Новые препараты, влияющие на молекулярные внутриклеточные пути, вносят существенные изменения в подходы к терапии кожных заболеваний. Внутриклеточный сигнальный путь  JAK-STAT относится к провоспалительным сигнальным путям. Растворимые провоспалительные медиаторы, реализующие свое действие по данному пути, задействованы в патогенезе множества воспалительных дерматозов. Таким образом, выключение сигнального пути  JAK-STAT может применяться в терапии кожных заболеваний. Появляются новые данные об эффективности ингибиторов  JAK в отношении атопического дерматита, очаговой алопеции, псориаза, витилиго. Тем не менее, спектр действия препарата не ограничивается перечисленными выше нозологиями, перечень возможных заболеваний, в терапии которых могут быть эффективно применены ингибиторы янус-киназ, растет. Ингибиторы JAK применяются в качестве системных и топических препаратов. В данной статье рассматриваются основные аспекты терапии ингибиторами JAK .

Ключевые положения

1. Сигнальный путь  JAK-STAT задействован в патогенезе многих воспалительных дерматозов.
2. По данным проведенных исследований, ингибиторы  JAK эффективны в терапии очаговой алопеции, атопического дерматита, псориаза, витилиго. В данной области проводятся дальнейшие исследования.
3. Таким образом, ингибиторы  JAK в ближайшем будущем будут широко применяться в дерматологии.

Сигнальный путь  JAK-STAT осуществляет передачу сигнала от различных цитокинов — интерлейкинов, интерферонов и других сигнальных молекул в ядро клетки. После взаимодействия сигнальной молекулы с внеклеточными лигандами, внутриклеточные белки  JAK переходят в активную форму и взаимодействуют с белками STAT, которые образуют димеры и переносятся в ядро, где напрямую влияют на экспрессию генов. Семейство янус-киназ включает несколько белков -
JAK1, JAK2, JAK3, тирозинкиназу 2. Рецепторы JAK специфически взаимодействуют с определенными группами молекул. Семейство белков  STAT включает 7 протеинов -  STAT 1, STAT 2, STAT 3, STAT 4, STAT 5a, STAT 5b, и STAT 6. Сигнальный путь  JAK-STAT играет важную роль в осуществлении иммунологических процессов, а также гемопоэза. Мутации гена JAK 3, сопровождающиеся потерей функции белка, приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту. Мутации, сопровождающиеся избыточной активацией JAK напротив, приводят к возникновению лимфопролиферативных заболеваний.
Гены  STAT также играют важную роль в процессе нормального функционирования иммунной системы. Мутации генов, кодирующих белки  STAT, приводят к развитию тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Эти наблюдения привели к разработке нового класса препаратов — ингибиторов  JAK. Первое поколение ингибиторов  JAK включает тофацитиниб, руксолитиниб, барицитиниб и оклацитиниб.

Руксолитиниб одобрен  FDA для лечения миелодиспластических заболеваний. Барицитиниб пока не одобрен  FDA, однако, ведутся клинические исследования по применению препарата в лечении ревматоидного артрита, псориаза и атопического дерматита.

Первым ингибитором  JAK, одобренным FDA для лечения аутоиммунных заболеваний, является тофацитиниб. Изначально препарат был разработан для профилактики отторжения органов после трансплантации. Оклацитиниб не получил одобрения FDA для лечения людей, применяется для лечения атопического дерматита у собак. В настоящее время активно разрабатываются ингибиторы  JAK второго поколения.

За последние три года было обнаружено, что ингибиторы JAK могут с успехом применяться не только для лечения псориаза, но и при других воспалительных дерматозах. Сигнальный путь JAK-STAT ассоциирован с активностью таких цитокинов как интерферон альфа/бета/гамма, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, IL-5, IL-6, IL-12; IL-13; и IL-23. Несмотря на то, что сигнальный путь JAK-STAT не ассоциирован напрямую с ФНО-альфа, IL-1 и IL-17, в ряде случаев ингибиторы JAK способны опосредованно влиять на активность данных цитокинов путем подавления других  STAT-зависимых цитокинов.

На сегодняшний день обнаружена эффективность ингибиторов  JAK в лечении атопического дерматита, очаговой алопеции, псориаза, витилиго. Продолжаются исследования, оценивающие целесообразность применения топических и системных ингибиторов  JAK при перечисленных выше воспалительных дерматозах. Помимо этого, в литературе описаны отдельные случаи применения препаратов при дерматомиозите, многоформной экссудативной эритеме, гиперэозинофильном синдроме, РТПХ кожи, красной волчанке.

