Введение

Болезнь рука-нога-рот (HFMD) в первую очередь поражает младенцев и детей, а иногда и взрослых. Диагноз в основном ставится на основании клинических данных по характерным поражениям слизистых оболочек полости рта,  рук, ног, а также продромальному периоду в виде лихорадки, недомогания и симптомов со стороны верхних дыхательных путей.

Лабораторная диагностика основана на выделении и молекулярной идентификации вируса в культуре или на мазках из зева, образцах стула или везикулярной жидкости.

Заболевание вызывается семейством Picornaviridae, включающим более 100 типов, включая полиовирус, вирус Коксаки (CV) A и B, эховирусы и энтеровирусы человека (ЭВ).

Его клиническое течение в основном легкое и самокупирующееся, но EV 71 относится к  тяжелой форме инфекции с системными поражениями.

Его передача происходит фекально-оральным путём от инфицированных пациентов или при контакте с зараженными поверхностями материалов, везикулярной жидкостью, пищей или водой.[4] EV71 был идентифицирован в мазках из горла или фекалиях пациентов даже за несколько недель до появления симптомов, таким образом, человек без симптомов может оставаться заразным в течение инкубационного периода и даже после исчезновения симптомов у пациента с проявлениями болезни.

]Заболевание встречается во всем мире в эпидемической или спорадической форме.

В течение примерно трех десятилетий после его открытия сообщалось только о небольших масштабных вспышках, ограниченных небольшими географическими районами. Эпидемии HFMD обычно возникают из-за CV A16, а CV A6 и A10 приводят к спорадическим случаям.

Поскольку не существует специального лечения или вакцины, которая была бы эффективной, безопасной и могла бы регулярно использоваться в клинической практике,

HFMD стал серьезной проблемой общественного здравоохранения из-за частых вспышек и роста заболеваемости, тяжести и смертельных осложнений в странах Юго-Восточной Азии за последние несколько десятилетий с постепенным переходом к инфекции EV 71.

Первое сообщение о вспышке заболевания в Индии поступило из Калькутты в 2004 году, за ним последовала крупномасштабная вспышка в 2007 году в Калькутте, столице Западной Бенгалии, и ее окрестностях.

С тех пор многие спорадические случаи и эпидемические вспышки были зарегистрированы почти по всей стране (рис. 1), пока позднее они не приобрели спорадический характер. Однако HFMD не является заболеванием, подлежащим обязательной регистрации в Индии.

В этом исследовании представлены характеристики 403 новых случаев, зарегистрированных в одном центре в период с 2009 по 2019 год, и краткий обзор соответствующей индийской литературы, чтобы понять общие клинические, эпидемиологические и вирусологические характеристики этой длительной индийской эпидемии в контексте мировых тенденций

Материалы и методы

Клинические данные

Медицинские карты всех пациентов с HFMD, посещавших дерматологическую поликлинику в период с 2009 по 2019 год, были проанализированы ретроспективно после одобрения институционального комитета по этике.

Этот институт третичной медицинской помощи расположен в Западных Гималаях на координатах 2,1° с.ш. и 76,27° в.д., на средней высоте 733 метра над уровнем моря. Рельеф в основном представляет собой полупредгорья или равнины с умеренной или субтропической погодой круглый год.

В эту больницу приезжают пациенты со всего района и прилегающих районов самостоятельно или направляются из центров первичной медико-санитарной помощи для получения специализированной помощи.

Данные были проанализированы на  предмет  клинико-эпидемиологических характеристик, таких как демографический профиль, личный и семейный анамнез, развитие кожных поражений и системные особенности.

Диагноз HFMD устанавливался в основном на основании клинических проявлений продромальной лихорадки от легкой до умеренной степени и других симптомов, а также появления характерных эритематозных пятен размером 3–7 мм, быстро превращающихся в бледно-белые тонкостенные овальные везикулы с красной ареолой, характерным распределением по акральным областям, с или без поражения полости рта.

Они исчезают в течение 2–3 дней и заживают без образования корок и рубцов примерно через 7–10 дней. Вирусологические исследования не проводились из-за финансовых ограничений и отсутствия собственного оборудования.

Обзор литературы

Онлайн-поиск с использованием PubMed, MEDLINE, IndMed и Google проводился по медицинской литературе на английском языке, по новостным сообщениям и государственным уведомлениям о HFMD, опубликованным в период с 2004 по 2019 год, с описанием отчетов о случаях заболевания, серий случаев и эпидемиологических исследований из Индии.

