Введение

Интерлейкин (ИЛ)-18 (син. интерферон-γ (ИФН-γ)-индуцирующий фактор), член семейства цитокинов ИЛ-1, аналогичен в плане структуры, взаимодействия с рецептором и действия [1]. ИЛ-18 был получен из мышиной печени и описан как “ИФН-γ-индуцирующий фактор” [2]. Ген ИЛ-18 расположен на 9-й хромосоме у мышей и на 11-й хромосоме у человека. ИЛ-18 является сходным по структуре с цитокинами семейства ИЛ-1, особенно ИЛ-1β и ИЛ-33 [3]. Про-ИЛ-18, неактивный предшественник ИЛ-18, находится в межклеточном пространстве, расщепляется и под действием каспазы-1 переходит в биологически активный цитокин ИЛ-18. После этого ИЛ-18 поступает во внеклеточную среду. Bellora и соавт. [4], недавно выяснили, что ИЛ-18 существует не только в секретируемой форме, но также и в мембранно-связанной форме.

Про-ИЛ-18 присутствует в различных клетках, включая кератиноциты, дендритные клетки, макрофаги, Купферовские клетки, астроциты, клетки микроглии, клетки эпителия кишечника, и остеобласты. Рецепторы ИЛ-18 (IL-18R) обнаруживаются на Т-лимфоцитах, естественных киллерах (НК), B-клетках, макрофагах, нейтрофиллов, базофиллов, эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках, хондроцитах, кератиноцитах, фибробластах, меланоцитах и в различных эпителиальных клетках [5,6,7,8,9].

Инфламмасома - это протеиновый комплекс, который выступает посредником врожденного иммунного ответа через активацию каспазы-1 [10]. Активация инфламмасомы инициируется патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMPs) или молекулярным фрагментом, ассоциированным с повреждениями (DAMPs). Рецепторы распознавания образов (PRRs), такие, как Toll-подобные рецепторы (TLRs) или домен олигомеризации нуклеотидов (NOD)-подобные рецепторы (NLRs) может распознавать PAMPs или в DAMPs [11]. Олигомеризация нуклеотид-связывающих доменов и криопирин (NLRP3) инфламмасом индуцирует активацию каспазы-1 (син. ИЛ-1β-превращающего фермента, ИПФ) чрез про-каспазу-1. Наконец, ИЛ-18 активирует внутриклеточные цистеиновые протеазы каспазы-1 [12].

ИЛ-18 также активируется ферментами тучных клеток - химаза, гранзим Б, протеиназы-3 нейтрофилов [13], а также каспазой. Каспаза-8 активирует ИЛ-18 через Fas-ассоциированный белок с доменом смерти (FADD).

ИЛ-18R является гетеродимером, состоящим из α- и β-цепей. Активный ИЛ-18 соединяется с α-цепью ИЛ-18R. ИЛ-18Rß представлен в виде сигнального комплекса, состоящего из ИЛ-18, ИЛ-18Rα, и ИЛ-18Rß. После формирования гетеродимера, внутриклеточный Toll-ИЛ-1-рецепторов (TIR) связывается с фактором миелоидной дифференциации 88 (MyD88) и ИЛ-1 рецептор-ассоциированной киназой (IRAK). По NF-κB сигнальному пути, фосфорилированная IRAK связывается с фактором-6, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли (ФНО) (TRAF6), чему препятствует ингибитор κB (IκB). В результате высвобождается NF-κB [12]. Хотя, цепочка MyD88-ШКФЛ-TRAF6-NF-κB является важным сигнальным путём для ИЛ-18, ИЛ-18 также действует через фосфорилирование сигнального белка и активатора транскрипции 3 (STAT3) и митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) [14].

