ВВЕДЕНИЕ

Папилломатоз и бородавчатые поражения, влияющие на кожу были описаны в Древней Греции. Исследования вируса папилломы (ВП) начались в начале ХХ века. В 1933 году был выделен ВП в качестве возможного этиологического агента бородавки у кроликов. С тех пор, этот класс вирусов рассматривается как природный вирусный инфекционный агент, ответственный за развитие бородавок у разных групп млекопитающих, включая человека.

В 1935 году Rous описаны бородавки у кроликов как имеющие потенциал для злокачественной трансформации. Straus др. сообщили о первой визуализации ВПЧ частиц в бородавках человека с помощью электронной микроскопии в 1949 г. В 1950 г. был обнаружен канцерогенный потенциал вируса папилломы человека (ВПЧ) у больных с бородавчатой ??эпидермодисплазии. Структура вирусного генома была открыта только в 1963 году Crawford и Crawford.  Однако, в последующие годы, исследования на ВПЧ замедлились в связи с отсутствием системы тканевой культуры и по-видимому, доброкачественной природой бородавок человека.

В 1970-х годах, постепенно интерес к этим вирусам начали возобновляться. В то время, исследователи описали многообразие этого класса вирусов, и Zur Hausen предложил гипотезу об  участии ВПЧ в этиологии рака шейки матки. 

В начале 1980-х наблюдался быстрый рост исследований по ВПЧ; были идентифицированы  ВПЧ 16 и 18 типов и установлена ??их связь с раком шейки матки. Первое эпидемиологическое исследование по ВПЧ и раку шейки матки было опубликовано в 1987 году.  С тех пор несколько эпидемиологических и молекулярных исследований подтвердили, что инфекцирование шейки матки определенными типами ВПЧ является предраковым состоянием шейки матки.

ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСОВ

ВПЧ - небольшие ДНК-содержащие вирусы (50-55 нм), принадлежащие к семейству Papovaviridae - рода папилломы. Это вирусы с икосаэдрической симметрией и настоящим геномом около 8000 пар оснований (8Кб) с двухцепочечной, кольцевой ДНК. Несмотря на малые размеры, молекулярная биология этих вирусов является довольно сложной. Вирусная ДНК связана с белками, похожими на гистоны, завернутые в 72 капсомера, состоящие из двух структурных белков L1 и L2. Эти вирусы могут инфицировать людей и большое количество видов животных (кошек, кроликов и приматов). Человек является наиболее широко изученым хозяином.

ВПЧ весьма видоспецифичен и нет никаких сообщений о видов, вызывающих продуктивную инфекцию у другого вида. Это вирусы, которые проявляют тропизм для эпителиальнымх клеткам, вызывающие инфекции кожи и слизистых оболочек (гениталии, рот, гортань, пищевод), и их репликация происходит в ядре клеток плоского эпителия. 

Их вирусный геном состоит из 3 функционально дифференцированных областей, исходя из их местоположения и функциональных свойств: E (early - ранняя) и L (late -поздняя) и третья область называется LCR (длинный контрольный регион). Регион LCR контролирует транскрипцию вирусного генома, E – инициирует функционирование ранних генов (E1- E8), экспрессирующих белки, ответственные за репликацию вирусного генома (E1 и E2), транскрипцию ДНК (E2), созревание и высвобождение вирусных частиц (Е4), трансформацию клеток (E5, E6 , Е7), и иммортализацию (Е6 и Е7).  Область L генома ВПЧ состоит из L1– и L2–участков геномных последовательностей, детерминирующих структурные белки капсида ВПЧ. Его продукт, белок L1, представляет 80% вирусных белков капсида, будучи наиболее распространенным белок с высокой иммуногенностью. Белок L2 вместе с L1, способствует включению вирусной ДНК в вирион. Онкопротеинами являются белки Е6 и Е7, оказывающие ингибиторное воздействие на функционирование гена интерлейкина–18, одного из доминирующих факторов формирования иммунореактивности лимфоцитов CD8+. Снижается экспрессия генов главного комплекса гистосовместимости. Е5, ассоциируясь с ИЛ–18, препятствует индукции γ–интерферона. Эти белки стимулируют пролиферацию клеток, взаимодействуя и подавляя функции клеточных белков p53 и НРБ, участвующих в контроле пролиферации клеток. Только E6 / E7 белки ВПЧ высокого риска могут увековечить первичные кератиноциты человека, но не подобные белки ВПЧ низкого риска. Вышеназванные структурно–функциональные особенности ВПЧ обусловливают недостаточную эффективность иммунных реакций для блокирования развивающейся инфекции. Жизненный цикл ВПЧ непосредственно связан с клеточной программой дифференцировки клетки-хозяина. Вирус заражает эпителиальные базальные клетки, которые имеют потенциал для дифференциации. Растительные вирусные функции, синтез ДНК и белков капсида, а также монтаж новых вирусов происходят исключительно в дифференцированных кератиноцитах. 

