дозу 200 мг / сутки увеличивали до 400 мг / сутки. В этом исследовании 3 пациента из-за побочных эффектов или криптококковой инфекции были переведены на флуконазол; ни один из них не показал улучшения. Авторы предположили, что причина, по которой итраконазол был эффективен, а флуконазол неэффективен, была обусловлена противовоспалительным действием итраконазола, а не его противогрибковым действием.

Красный плоский лишай

Libow и др. были первыми, кто сообщил о применении итраконазола для лечения красного плоского лишая(КПЛ) в 1998 году. Из четырех пациентов, принимавших участие в исследовании, после начала лечения итраконазолом полная ремиссия наблюдалась у двоих и улучшение - также у двоих - улучшение. В 2009 году Khandpur и др. для проверки итраконазола в качестве альтернативного лечения этой формы КПЛ отобрали 16 пациентов с обширной эруптивной формой КПЛ.

Пациенты получали пероральный итраконазол по 200 мг 2 раза в день в течение 1 недели в каждом месяце. Через 3 месяца результаты показали, что итраконазол был очень эффективен при лечении эруптивного КПЛ. Через 3 месяца новые поражения перестали развиваться у 77,8% пациентов, у 55,6% пациентов отмечалось уменьшение зуда, а у 33,3% пациентов наблюдалась полная ремиссия.

Саркоидоз

Tercelj и др. разработали интервенционное исследование, в которое они привлекли 18 пациентов с саркоидозом II или III стадии для лечения противогрибковыми препаратами(итраконазол, флуконазол или кетоконазол 200 мг / день) вместе с кортикостероидом (в обычной дозе) в течение 3–6 месяцев. В это исследование были включены пациенты, которые ранее получали преднизолон 12 мг или 16 мг через день в течение не менее 6 месяцев с плохим клиническим улучшением или имели рецидив саркоидоза  после прекращения терапии кортикостероидами.

Результаты показали очень значительное снижение легочной инфильтрации на основании рентгенологических показателей, значительное улучшение диффузионной способности и значительное улучшение выраженности симптомов, включая кашель, одышку, боль в груди и постоянную лихорадку выше 37 ° C. Сообщалось, что этот механизм связан с неизвестным иммунным эффектом. Поскольку при биопсии легкого грибы не были обнаружены, авторы предположили, что противогрибковые препараты, используемые для лечения саркоидоза, не влияют непосредственно на синтез клеточной мембраны гриба. Тем не менее, об использовании итраконазола в лечении кожного саркоидоза пока не сообщалось.

Грибовидный микоз

Хороший эффект отмечен от итраконазола в дозе 200 мг / сут в течение 7 дней у пациента с гистологически подтвержденным грибковым микозом на стадии бляшек. Поражения полностью разрешились в течение 1 недели. Повреждения рецидивировали в последующие годы, но снова исчезали в течение 1 недели после терапии итраконазолом. Авторы предположили, что возможный механизм связан с иммуномодулирующей активностью итраконазола. В предыдущих исследованиях было показано, что итраконазол ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro и оказывает противовоспалительное действие in vivo.

Различные исследования показали, что активность азольных противогрибковых агентов, особенно итраконазола, в подавлении пролиферации Т-лимфоцитов сходна с таковой у циклоспорина, но интерферон-γ и фактор некроза опухоли-α не были существенно блокированы азольными агентами. Предполагается, что фенилпиперазиновое кольцо итраконазола способствует противовоспалительной активности. Иммуносупрессивный эффект может объяснить эффективность лечения итраконазолом при воспалительных заболеваниях, таких как грибовидный микоз и КПЛ.

Индукция роста ногтей

Синдром желтого ногтя

27-летняя женщина с диагнозом синдрома желтого ногтя неожиданно обратила внимание на улучшение роста ногтя после  пульс-терапии итраконазолом (400 мг / день, 1 неделя в месяц) +  витамин Е (800 МЕ в день) при  лечении вторичного онихомикоза.  

Первые 6 месяцев лечения одним витамином Е показали лишь незначительное улучшение проксимального роста ногтей. После 4 циклов комбинированной терапии итраконазолом и витамином Е состояние ногтей значительно улучшилось. Эффект ускорения роста ногтей от итраконазола наблюдался в ряде исследований in vivo. Донкер и соавт. считают, что итраконазол вызывает более быструю скорость обносления ногтевого матрикса, что было подтверждено оптической профилометрией.

Однако в другом сообщении о восьми случаях не было выявлено очевидного влияния итраконазола на синдром желтого ногтя. В этом исследовании пероральный итраконазол вводили 400 мг / день 1 раз в месяц в течение не менее 6 месяцев. При улучшении состояния ногтей время лечения продлевалось до 12 месяцев. Из восьми пациентов два были вылечены, а у двух было небольшое улучшение; у оставшихся четырех пациентов улучшения не наблюдалось, и у одного из них наступило улучшение после перевода его на терапию витамин Е 1200 мг / день в течение 6 месяцев.