Недавно ИЛ-18-связывающий белок (ИЛ-18BP), естественный ингибитор ИЛ-18, растворимые рецепторы ИЛ-18 и анти-ИЛ-18 рецепторы моноклональных антител были разработаны для лечения воспалительных заболеваний [15,16]. ИЛ-18BP ингибирует ИЛ-18 посредством конкурентного связывания ИЛ-18Rs [17]. Он ингибирует ИФН-γ-индуцируемую активность ИЛ-18 и может способствовать лечению таких заболеваний, как аллергический контактный дерматит.

ИЛ-18 при воспалительных и аутоиммунных кожных заболеваниях

ИЛ-18 играет важную роль в патогенезе различных заболеваний. Его функционирование зависит от взаимодействия с другими цитокинами. ИЛ-18 с ИЛ-12 или ИЛ-15 усиливает Тh1-ответ, в то время как ИЛ-18 в отсутствие ИЛ-12 может стимулировать Th2-ответ, в том числе аллергическое воспаление. При Тh1-ответе, ИЛ-18 индуцирует экспрессию Fas-лиганда на NK-клетках и ИФН-γ с помощью Т-клеток и NK-клеток [18]. ИK-18 с ИЛ-2 или ИЛ-4 усиливает выработку ИЛ-4, ИЛ-13, и иммуноглобулина Е (IgE) [19]. Однако, дисбаланс уровня ИЛ-18 может вызвать воспаление и различные заболевания. ИЛ-18 участвует в развитии различных воспалительных кожных заболеваний, включая псориаз, атопический дерматит (АД), крапивницу, контактный дерматит, очаговую алопецию (ОА), лекарственную аллергию, реакции "трансплантат-против-хозяина (РТПХ)», кожная красная волчанка (ККВ), и т. д. [18,20,21,22,23]. В этой статье мы рассматриваем роль ИЛ-18 только при кожных заболеваниях.

Псориаз

Псориаз - это хроническое кожное заболевание, характеризующееся аномальной пролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов. При этом появляются хорошо отграниченные, эритематозные папулы и бляшки с серебристыми чешуйками [24]. Патогенез псориаза связан с с Th1, Th17 и Th22-иммунными ответами [25]. Кератиноциты человека постоянно экспрессируют белок ИЛ-18. Высвобождение ИЛ-18 из кератиноцитов регулируется каспазой-1 и кератином (Крт) 1, один из промежуточных филаментов цитоскелета [26,27]. Ранее мы сообщали, что ультрафиолетовое облучение спектра B (UVB) кератиноцитов индуцирует синтез ИЛ-18, что опосредует производство активных форм кислорода (АФК) и активации активатора протеина (АП)-1 [28]. Антимикробный пептид, динитрохлорбензол и липополисахарид (ЛПС) могут также стимулировать выработку ИЛ-18. Между тем, 1,25-дигидроксивитамин Д3 снижает экспрессию ИЛ-18 в кератиноцитах [29,30]. ИЛ-18 может вызывать хемотаксис дендритных клеток, экспрессирующих ИЛ-18R и запускать воспалительные процессы по Тh1-пути, как при псориазе. ИЛ-18 кератиноцитов в синергизме с ИЛ-12 играет важную роль в Тh1-ответе, в первую очередь, индуцируя ИФН-γ в псориатических бляшках [31]. Кроме того, помимо этих классических Т-хелперных клеток, γδ-Т-клетки и врожденные лимфоидные клетки способствуют патогенезу псориаза. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что γδ-Т-клетки могут секретировать ИЛ-17 посредством ИЛ-23 с ИЛ-18 или ИЛ-1β [32].

Больные псориазом имеют повышенную экспрессию ИЛ-18 в коже и в крови [33,34]. Каспаза-1 также экспрессируется в псориатических высыпаниях [35]. Кроме того, сывороточный уровень ИЛ-18 положительно коррелируют с клинической тяжестью поражения кожи, о чём говорит индекс распространённости и тяжести псориаза (PASI) при хроническом бляшечном псориазе и генерализованном пустулезном псориазе. В частности, уровень ИЛ-18 в прогрессирующей стадии был выше, чем в стационарной стадии [36]. ИЛ-18 можно считать биомаркером тяжести течения псориаза.