Атопический дерматит

Патогенез заболевания является сложным, включает в себя избыточную активность Т-хелперов 2 типа, ассоциированную с работой сигнального пути JAK-STAT и опосредованную рядом цитокинов - IL-4, IL-5 и IL-13. На экспериментальных моделях была обнаружена способность тофацитиниба и оклацитиниба подавлять активность IL-4 и IL-13. В исследовании на мышиных моделях атопического дерматита установлено снижение L-4 и IL-13  и восстановление целостности кожного барьера под действием топического ингибитора JAK JTE-053.

В литературе описаны клинические случаи успешного применения системного тофацитиниба у 6 пациентов с среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом, не ответивших на проводимую ранее терапию. Тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в день привел к снижению индекса  Severity Scoring of AD Index на 66,6% и уменьшению зуда и нарушения сна на 69,9%. Несмотря на отсутствие контрольной группы, достижение положительного результата у пациентов, рефрактерных к традиционной системной терапии позволяет говорить об эффективности тофацитиниба.

По данным опубликованной недавно фазы 2а двойного слепого плацебо контролируемого исследования с участием 69 пациентов с среднетяжелым атопическим дерматитом обнаружено снижение индекса  Eczema Area and Severity Index на 81.7% на 4 неделе терапии топическим тофацитинибом 2% (по сравнению с 29.9%  в группе плацебо). В данный момент проводятся другие исследования по эффективности ингибиторов JAK у пациентов с атопическим дерматитом  - NCT02001181, NCT02576938, NCT02780167.

Очаговая алопеция

Ключевую роль в патогенезе очаговой алопеции играет аутоагрессия CD8+ Т-лимфоцитов, направленная против волосяных фолликулов. Полиферация и активация аутореактивных Т-лимфоцитов опосредуется цитокинами — интерфероном гамма и  IL-15, оказывающими свое действие  путем активации сигнального пути JAK-STAT.

В литературе описан случай применения тофацитиниба у пациента с псориазом и универсальной очаговой алопецией. Спустя 8 месяцев от начала терапии отмечено полное восстановление роста волос на волосистой части головы, лице, теле. В дальнейшем было проведено два открытых клинических исследования, опубликовано большое количество клинических наблюдений. В одном из исследований пациенты получали 5  мг тофацитиниба 2 раза в день. В исследовании приняли участие 66 пациентов с тяжелой очаговой алопецией, тотальной или универсальной очаговой алопецией.

Через 3 месяца от начала терапии у 2/3 пациентов отмечалось восстановление роста волос в различной степени, при этом 32% достигли улучшения показателя индекса Severity of Alopecia Tool(SALT) на 50%. Во втором исследовании 12 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой  очаговой алопецией получали руксолитиниб в дозе 20 мг два раза в день. На 3-6 месяце был достигнут значительный успех терапии у 9 пациентов, степень восстановления роста волос в среднем составила 92%. Однако, на фоне прекращения терапии, отмечалось возникновение рецидива.

В двух ретроспективных исследованиях показано успешное лечение тяжелой очаговой алопеции, тотальной и универсальной очаговой алопеции в течение 18 месяцев приема тофацитиниба. Из 65 пациентов с тяжелой очаговой алопецией, тотальной либо универсальной очаговой алопецией  у 77% отмечалось восстановление роста волос в различной степени, при этом у 58% отмечалось улучшение более чем на 50% от начального уровня и у 20% - более чем на 90% от начального уровня показателя SALT. Рост волос был менее выраженным при длительности заболевания более 10 лет. У серии подростков 12-17  лет с тяжелой очаговой алопецией, тотальной или универсальной алопецией, медиана улучшения показателя  SALT составила 93% от начального уровня (продолжительность лечения — 6,5 месяцев). Спонтанное восстановление роста волос у пациентов с длительно протекающей тяжелой очаговой алопецией маловероятно, поэтому, несмотря на отсутствие контрольной группы, полученные результаты можно считать весьма успешными.

У трех пациентов с универсальной алопецией и ониходистрофией прием тофацитиниба в дозе 5 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев привел к восстановлению нормальной структуры ногтей. Применение пероральных ингибиторов JAK при очаговой алопеции является областью активных исследований.
Помимо этого, изучается эффективность топических ингибиторов JAK в лечении очаговой алопеции. В литературе описано применение крема руксолитиниба 0.6%, наносившегося 2 раза в день в течение 12 недель на кожу бровей и волосистой части головы. Через 12 недель от начала применения руксолитиниба отмечалось полное восстановление роста бровей, а также частичное восстановление роста волос скальпа. В настоящее время проводятся клинические исследования по применению топического руксолитиниба (INCB018424)  и топического тофацитиниба (NCT02553330, NCT02812342) при очаговой алопеции.