ВПЧ по-видимому, остается в клетках хозяина в течение длительного периода жизни. Множество различных частей ВПЧ могут быть обнаружены в случайных участках нормальной кожи у человека и животных. Это подтверждает, что латентность жизненного цикла является характеристикой этих вирусов. 

Филогенетика

ВПЧ классифицируют на несколько типов, сравнивая нуклеотидную последовательность их вирусного генома.

ВПЧ сгруппированы в различные роды, которые в свою очередь разделены на разные виды, содержащие один или более генотипов. Каждый генотип сгруппирован в подтипы и варианты в зависимости от сходства последовательности в регионе L1. 

На сегодняшний день полностью идентифицированы около 100 различных типов ВПЧ.  В дополнение ко всем из этих ВПЧ, которые были полностью секвенированы, существует большое количество дополнительных типов, у которых генетические последовательности пока не были получены с помощью обычных методов. 

Различные виды вируса в пределах одного и того же рода имеют примерно 60% - 70% сходства. Новым типом ВПЧ считается вирус с изменениями в  геноме больше, чем 10% в L1, Е6 и Е7 генах по сравнению с любым известным типом ВПЧ. Различия 2-10% представляют собой новые подтипы, а разновидности с различием до 2% являются вариантами типов.

ВПЧ сгруппированы в следующих родах:  альфа-, бета-, гамма-, мю- и ню-папилломы.  Другие роды включают типы,  изолированные у млекопитающих и птиц. Филогенетическая группировка иногда отражает биологические и патологические черты, но часто есть различия. Например, различные типы и виды одного рода могут отображать совершенно разные характеристики и по-прежнему принадлежат к одному роду. 

Альфа-папилломы (надсерия)

Эти ВПЧ с тропизмом к половому эпителию являются частью этой группы. Тем не менее, некоторые виды, принадлежащие к этому роду вызвают обыкновенные бородавки. Этот род включает типы ВПЧ, которые представляют высокий риск развития рака шейки матки, такие как ВПЧ 16 и 18, соответственно, выделенных в виды 9 и 7 этого рода, а также типы низкого риска ВПЧ, такие как ВПЧ 6 и 11, как в виды 10. В то же время, этот же род включает неслизистые типы ВПЧ, например, ВПЧ 7 - связаны с кожными бородавками у мясников и обработчиков мяса, птицы и рыбы, ВПЧ 2, 27 и 57, 3 и 10 вызывают обыкновенные бородавки на коже. 

Бета-папилломы (надсерия B - подгруппа В1)

Они делятся на пять различных видов. ВПЧ 5 и 8 наиболее часто обнаруживаются в коже людей с бородавчатой ??эпидермодисплазии. Этот род включает также кожные ВПЧ, обнаруженные в коже населения в целом без поражений кожи, демонстрируя повсеместность и высокую частоту бессимптомной инфекции. 

Гамма-папилломы (надсерия B - подгруппа В2)

Они охватывают пять различных видов с семи различных типах, которые вызывают поражения кожи:. ВПЧ 4, 48, 50, 60, 88, 65 и 95.