Интересно, что стресс стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) систему и симпатическую нервную систему. ГГН-система контролирует выработку кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-МСГ), адренокортикотропина (АКТГ) и кортизола. Активация ГГН-системы индуцирует ИЛ-18 и усиливает воспаление кожи. Острый стресс активирует ГГН-систему и глюкокортикоиды могут индуцировать Тh1-реакции в коже, которые затем усугубляют псориатические высыпания. Мы ранее показали, что АКТГ-дозозависимая решуляция выработки ИЛ-18 осуществляется через каспазу-1, рецепторы меланокортина, p38 и MAPK/ERK [37]. Мы также наблюдали, что экспрессия КРГ, ключевого гормона стресса, увеличилось в псориатических высыпаниях [38]. С другой стороны, мы показали, что ЦРБ снижает экспрессию воспалительных цитокинов, включая ил-18 в HaCaT клеток через р38-erk, Марк тропа [39]. С другой стороны, мы показали, что КРГ снижает экспрессию воспалительных цитокинов, включая ИЛ-18 в HaCaT-клетках по р38-MAPK-пути [39]. Чжоу и соавт. [40], предложил, что аберрантная КРГ-система может играть защитную роль при псориазе. Этот феномен показывает, что выработка КРГ регулируется по механизму отрицательной обратной связи. В недавнем исследовании кератиноцитов человека, ИЛ-18BP был активирован стимуляцией ИЛ-27 [41]. В заключение, эти результаты показывают, что изучение изменений в экспрессии ИЛ-18 будет полезно для более глубокого понимания патогенеза псориаза.

Атопический дерматит

АД - это хроническое воспаление кожи с дисфункцией кожного барьера и интенсивным кожным зудом. Это заболевание представлено экзематозными поражениями с сухостью и экскориациями. Поражения кожи при обострении представлены папулами, везикулами и эритемой. Хронический АД представлен плотными бляшками и лихенификацией [42,43]. Заболевание может быть вызвано различными факторами, включая генетическую предрасположенность и экологические триггеры. Считается, АД что изначально определяться Th2-ответом с участием ИЛ-4 и ИЛ-13 с последующим Тh1-ответом. ИЛ-18 имеет плейотропный эффект, что стимулирует и Th2 и Тh1-реакции, в зависимости от взаимодействия с различными цитокинами. Предыдущие доклады показали, что кератиноциты, а также воспалительные дендритные эпидермальные клетки высвобождают ИЛ-18 [44]. Повышенная экспрессия сывороточных ИЛ-18 связана с патогенезом АД у детей, взрослых, и АД в экспериментах на мышах [45]. Кроме того, Кониши и соавт. [46], показали, что ИЛ-18 способствует спонтанному развитию поражений кожи, подобным атопическому дерматиту в трансгенной модели мышей. ИЛ-18 с ИЛ-12 индуцирует Тh1-ответ, в результате чего происходит продукция ИФН-γ. Однако, Есимото и соавт. [47], показали, что ИЛ-18 в одиночку повышает выработку ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 базофилами, тучными клетками, и CD4+ Т-клетками у гельминт-инфицированных мышей. Ранее, Хосино и соавт. [48], было продемонстрировано, что ИЛ-18 способствует CD4+-зависимую продукцию IgE. Tsutsui и соавт. [49], предположили, что ИЛ-18 прямо активирует тучные клетки, которые высвобождают химазу. Химаза может также расщеплять про-ИЛ-18 и, возможно, ускорять воспалительную реакцию в очагах АД. Они также предложили, что цитотоксические T-лимфоциты вырабатывают перфорин и стимулируют синтез гранзима B после распознавания зараженного вирусом кератиноцита, в результате чего активируется про-ИЛ-18. ИЛ-18 стимулирует CD1d-зависимые натуральные киллеры Т (НКТ) – основной источник ИЛ-4. В результате ИЛ-4 индуцирует производство иммуноглобулина Е (IgE) B-клетках. Таким образом, НКТ-клетки регулируют функцию B-клеток посредством активации ИЛ-18.