Уменьшение реакции гиперчувствительности

Дерматит головы и шеи или рефрактерный атопический дерматит

Итраконазол является эффективным средством лечения рефрактерного атопического дерматита, особенно уникального подтипа дерматита головы и шеи (HND). Механизм лечения был связан с реакцией гиперчувствительности к видам Malassezia в этих богатых кожным салом областях. В соответствующей литературе начальная доза колеблется от 100 до 400 мг / сут в течение 1-2 недель. Для уменьшения рецидивов необходимо продолжать проактивную терапию в еженедельном режиме. Оптимальные схемы поддерживающего дозирования еще предстоит изучить.

В одном ретроспективном исследовании с участием 24 пациентов с HND сообщалось, что 17 пациентов (71%) положительно отреагировали на 2-месячное лечение пероральным противогрибковым азолом. Все пациенты получали лечение итраконазолом 200 мг / день в начале курса лечения, но шесть из них были впоследствии переведены на флуконазол 200 мг / день или кетоконазол 200 мг / день из-за медицинской страховки или из-за стоимости. 

Тем не менее, высокая частота улучшений во время пульс-терапии с использованием итраконазола 200 мг два раза в неделю (фаза поддерживающей терапии) позволяет предположить, что цефальный тип атопического дерматита может быть вызван повышенной чувствительностью видов Malassezia, а не простым чрезмерным ростом дрожжей, как это происходит при себорейном дерматите или разноцветном лишае.  Авторы пришли к выводу, что из-за того, что только небольшое количество аллергена может вызывать длительную реакцию гиперчувствительности, режим два раза в неделю во время поддерживающей фазы может привести к недостаточности дозы, которая не способна контролировать HND.

Одно рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) (n = 53 пациента) выявило значительную эффективность 7-дневного терапевтического режима итраконазола в дозах 200 и 400 мг / день по сравнению с плацебо у пациентов с HND. Независимо от тестов на введение антигенов Malassezia, итраконазол явно улучшал индекс SCORAD. Тем не менее, другие области поверхности тела не показали значительных улучшений по глобальной оценке.

Икезава и соавт. провели перекрестное РКИ, в которое были включены 34 пациента с рефрактерным атопическим дерматитом и положительным тестом на радиоаллергосорбент (RAST) для лечения Malassezia. Испытуемые были распределены на две группы (A и B). Группе А давали препарат итраконазол + лактобацилла в течение 8 недель, затем только препарат лактобациллы в течение следующих 8 недель. Группе B давали препарат Lactobacillus отдельно в течение 8 недель, затем комбинацию препарата итраконазол + Lactobacillus в течение следующих 8 недель.

Доза итраконазола составляла 100 мг / сут в обеих группах. Результаты показали, что количество эозинофилов, уровни сывороточного иммуноглобулина E (IgE), специфические титры IgE к Malassezia и доза сопутствующих топических стероидов значительно снизились в конце лечения итраконазолом в группе A и группе B.

Для лечения хронического атопического дерматита, Sugita и др. предложили схему приема итраконазола 100 мг / сут в течение 1 недели, а затем итраконазола 200 мг / нед. в течение еще 11 недель. Эти авторы сообщили, что для уменьшения рецидива хронического атопического дерматита требуется не менее 3 месяцев лечения.

Уменьшение раздражения от кальципотриола при псориазе кожи головы

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (n = 137 пациентов) показало, что устранение Malassezia итраконазолом 100 мг / день в течение 8 недель значительно уменьшало раздражение, вызванное раствором кальципотриола во время лечения псориаза кожи головы (местное кожное раздражение наблюдалось у  19,4% при приеме итраконазола против 47,1% в группе плацебо.

Дозирование

Утвержденная доза итраконазола составляет 200–400 мг в день для лечения грибковых заболеваний. В исследованиях, определенных в нашем поиске литературы, доза итраконазола, используемая для лечения не противогрибковых кожных заболеваний, была в этом диапазоне. О серьезных или новых побочных эффектах не сообщалось. Тем не менее, мы по-прежнему рекомендуем пристальное наблюдение за пациентами, использующими этот препарат, на предмет риска дисфункции печени, сердечной недостаточности, взаимодействия лекарств и тромбоцитопении.

Выводы

Итраконазол обладает кроме противогрибкового действия другими эффектами. Однако объем данных об этих свойствах остается несколько ограниченным из-за отсутствия крупномасштабных РКИ. Количество случаев в некоторых исследованиях довольно мало, и предполагаемые механизмы еще нуждаются в проверке. Тем не менее, этот обзор опубликованных исследований показывает, что итраконазол может обеспечить лучший контроль над трудно поддающимися лечению заболеваниями и наметить пути для дальнейших исследований. Хотя некоторые из представленных здесь результатов кажутся захватывающими, следует соблюдать осторожность при использовании итраконазола для этих не по назначению показаний в реальной практике.