Мю-папилломы (надсерия E)

Они включают в себя ВПЧ 1 и 63. ВПЧ - 1 является наиболее изученным членом этой группы и вызывает обыкновенные и подошвенные бородавки. 

Ню-папилломы (надсерия E)

Они имеют только один вид:. ВПЧ 41.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Исторически сложилось так, что ВПЧ сгруппированы с учетом их тканевого тропизма  к определенным типам эпителия и в зависимости от места, где они были впервые выделены. Исходя из этих характеристик, есть три основные группы ВПЧ: кожная, слизистая, и связанная с эпидермодисплазией. Слизистые ВПЧ делятся на низкой и высокой степени опасности в соответствии с их онкогенным потенциалом.

Все типы ВПЧ имеют тропность к клеткам многослойного плоского эпителия, но есть различия в плане сродства к различным анатомическим участкам. Например, ВПЧ-1 имеет высокую скорость репликации в ороговевших участках эпителия ладонной и подошвенной локализаций. ВПЧ 16 типа - слизистый ВПЧ с предпочтением области гениталий, а ВПЧ 11, также поражает слизистые оболочки с репликацией в гортани и половом эпителии. 

Эта классификация не совсем правильная, потому что генитальные типы ВПЧ могут быть обнаружены в коже и обратное тоже возможно.

МЕТОДЫ ОБНАРУЖЕНИЯ ВПЧ

ВПЧ не растут на обычных питательных средах и серологические методы диагностики недостаточно точны. Диагноз ВПЧ-инфекции производится гистопатологически или по обнаружению вирусной ДНК в инфицированных клетках. 

Методы гибридизации и полимеразной цепной реакции (ПЦР), используемые для обнаружения ВПЧ.

Среди методов гибридизации используют  следующие:

1) Саузерн-блот имеет высокую специфичность и чувствительность. Позволяет оценить количества ДНК в поражении. Он имеет некоторые ограничения, связанные с большим разнообразием типов ВПЧ и невозможностью обнаружить ДНК с неизвестными вирусными последовательностями. 

2) Dot blot и reverse blot являются трудоемкими методами, которые представляют одинаковую чувствительность и высокую специфичность. 

3) Меченые зонды позволяют выяснить локализацию вирусной ДНК в клетках и тканях. Хотя чувствительность этого метода ограничена, это лучший способ, чтобы оценить распределение ВПЧ в поражениях, и это позволяет определить вирусную локализацию с помощью других маркеров. 

4) Нерадиоактивный гибридный захват: этот метод является безопасным, легко выполняется и воспроизводится. Он имеет высокую специфичность при поражениях слизистых. 

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) является наиболее чувствительным методом. Он незаменим в случаях, когда количество ДНК мало. 

Кожные бородавки

Бородавки являются наиболее распространенными и характерными клиническими проявлениями инфекции ВПЧ. Это вирус-индуцированные плеоморфные опухоли, которые могут возникать на различных участках, в частности коже конечностей, слизистых оболочках, на коже половых органов и гортани, на слизистых оболочках полости рта. 

Эпидемиология, передача и патогенез

ВПЧ является вирусом, распространенным во всем мире. Вирусные бородавки являются очень распространенной вирусной инфекцией с заболеваемостью 7-10% в европейской популяции и 1% среди населения США.  Эти цифры увеличиваются от 50 до 100 раз у лиц с ослабленным иммунитетом, например, у реципиентов при трансплантации почки, достигнув более чем 90% через 15 лет после трансплантации.  Бородавки могут возникнуть в любом возрасте и заболеваемость увеличивается к школьному возрасту, с пиком в подростковом возрасте. 

ВПЧ передается через прямой или косвенный контакт от человека, который имеет поражение. Заражению способствуют нарушения эпителиального барьера в виде травм, незначительных травм или мацерации.  Инкубационный период колеблется от 3 ??недель до 8 месяцев.  В большинстве случаев наблюдается спонтанная регрессия. 