Воздействие аллергенов, таких как клещей домашней пыли и инфекционных агентов индуцируют экспрессию ИЛ-18. ИЛ-18 способствует развитию ассоциированного с золотистым стафилококком АД у человека, так же, как и у мышей [50,51]. На модели атопического дерматита у мышей NC/Nga было показано, что ИЛ-18 и тучные клетки, играют важную роль в развитии воспаления, вызванного золотистым стафилококком [51]. В предыдущих исследованиях отмечалось  значительное повышение ИЛ-18 на введение стафилококкового энтеротоксин А (СЭА) in vitro и in vivo [52,53]. Дендритные клетки, дифференцировавшиеся из моноцитов при воздействии Malassezia furfur в периферической крови стимулируют выработку ИЛ-18 в дополнение к ФНО-α и ИЛ-1β [54]. Кроме того, Зедан и соавт. [55], сообщили, что индекс тяжести АД (индекс SCORAD) коррелирует с концентрацией сыворотке крови ИЛ-18. Кроме того, хронический стресс подавляет ГГН-систему и усиливает Th2-иммунный ответ с недостатком иммуносупрессивных эффектов при аллергических заболеваниях [56]. КРГ действует как противовоспалительный фактор, а также как про-воспалительный фактор в зависимости от условий. Ли и соавт. [57], показали, что КРГ снижает экспрессию ИЛ-18 в дендритных клетках, которые экспрессируют КРГ-рецепторы (КРГ-R) у больных с АД. Так, стресс может модулировать иммунные реакции путем воздействия на экспрессию ИЛ-18 при АД. Кроме того, недавние генетические исследования показали, что одиночные нуклеотидные полиморфизмы в ИЛ-18, такие, как ген ИЛ-18—607C/A (rs1946518) или—137G/С (rs187238) могут иметь защитный эффект при АД [58]. Наконец, кросс-регуляция уровня ИЛ-18 может быть связана с развитием и/или проявлением АД.

Крапивница

Крапивница представлена зудящими, четко отграниченными, различных размеров, красными волдырями по всему телу, что вызвано дегрануляцией тучных клеток и базофилов. Эти проявления, обычно, исчезают через несколько часов. [59]. Хроническая спонтанная крапивница (ХСС) - аллергическое заболевание, характеризующееся рецидивированием зудящих волдырей, которые сохраняются в течение более чем шести недель. Внутрикожное введение аутологичной сыворотки может вызвать ХСС у 30-60% пациентов. Ранее, сообщалось, что общий уровень ИЛ-18 коррелировал со степенью тяжести клинических проявлений у пациентов с положительным внутрикожном тесте с аутологичной сывороткой у (ВТАС) [60]. Однако Puxeddu и др. [61], продемонстрировал, что значительно увеличились уровни свободного ИЛ-18, и ИЛ-18BP при ХСС, независимо от результатов ВТАС. Недавно, Расул и соавт. [62], сообщили, что нет никакой корреляции между ИЛ-18 и степенью тяжести ХСС. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить взаимосвязь между клинической выраженностью крапивницы и ИЛ-18.