Псориаз

К ключевым медиаторам псориаза относятся IL-12 и IL-23, действие которых реализуется через сигнальный путь JAK-STAT.  IL-23 стимулирует Т-хелперы 17 типа, что сопровождается избыточным образованием  IL-17, цитокина, играющего важную роль в патогенезе псориаза. Несмотря на то, что уровень  IL-17 напрямую не связан с активацией сигнального пути  JAK-STAT, блокировка IL-23 опосредованно приводит к снижению уровня  IL-17.

Эффективность тофацитиниба при среднетяжелом и тяжелом псориазе оценивалась в фазе 3 рандомизированного контролируемого исследования. По данным одного из исследований, показатель PASI75 в группах, принимавших тофацитиниб в дозе 5 мг (2 раза в день) и 10 мг (2 раза в день), составил  39.5% и 63.6% соответственно. Эффективность тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в день сравнима с эффективностью этанерцепта. Степень выраженности побочных эффектов при приеме 5 мг 2 раза в день и 10 мг 2 раза в день была эквивалентна. Схожие результаты были получены и в других исследованиях.

Тем не менее, препарат пока не одобрен  FDA для лечения псориаза. Барицитиниб также не был одобрен  FDA, препарат находится на стадии клинических исследований. В фазе 2В клинического исследования показана эффективность препарата в терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза. Пациенты принимали барицитиниб в дозе 8мг и 10мг 1 раз в день в течение 12 недель. Достижение PASI75 составило 43% и 54%. Также, исследовалось применение топических ингибиторов  JAK для лечения псориаза. Руксолитиниб в форме крема (1% и 1,5%) наносился 2 раза в день в течение 4 недель. Отмечалось значительное уменьшение площади очагов. Результаты исследования тофацитиниба в форме 2% мази оказались неоднозначными, ответ на терапию был умеренным и наблюдался не у всех пациентов.

Витилиго

Ключевую роль в патогенезе заболевания играет интерферон-гамма, под влиянием которого происходит активация CD8+ Т-лимфоцитов, разрушающих меланоциты. Так как действие  интерферона-гамма осуществляется с участием сигнального пути  JAK-STAT, терапия ингибиторами  JAK может быть эффективной. В литературе описан случай применения тофацитиниба у пациента с генерализованным витилиго, при этом отмечалось практически полное восстановление пигментации через 5 месяцев от начала терапии, однако, при прекращении терапии у пациента наблюдался рецидив. У другого пациента с витилиго, получавшего руксолитиниб в дозе 20 мг 2 раза в день по поводу очаговой алопеции, репигментация кожи лица началась с 20 недели приема препарата. После прекращения приема руксолитиниба депигментация возникла вновь.

В настоящий момент проводится исследование эффективности топического руксолитиниба (1,5% крем) у пациентов с очаговой алопецией (NCT02809976). Для изучения роли ингибиторов  JAK в лечении витилиго требуются дополнительные исследования.

Топические ингибиторы  JAK

Препараты данной группы не находятся в свободной продаже, однако, их эффективность при атопическом дерматите, псориазе, витилиго и очаговой алопеции оценивалась в рамках клинических исследований.

Безопасность

Данные о безопасности тофацитиниба получены в крупных исследований пациентов с псориазом и ревматоидным артритом, для руксолитиниба — в клинических исследованиях по применению препарата у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией. Риск инфекционных осложнений не отличается от такового для других таргетных иммуносупрессивных препаратов. Для русколитиниба наиболее частым инфекционным осложнением оказались инфекции мочевыводящих путей. Тофацитиниб и руксолитиниб повышают риск реактивации  varicella zoster. Атипичный ответ на вакцинацию был зарегестрирован при применении тофацитиниба, теоретически, риск повышен и для руксолитиниба. Таким образом, вакцинацию необходимо проводить до начала терапии ингибиторами  JAK.