Важную роль играет клеточный иммунитет. Высокая распространенность бородавок и обширные и стойкие проявления наблюдаются у пациентов с иммунодефицитным состоянием, таких как у реципиентов трансплантируемой почки, лиц с ВИЧ и пациентов с эпидермодисплазией. 

Жизненный цикл ВПЧ напрямую связан с программой клеточной дифференцировки клетки-хозяина. Инфекция начинается, когда ВПЧ достигает клетки базального слоя; Какое-то время репликация вируса в этом месте отсутствует, и вирус просто поддерживает свой ??геном путем амплификации низкого числа копий. Фаза репликации и синтез белка происходит в супрабазальных дифференцирующихся кератиноцитах. Время прогрессии и тип поражения коррелируют с количеством обнаруживаемых вирусных частиц. Мелкие бородавки содержат более высокое количество вирусов по сравнению со старыми бородавками. Подошвенные бородавки имеют более высокую вирусную нагрузку, чем обычные бородавки. Центр очага поражения - основная часть концентрации вируса. 

В доброкачественных поражениях репликация вирусного генома является экстрахромосомальной. В злокачественных новообразованиях вирусная ДНК интегрирована в хромосомы клеток хозяина и репликация вируса отсутствует. Существует инактивация экспрессии белка Е2, который действует как негативный регулятор экспрессии онкогенов Е6 и Е7. 

Гистопатологические характеристики кожных бородавок

Гистопатологическими характеристиками вирусных бородавок являются папилломатоз, гиперкератоз с паракератозом, гипергранулез и акантоз. 

Наиболее важными характеристиками, отличающими обычные бородавки от других папиллом являются: а) койлоциты (небольшие вакуолизированные клетки с небольшим круглым сильно базофильным ядром  и бледной цитоплазмой, расположенные в наружном роговом и зернистом слоях); они представляют вирусный цитопатический эффект, б) вертикальные рядыи паракератоза, и в) очаги кератогиалиновых гранул. Эти три изменения характерны для  молодых или активных обыкновенных бородавок.

Некоторые авторы полагают, что определенные гистологические особенности являются специфическими для каждого типа ВПЧ и гистологическое обследование может выявить различные вирусные типы. Другие исследователи не согласны, что разные ВПЧ характеризуются различными гистологическими образцами, которые характерны для каждого типа вируса.  В большинстве работ никакой корреляции между гистологией и типом ВПЧ не установлено. 

1.1.  Обыкновенные  бородавки

Это отдельные папулы или узелки с шероховатой поверхностью. Поражения могут быть один или несколько, разных размеров и, как правило, протекают. Слияние поражений может образовывать большие массы. Они встречаются в любой части тела, но чаще встречаются на тыльной поверхности пальцев рук.  Частой локализацией у детей является колено. 

Изолированные бородавки могут оставаться неизменными в течение нескольких месяцев или лет, или большое количество новых очагов может быстро развиваться в течение короткого периода времени. Развитие бородавок непредсказуемо. Примерно 65% бородавок исчезают спонтанно в течение двух лет. Возраст и количество поражений на прогноз не влияет. 

К типам ВПЧ, вызывающим обыкновенные бородавки или бородавки вульгарные (БВ) относятся: ВПЧ 2 , 27, 57  4, 1. ВПЧ 7 - наиболее частый вид бородавок у мясников и у обработчиков рыбы и птиц.

1.2.  Подошвенные бородавки

Бородавки, возникающие на подошвах. Они могут лежать глубоко, и эта форма известна как Myrmecia. Они, как правило, болезненны и вызваны ВПЧ 1. Когда они расположены более поверхностно, то образуют гиперкератотические бляшки, называемые мозаичными бородавками, которые являются менее болезненными и обычно вызываются ВПЧ 2.  ВПЧ 4 также обнаружен при подошвенных бородавках. 