Между тем, тучные клетки играют важную роль в патогенезе различных аллергических заболеваний, в том числе крапивницы. Как видно из вышеизложенного, химаза, фермент тучных клеток, может активировать про-ИЛ-18 в зрелый ИЛ-18 [13]. В качестве положительной обратной связи, ИЛ-18 и ИЛ-1β активируют и модулируют тучные клетки [47]. Сообщалось, что с тучными клетками в слизистой оболочке мышей связан Th2-ответ, обусловливая выработку ИЛ-18 [63]. Кроме того, синдром Шницлера характеризуется хронической крапивницей и артралгиями, представляя конститутивную активацию ИЛ-1β/ИЛ-18-обусловленной выработки инфламмасомы [64]. Точная роль ИЛ-18, вырабатываемого тучными клетками при крапивнице должна быть исследована с точки зрения врожденного или адаптивного иммунного ответа.

Контактный дерматит

Контактный дерматит характеризуется воспалительными кожными реакциями на вещество; выделяют простой контактный дерматит и аллергический контактный дерматит [65]. Контактный дерматит представлен зудом, красноватыми очагами. Это часто сопровождается мокнутием, пузырями или корками. Раздражители или аллергены могут вызывать контактный дерматит посредством иммунного ответа IV типа. Ирритантный и аллергический контактный дерматит вызывают аналогичные иммунных реакции на ранних стадиях, опосредованные ИЛ-1 с участием ИЛ-18 [66,67]. Гаптены стимулируют выработку DAMP молекул. DAMP-опосредованные TLR-2 или -4 индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-18 [68]. Инфламмасома также реагирует на раздражители, такие как тринитрохорбензол, SDS, УФ-B и запускает иммунную систему, приводя к активации и продукции ИЛ-18 [69,70]. Было высказано мнение, что этот путь с участием ИЛ-18 может вызвать сенсибилизацию кожи и вызвать развитие аллергического контактного дерматита [71]. В меченых радиоизотопом клетках ИЛ-18R активирован посредством MyD88 в период сенсибилизации при контактном дерматите [72]. Недавно был предложен другой вариант: аллергены индуцируют окислительный стресс и происходит активация инфламмасомы и HMGB1-опосредованных TLR4, в результате чего происходит синтез ИЛ-18 [67].

Очаговая алопеция

ОА – это вариант нерубцового выпадения волос, который обычно представлен круглыми очагами [73]. Это состояние также известно, как воспалительное заболевание волосяного фолликула, в результате нарушения анаген-специфической иммунной привилеги [74]. Хотя конкретная причина ОА до сих пор неизвестна, показано, чтогенетические, иммунологические и экологические факторы играют роль в развитии ОА. ИФН-γ является основным фактором, который индуцирует развитие ОА в эксперименте на мышах [75]. ИЛ-18 является ИФН-γ-индуцирующим фактором, как упоминалось выше. Стресс является хорошо известным триггером и отягчающим фактором ОА [76]. Мы наблюдали повышенные уровни CРБ, АКТГ и α-МСГ в пилосебационных единицах при ОА [77]. ИЛ-18 должен работать как модулятор системы ГГН при стрессе в очагах алопеции. Ли и соавт. [78], предположили, что сывороточный уровень ИЛ-18 ассоциирован с прогнозом при ОА. После перорального приема циклоспорина А и метилпреднизолона, средний базальный сывороточный уровень ИЛ-18 был выше, чем в группе с ослабленным иммунитетом. Недавнее исследование показало, что однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в ИЛ-18 (rs187238 и rs549908) связаны с восприимчивостью к ОА корейцев [79]. Однако, необходимы крупномасштабные исследования для того, чтобы доказать причастность ИЛ-18 в развитии ОА. В заключение можно сказать,  что ИЛ-18 может использоваться в качестве индикатора реакции пациента на лечение ОА.