На фоне приема тофацитиниба и руксолитиниба отмечается умеренное повышение холестерина, ЛПНП, ЛВП. Повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта не обнаружено. К другим потенциальным побочным эффектам препаратов относится цитопения (чаще ассоциирована с подавлением JAK2), так как передача сигналов эритропоэтина, тромбопоэтина, Г-КСФ осуществляется при помощи молекулы  JAK2.
При этом, цитопения чаще регистрировалась на фоне приема руксолитиниба, так как он в большей степени подавляет активность  JAK2. Возникновение цитопении у пациентов с онкогематологическими заболеваниями приводило к снижению дозы  руксолитиниба, однако, у пациентов с очаговой алопецией, получавших препарат в дозе 20мг 2 раза в день, подобных побочных эффектов не обнаружено. Возможным объяснением служит то, что пациенты, не имеющие нарушений костномозгового кроветворения менее подвержены влиянию ингибиторов   JAK2 на гемопоэз.

Особую тревогу исследователей вызывает возможность увеличения риска развития злокачественных новообразований, обусловленного нарушением противоопухолевой защиты организма на фоне иммуносупрессии. По данным исследования эффективности тофацитиниба у пациентов, перенесших трансплантацию почки, обнаружено, что у 1% пациентов, получавших препарат, в дальнейшем были выявлены лимфопролиферативные заболевания. Однако, в данном случае пациенты получали высокие дозы тофацитиниба (10-30мг 2 раза в день) в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (антагонисты рецептора IL-2, мофетила микофенолат, кортикостероиды).

Повышение риска лимфопролиферативных заболеваний не было установлено при применении тофацитиниба в лечении воспалительных заболеваний — ревматоидного артрита, псориаза. Для более детального изучения данного вопроса требуются продолжительные обсервационные исследования. У пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией, получавших руксолитиниб, повышенного риска развития вторичных неоплазий не установлено.

Показания к применению ингибиторов  JAK

Одобренная  FDA доза тофацитиниба для лечения ревматоидного артрита составляет 5 мг 2 раза в день. Новая форма с медленным высвобождением (11 мг 1 раз в день) также доступна для применения. В клинических исследованиях по лечению псориаза доза  тофацитиниба 10 мг 2 раза в день была более эффективна, чем 5 мг 2 раза в день. При этом, увеличения частоты развития побочных эффектов не отмечалось. По данным литературы, для лечения воспалительных заболеваний доза тофацитиниба 5 мг 2 раза в день, как правило, достаточна, в некоторых случаях требуется повышение дозы до 10 мг 2 раза в день. Уменьшение дозы препарата требуется при наличии тяжелой почечной недостаточности, умеренной печеночной недостаточности, одновременном приеме флуконазола либо кетоконазола, ингибирующих CYP3A4 и CYP2C9.

Одобренная FDA доза руксолитиниба для лечения миелофиброза и истинной полицитемии составляет от 5 до 25 мг 2 раза в день. В открытом исследовании применения руксолитиниба при очаговой алопеции применялась доза 20 мг 2 раза в день. Как и при лечении тофацитинибом, уменьшение дозы препарата требуется при сопутствующем приеме ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9, а также печеночной и почечной недостаточности.

До начала лечения рекомендуется проведение скрининга: клинический анализ крови, креатинин, печеночные показатели, липидограмма, гепатит В и С, исключение туберкулеза, ВИЧ. В дальнейшем, повторное обследование (КАК, креатинин, печеночные показатели, липидограмма) исследуются через 1 месяц от начала лечения и каждые 3 месяца впоследствии. Исследование для исключения туберкулеза проводится 1 раз в год.

Заключение

Помимо описанных выше воспалительных заболеваний, ингибиторы JAK могут быть эффективны в лечении ряда других нозологий — дерматомиозит, фотодерматозы, многоформная экссудативная эритема, гиперэозинофильный синдром, РТПХ кожи, красная волчанка.

По данным доклинических исследований, ингибиторы JAK могут быть эффективны в лечении различных дерматозов, включая аллергический контактный дерматит, гангренозную пиодермию, В-клеточноопосредованные дерматозы, хроническую дискоидную красную волчанку, эозинофильные дерматозы. В литературе описано применение ингибиторов JAK для лечения редких аутовоспалительных синдромов -  SAVI (STING-ассоциированная васкулопатия с началом в раннем детском возрасте),  CANDLE ( хронические атипичные нейтрофильные дерматозы с липодистрофией и повышением температуры), ювенильного дерматомиозита.

В настоящее время проводится более 25 отдельных клинических исследований по применению ингибиторов  JAK в лечении различных воспалительных заболеваний. Разрабатывается новое поколение препаратов - пан-JAK ингибиторы (подавляют все типы  JAK-киназ) и селективные ингибиторы  JAK. Появление ингибиторов  JAK в дерматологии было встречено с большим интересом. Таким образом, данная группа препаратов является весьма перспективной опцией в терапии различных дерматозов.