1.3. Плоские бородавки

Плоские бородавки слегка приподняты, цвета кожи или пигментного (коричневатого, слегка желтоватого), с плоской, гладкой или слегка шероховатой поверхностью. Они округлые или многоугольные и их размер колеблется от 1 до 5 мм в диаметре и более. Наиболее распространенные места локализации – лицо, руки. Бородавки могут быть многочисленными и часто имеют линейное расположение, соответствующее месту травмирования кожи (феномен Koebner). Спонтанная регрессия является частой. Типами ВПЧ, наиболее часто обнаруживаемыми при плоских бородавках, являются ВПЧ 3 и ВПЧ 10. 

I.4. Нитевидные бородавки

Они имеют узкую ножку, растут перпендикулярно или с наклонном к поверхности кожи. Появляются в виде отдельных или множественных поражений, преимущественно на лице и шее. Это морфологическая разновидность обыкновенной бородавки с аналогичными типами ВПЧ,  особенно ВПЧ 2. 

I.5. Пигментные бородавки

Клинически, у пигментированных бородавок окраска варьирует от серого до черно-коричневого, и гистопатологически, они представляют конкретные однородные цитоплазматические тельца – включения. Типы ВПЧ, обнаруженные в этих поражениях -  ВПЧ 4, 60 и 65. 

2.      Бородавчатая ??эпидермодисплазия (БЭ)

Это редкое, обычно аутосомно-рецессивное, генетическое заболевание, где есть сотовый дефект иммунитета и высокая восприимчивость к раку кожи, индуцированному ВПЧ. Связь между ВПЧ и раком была впервые признана в 50-е годы среди пациентов с БЭ. Пациенты с БЭ высоко предрасположены к инфекции определенной группы ВПЧ и к высокому риску развития кожных злокачественных опухолей  в результате онкогенных эффектов ВПЧ. 

Повреждения кожи появляются в раннем детстве и полиморфны. Они ничем не отличаются от плоских бородавок, когда присутствуют на лице и шее, и имеют вид чешуйчатых ??гипо- или гиперпигментированных эритематозных пятен, подобных лишаю при локализации на туловище и конечностях. Описаны также более толстые, розовые или фиолетовые бляшки, похожие на себорейный кератоз. Злокачественные преобразования обычно начинаются на четвертом и пятом десятилетиях жизни и преобладают на открытых участках, подтверждая важную роль ультрафиолетового излучения. Наблюдаются предраковые поражения, такие как старческий кератоз, злокачественные поражения, такие как болезнь Боуэна и инвазивный плоскоклеточный рак. Базально-клеточная карцинома у этих больных встречается редко. 

Наиболее часто встречаются ВПЧ 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19-25, 28, 29, 36, 38, 47, 49 и 50. ВПЧ 5, затем ВПЧ 8 являются наиболее часто встречающимися при злокачественных поражениях, развившихся из БЭ.  ВПЧ 14, 17, 20 и 47 при БЭ встречаются менее часто. С развитием технологий для идентификации ВПЧ начали обнаруживать указанные типы ВПЧ не только у пациентов с диагнозом БЭ, но и в нормальной коже и поражением, при иммунодефиците и у иммунокомпетентных лиц, у пациентов с псориазом и у больных с нарушением пролиферации кератиноцитов, таких как аутоиммунные буллезные заболеваний и ожоги. 

3. Злокачественные повреждения кожи

3.1. Болезнь Боуэна

Болезнь Боуэна (ББ) является плоскоклеточным раком, который иногда прогрессирует в инвазивный рак.

По данным литературы, ВПЧ, особенно слизистые типы высокого риска, часто встречаются при экстрагенитальной ББ особенно при околоногтевой локализации на руках, реже на ногах. Обнаружение вируса в этих местах предполагает аутоинокуляцию от генитальных поражений. 

Роль ВПЧ хорошо известна при локализации ББ в области половых органов, но не полностью понятна при его экстрагенитальных формах. 

При экстрагенитальной локализации ББ обнаружение ВПЧ не ограничивается конечностями (ноги, руки, периногтевые области). ВПЧ высокого риска также находят в экстрагенитальных поражениях при отсутствии генитальных поражений. 