Лекарственная аллергия и токсикодермия

Токсикодермия характеризуется воспалительной реакцией кожи на принятые препараты. Она обычно представлена зудящими, симметричными, морбилиформными или экзематозными высыпаниями [80]. Очаги присутствуют в различных местах. Токсикодермия развивается с участием иммунологических реакций. Ранее мы сообщали, что иматиниб, специфический ингибитор BRC-ABL и тирозинкиназы, и антибиотики вызывают токсикодермию со значительным повышением уровней ИЛ-18 и ИЛ-1β [81]. Кроме того, аспирин-индуцированная острая крапивница сопровождается активацией нейтрофилов. ИЛ-18 усиливает острое воспаление и способствует скоплению нейтрофилов [82]. Ким и соавт. [83], показали, что однонуклеотидный полиморфизм в промоторной области гена ИЛ-18 может играть роль в прогрессировании аспирин-индуцированной крапивницы. Необходимы дальнейшие исследования роли ИЛ-18 в патогенезе токсикодермии.

Кожная форма красной волчанки

Системная красная волчанка (СКВ) является аутоиммунным, мультисистемным заболеванием и сопровождается потерей иммунологической толерантности. Кожные поражения при кожной красной волчанке (КВ) делятся на КВ-специфические и КВ-неспецифические кожные проявления, основанные на гистопатологической картине [84]. Острая ККВ может быть представлена сыпью на скуловых областях в виде “бабочки”. Дисковидная КВ является наиболее распространенной формой хронической ККВ, которая проявляется плотными шелушащимися бляшками с рубцеванием и пигментацией [85]. В модели волчанки на мышах MRL/МР-lpr/ipr (МРТ/1), наблюдались повышенные концентрации ИЛ-18 в сыворотке крови и некоторых органах, включая почки. В этой мышиной модели при ингибировании ИЛ-18 произошла задержка развития заболевания и уменьшение его тяжести [86,87]. Кроме того, экспрессия ИЛ-18, как правило, увеличена при ККВ [22]. При подострой ККВ уровень ИЛ-18 выше у АНА(антинуклеарные антитела) -положительных, чем у АНА-негативных лиц [88]. ФНО-α является основным воспалительным цитокином при туберкулезе кожи и вырабатывается кератиноцитами, фибробластами и тучными клетками в коже. ИЛ-18 повышает выработку ФНО-α в этих клетках, в результате чего стимулируется апоптоз кератиноцитов [89]. Таким образом, по-видимому, ИЛ-18 регулирует развитие системных и кожных проявлений красной волчанки с помощью ФНО-α. ИЛ-18 также вызывает активацию основного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II и CXCL10 в иммунном ответе [90]. Недавние исследования также показали, что ИЛ-18, посредством инфламмасомы, участвует в дисфункции эндотелиальных клеток, и оказывает вредное воздействие на сосудистую репарацию при СКВ [91]. Нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ), активируют ИЛ-18 в как петлю положительной обратной связи инфламмасомы при СКВ [90]. Генетические однонуклеотидные полиморфизмы в гене ИЛ-18 такжеучаствуют в патогенезе волчанки. Например, в азиатских популяциях, лица с rs187238 или rs1946518 более подвержены риску развития СКВ [92,93]. ИЛ-18 может играть несколько ролей в развитии или прогрессировании СКВ.

Реакция трансплантат-против-хозяина (РТПХ)

РТПХ является одним из осложнений, возникающих после пересадки гемопоэтических стволовых клеток. Острая РТПХ представлена эритематозными пятнами или бляшками и может прогрессировать до развития некролитических изменений кожи. Хроническая РТПХ обычно представлена лихеноидными или склеродермоподобными изменениями [94]. Острая РТПХ является преимущественно Тh1-ответом и характеризуется продукцией ИФН-γ. ИЛ-18 усиливает Тh1-ответ, индуцируя ИФН-γ, ФНО-α, ГМ-КСФ, и поддерживает Fas-L- и перфорин-зависимый цитотоксический эффект [95]. Экспрессия ИЛ-18 человека аналогична моделям животных с острой РТПХ. Определяемые в сыворотке крови уровни ИЛ-18 коррелировали с тяжестью острой РТПХ [96]. Мы продемонстрировали с помощью иммуногистохимического анализа, что повышение экспрессии ИЛ-18 было при хронической РТПХ (склеродермоподобного типа), а также при острой РТПХ (тип I) [23]. В мышиной модели острой РТПХ, воздействие анти-ИЛ-18α антител продемонстрировало защитный эффект с уменьшением апоптоза в печени и тонкой кишке [97]. Таким образом, следует проводить дальнейшее изучение роли ИЛ-18 в развитии и прогрессировании РТПХ.

Другие заболевания

Болезнь Стилла-Шоффара взрослых (БСШВ) - это системное воспалительное заболевание с высокой лихорадкой, лейкоцитозом, болью в суставах и кожной сыпью. В развитии БСШВ ИЛ-18 играет важную роль, индуцируя Тh1 цитокины. ИЛ-18 также связан с Th17-ответом синергически с ИЛ-23 [98]. В настоящее время проводится набор пациентов с БСШВ для проведения клинических исследований отечественного рекомбинантного человеческого ИЛ-18BP.

Хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром (CINCA) характеризуется стойкой кожной сыпью, хроническим асептическим менингитом и обширной полиморфно-клеточной инфильтрацией с активированными ИЛ-1β и ИЛ-18 [99].

Кемпфер и соавт. [100], сообщили, что повышенные уровни ИЛ-18 наблюдались на протяжении заживление ран в мышиных моделях. Sabuncu и соавт. [101] наблюдали повышенные уровни ИЛ-18 при диабетической язве стопы.

Do с соавт. [102] показали, что уровни экспрессии ИЛ-18 и его рецепторов значительно выше в келоидных рубцах, чем в нормальной коже. ИЛ-18 играет важную роль в патогенезе келоидов через эпителиально-мезенхимные взаимодействия. Кроме того, экспрессия ИЛ-18 была показана при системном склерозе, который является коллагенозом с ненормальным отложением коллагена [103]. Пан с соавт. [104] продемонстрировали, что ИЛ-18 выступает в качестве фиброгенного цитокина при фиброзе печени или блеомицин-индуцированного повреждения легких. Между тем, мы сообщили, что ИЛ-18 подавляет производство коллагена через ERK-путь в человеческих дермальных фибробластах [105]. Мы показали, что ИЛ-18 подавляет экспрессию коллагена типа I и III ИФН-γ-зависимым путём. ИЛ-18 также регулирует экспрессию генов коллагена при предварительном введении фиброгенного цитокина TGF-β. Таким образом, роль ИЛ-18 в про - или анти-фиброзных механизмах в различных условиях должна быть изучена более подробно.

Выводы

ИЛ-18 обычно активируется каспазой-1 в инфламмасоме. ИЛ-18 играет важную роль в развитии и/или прогрессировании воспалительных и аутоиммунных заболеваний кожи. При псориазе, ИЛ-18 индуцирует Тh1- и Th17-ответы. С другой стороны, при АД, ИЛ-18 способствует Th-1 или Th-2-ответу, в зависимости от цитокинового взаимодействия. ИЛ-18 может быть маркером тяжести заболевания при псориазе, АД, КВ или острой РТПХ. Тем не менее, до сих пор вызывает споры является ли уровень ИЛ-18 связанным с тяжестью заболевания при крапивнице. Недавно генетический полиморфизм был выявлен при нескольких кожных заболеваний, в том числе АД, ОА, аспирин-индуцированной крапивнице и КВ. ИЛ-18 участвует в реакциях врожденного иммунного ответа (макрофаги, NK-, T-клетки), а также в адаптивном иммунном ответе. ИK-18 опосредует сигнальную сеть при различных дерматологических заболеваниях.

Планы на будущее и комментарии экспертов

В настоящем обзоре мы обобщили знания об ИЛ-18 при различных кожных заболеваниях. Собранные вместе, эти данные указывают на то, что воздействие на уровни ИЛ-18 или ИЛ-18BP может быть перспективным методом для лечения кожных заболеваний.