При экстрагенитальной локализации обнаруживают такие типы как ВПЧ 2, ВПЧ низкого риска слизистой 6 и 11, ВПЧ 54, 58, 61, 62, 73. ВПЧ 58 обнаружен в экстрагенитальных очагах, расположенных на локтях, пальцах рук и ног. При раке шейки и карциноме вульвы, развившихся на месте ББ, обнаруживают ВПЧ 27, ВПЧ 76, ВПЧ-EV 20 и ВПЧ-EV 23.

В 2005 году Чжэн др.   обнаруживает при экстрагенитальной ББ (ЭГББ) слизистые типы ВПЧ высокого риска у 7% из 41 пациента (ВПЧ 16 и 33) и кожные ВПЧ (ВПЧ 27 и 76) у 5% из них. При поражениях с ВПЧ высокого риска вирусная нагрузка была высокой и вирусная ДНК в ядрах клеток шиповатого слоя и части базального слоя при ЭГББ было легко обнаружена с помощью техники гибридизации. Эти результаты не наблюдались при ЭГББ с кожными типами ВПЧ и в контрольных образцах нормальной кожи. Основываясь на этих результатах, авторы пришли к выводу, что слизистые ВПЧ высокого риска могут играть важную роль в патогенезе ЭГББ.

3.2.Базально- и плоскоклеточная карциномы

Точная роль ВПЧ в развитии немеланомного рака кожи (НМРК) - плоскоклеточного рака (ПКР) и базальноклеточной карциномы (БКК) - еще не полностью определена.  Появляется все больше свидетельств, что ВПЧ имеет значительный потенциал в процессе кожного канцерогенеза. 

Связь между ВПЧ и НМРК наблюдается как у иммунокомпетентных, так и у ослабленных пациентов. У последних положительное обнаружение вирусной ДНК в поражениях выше и наличие разнообразных типов ВПЧ в тех же поражениях чаще.  У более 90% получателей трансплантантов почек, которые имели пересадку более 15 лет назад, развивалисьться вирусные бородавки. У 40% развился НМРК, то есть риск в 50- 100 раз выше, чем в общей популяции. В этой группе пациентов, в отличие от того, что наблюдается в общей популяции, наиболее распространенным типом НМРК является ПКР, в приблизительном соотношении 3:1 к БКК, и поражения, как правило, многочисленны и более агрессивны. У реципиентов почки чаще развивается ПКР. Обнаружение ВПЧ в этих поражениях является высоким, доходя до 80-88%. Общим является обнаружение новых типов HPV-EV, а также коинфекция одного и того же типа с поражением более одного типа ВПЧ. При БКК обнаружение ВПЧ ниже. 

Есть несколько исследований ВПЧ и НМРК поражений у иммунокомпетентных лиц. У этих людей, распространенность ВПЧ ниже, 35% - 55% при  ПКР и 43,5% при БКК.   В 2000 году Харвуд и др.  обнаружили наличие ВПЧ у 84,1% с ПКР и у 75% с БКК у пациентов с ослабленным иммунитетом, перенесших трансплантацию почки, по сравнению с 27,2% при ПКР и 36,7% при БКК у иммунокомпетентных пациентов. Преобладающим типом ВПЧ в обеих группах был ВПЧ-EV. Кожные типы ВПЧ и инфекции различных типов ВПЧ наблюдались только в группе с ослабленным иммунитетом. Не было никаких статистически значимых различий между ВСС и SCC в отношении типов ВПЧ, присутствующих в очагах поражения.

В 2003 году Iftner и др.,  провели исследование случай-контроль Исследовать связь между ВПЧ и НМРК. ВПЧ был обнаружен у 59,7% из 72 ПКР проанализированных проб и у 27,8% из 18 пациентов с БКК. ВПЧ 4 и ВПЧ 33 были наиболее распространены при НМРК. Авторы отметили, что слизистые ВПЧ высокого риска могутт представлять собой фактор риска для НМРК у иммунокомпетентных пациентов.

Forslund  и  др.  в 2007 году  изучены 349 иммунокомпетентных пациентов с поражением кожи: 82 с ПКР, 126 с БКК, 49 с актиническим кератозом и 92 с доброкачественными новообразованиями кожи. Брались также парные биопсии нормальной кожи от того же пациента с проведением ПЦР для выявления ДНК ВПЧ. Были выявлены 42 различных типа ВПЧ и была прочная связь между распространенностью ВПЧ и солнечным воздействием. ВПЧ 1 были более частыми при доброкачественных поражениях, в то время как типы ВПЧ 2 преобладали при ПКР. Авторы приходят к выводу, что типы ВПЧ из рода бета-папилломы, виды 2 вовлечены в этиологию ПКР кожи.

В 2008 году Аскари и др.  провели исследование случай-контроль у кавказских иммунокомпетентных лиц с целью анализа роли ВПЧ в повреждениях кожи при НМРК. Были проанализированы 132 пациентов с ПКР и 95 человек без поражений НМРК. Материал из очагов от пациентов с НМРК брался  из очагов и вблизи очагов поражений. В контрольной группе, материал был получен с открытых частей тела и с областей, не подверженных воздействию солнечного света. Распространенность ВПЧ была одинаковой в обеих группах, предполагая, что ВПЧ широко распространен среди населения в целом. По сравнению с контрольной группой, типы ВПЧ из рода бета-папилломы (HPV-EV) видов 2 были более распространены при НМРК, предполагая, что определенные типы HPV могут быть вовлечены в прогрессирование НМРК. Тем не менее, необходимы дополнительные факторы для развития рака.

Обнаружению и типированию ВПЧ при НМРК мешает геномное разнообразие этих вирусов. Кроме того, методы, используемые в начале 1990-х годов были менее способны удовлетворить эту вирусную сложность. Несмотря на значительный прогресс в методах обнаружения и внедрение новых праймеров  расхождения в распространенности и спектре вирусных типов, найденных при этих поражениях в различных исследованиях по-прежнему наблюдаются.  Обнаружение слизистых типов ВПЧ при ПКР часто, и чаще встречается ВПЧ 16.  Можно предположить, что ассоциация половой карциномы и ногтевого ПКР, зафиксированная в ряде исследований, является следствием аутоинокуляции из генитальных поражений.  Реже других типов ВПЧ при ногтевой локализации БКК встречались ВПЧ 2, 31, 34, 35, 58, 61 и 73. 

3.  Доброкачественные поражения слизистой

4.1. Фокусная эпителиальная гиперплазия

Фокусная эпителиальная гиперплазия (ФЭГ) или болезнь Хека является редким заболеванием слизистой оболочки полости рта. Она имеет доброкачественное течение и ассоциируется с ВПЧ 13 и 32.  Она чаще встречается у детей и женщин и представляет четкое расовой преобладание, будучи более распространено среди американских индейцев, эскимосов и в некоторых африканских общинах. Она клинически характеризуется множественными маленькими папулами, розоватого цвета с формированием бляшек в области лица. Поражения протекают бессимптомно и склонны к спонтанной регрессии. Наиболее распространенное расположение - нижняя губа. Реже, ФЭГ распространяется на верхнюю губу, язык, слизистую оболочку полости рта, ротоглотки и неба.

4.2. Остроконечные кондиломы

Наиболее распространенными проявлениями ВПЧ в области половых органов являются аногенитальные бородавки или остроконечные кондиломы.  Эти поражения присутствуют как папулы, узелки или мягкие, нитевидные, розоватые, сидящие на ножке наросты. Они могут иметь экзофитный рост и напоминать цветную капусту и, как правило, протекают бессимптомно. Обнаруживают чаще ВПЧ 6 и ВПЧ 11. Высокого риска ВПЧ, такие как ВПЧ 16 и 18 и других типов ВПЧ можно найти какизолированные, так и (чаще) в сочетании с  ВПЧ 6 и 11. 

Опухоль Бушке-Левенштейна (гигантские кондиломы или бородавчатый рак аногенитальной области) является клинически агрессивной опухолью, с изъязвлённой, напоминающей цветную капусту, поверхностью, часто со свищами и абсцессами. Она имеет экзофитный и эндофитный рост, локальнуюой инвазию и высокую склонность к рецидивам. Метастазы встречаются очень редко, и гистологически это доброкачественная опухоль.Это поражение связано с ВПЧ 6 и 11. 

4.3. Бовеноидный папулез

Термин бовеноидный папулез (БП) относится к мультифокальному папулезному поражению на половых органах с гистологическими особенностями, подобными БКР  или ББ. Его клиническое проявление характеризуется множественными коричневатыми или эритематозными папулами, расположенными в аногенитальной области, поражающие главным образом молодых людей с активной сексуальной жизнью. Клинически это необходимо дифференцировать от себорейного кератоза, меланоцитарного невуса и обыкновенных бородавок. БП прочно ассоциируется с ВПЧ 16. 

Несмотря на гистологическую атипию и связь с ВПЧ высокого риска, течение БП у мужчин и у молодых лиц, как правило, доброкачественное, со спонтанной регрессией во многих случаях. У женщин ассоциация с раком шейки матки предполагает менее доброкачественное течение, как и у женщин, которые имеют повреждения и партнеров с БП. У пожилых и пациентов с ослабленным иммунитетом его эволюция также имеет тенденцию быть более агрессивной.  Обнаруживаются ВПЧ 18, 31-35, 39-42, 48 и 51-54.

4. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

4.1.Болезнь гениталий Боуэна

Рак  или ББ гениталий связана с ВПЧ высокого риска, особенно ВПЧ 16.  Клинически это проявляется в виде бляшек, как правило, одной, без тенденции к спонтанной регрессии и с потенциалом перехода в БКР.  Характерными поражениями являются эритематозные, бархатистые, яркие бляшки с или без инфильтрации, которые могут распространиться на головку полового члена, крайнюю плоть, уретру, вульву, слизистые оболочки полости рта, язык и конъюнктиву. Малигнизация в  БКК происходит в более чем 30% случаев, и выше. Исследования по обнаружению ВПЧ типов в поражениях ББ не хватает. ВПЧ 16 является наиболее часто встречаемым и ВПЧ-EV 8 был также обнаружен. 

4.2.Рак вульвы

Инвазивный рак вульвы обычно предшествует раку шейки матки и часто развивается из длительно существующих остроконечных кондилом. Обнаружение ВПЧ при БКК половых органов встречается в 30%- 70%.  Обнаружение ВПЧ при рака вульвы значительно ниже, чем при раке шейки матки. Это может быть связано с чувствительностью методов, используемых для обнаружения присутствия или новых типов HPV еще не идентифицированых, которые могут присутствовать в очагах поражения. 

ВПЧ 16 является наиболее наблюдаемым типомпри половых карциномах. ВПЧ 18, 21, 31, 33 и 34 были также обнаружены при этих поражениях.

4.3. Рак полового члена

Клинически поражения в виде узлов, изъязвлений или эрозий, может иметь бородавчатую поверхность. Обнаружение ВПЧ при поражении раком полового члена достигает 40-70% и наиболее частым типом является ВПЧ 16. 

4.4.Анальный рак

ВПЧ обнаруживается примерно в 80 - 96% случаев анального рака. Наиболее частым типом является ВПЧ 16. Другие ВПЧ, такие как ВПЧ 18 и 33, также обнаружены. 

4.5.Рак шейки матки

Большая частота поражений шеечного отдела связана с ВПЧ, от зарождающихся цитологических нарушений и дисплазии различной степени до рака шейки матки. Причинно-следственная связь между ВПЧ и раком шейки матки наблюдается примерно в 90% - 100% случаев.  Заражение шейки некоторыми типами ВПЧ является предшественником в генезисе неоплазии шейки матки, хотя развитию неоплазии могут способствовать и другие сопутствующие факторы.

ВПЧ 16 и 18 являются двумя наиболее важными канцерогенными типами и составляют около 70% рака шейки матки. При поражении шейки матки также были обнаружены ВПЧ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 и 58.