Ключевые слова поиска включали: «болезнь рука-нога-рот», «вирус Коксаки» и «энтеровирусы человека» в сочетании с «Индия» с использованием функции значений, разделенных запятыми.

Статистический анализ

MS OfficeТМПрограммное обеспечение Excel® использовалось для табулирования и анализа данных, касающихся наших пациентов. Непрерывные данные представлены как средние значения, а категориальные переменные представлены как частоты и проценты.

Данные, полученные в результате обзора опубликованных отчетов, были сведены в таблицы и проанализированы с учетом количества пострадавших, штата/региона вспышки, года и времени вспышки, а также доступных результатов вирусных исследований.

Полученные результаты

Клинические,  демографические и эпидемиологические особенности новых случаев.

В период с 2009 по 2019 год мы зарегистрировали 403 новых случая HFMD. В период с 2009 по 2011 год произошло только 12 спорадических случаев.

После этого число случаев увеличилось в период с 2012 по 2015 год, достигнув пика со 124 (30,8%) случаями в 2013 году, после чего последовало медленное снижение до конца года. 2019 г. с небольшим возобновлением в 2018 г. [рис. 2].

Сто пятьдесят (37,2%) случаев зарегистрированы летом (май-июнь) с небольшими пиками осенью (октябрь-ноябрь) 2016 и 2017 гг. [рис. 3]. В табл. 1 представлена их клинико-эпидемиологическая характеристика. Детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет было 390 (96,8%), из них 241 (61,8%) мальчика и 149 (38,2) девочки (М:Ж 1,6:1).

Большинство — 339 (84,1%) пациентов — были в возрасте от 2 мес до 5 лет. Сорок (9,9%) детей были воспитанниками одного детского сада. Тридцать шесть (8,9%) пациентов были членами семей заболевших.

Тринадцать (3,2%) пациентов были взрослыми, включая 5 (38,5%) мужчин и 8 (61,5%) женщин (М:Ж 1:1,6) в возрасте от 21 до 37 лет. В основном это были члены семей заболевших детей, у них были минимальные симптомы и поражения кожи.

В 75 (18,6%) случаях легкая лихорадка и конституциональные симптомы были впервые отмечены за 1-2 дня до характерного поражения кожи и полости рта.

Поражение полости рта (губ, щек, языка, неба) наблюдалось у 135 (33,5%) пациентов и характерными везикулярными поражениями рук (рис. 4а), стоп (рис. 4б), локтей, периоральной кожи/слизистых оболочек полости рта (рис. 4в), ягодиц [рис. 4d] и коленей [рис. 4e] встречались по- разному у всех пациентов.

Другими основными симптомами, отмеченными у детей, были зуд/жжение (в 15,4%), насморк (в 12,7%), затруднение глотания (в 5,9%) и раздражительность в 2,9% случаев соответственно.

Только 12 (2,9%) детям потребовалась госпитализация по поводу легкого обезвоживания или лихорадки (>38°С). Проявления у взрослых представляли собой минимальные поражения кожи без системных симптомов (рис. 5).

Серологический отчет на антитела IgM CV A6 и CV A16, имеющиеся у трех детей из нашего центра был отрицательным.

Все пациенты полностью выздоровели после поддерживающего лечения, и ни у одного из них не развилось неврологических или легочных осложнений.

Ребенок 6 лет был доставлен обратно через 2 месяца с онихомадезисом, лейконихией и легкой дистрофией ногтей (рис. 6).

Три исследования не удалось найти, и они были исключены из обзора. в дополнительной таблице S1.[12,13,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36, 37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61, 62] В десяти исследованиях не упоминался период вспышки.

В десяти публикациях сообщалось только об отдельных случаях, в 4 исследованиях сообщалось о 2–5 случаях, а в 34 исследованиях или исследованиях, проводимых в больницах, а также правительственных отчетах.

В целом в период с 2003 по 2019 год по всей стране было зарегистрировано 3332 пациента с HFMD (рис. 1). Было 3162 (94,9%) детей (в возрасте от 4 месяцев до 12 лет), 132 (4%) подростка (в возрасте >12-18 лет) и 38 (1,1) взрослых старше 18 лет.

Основные вспышки происходили летом и в сезон дождей (с апреля по сентябрь) в 2013, 2015 и 2016 годах, в результате чего было зарегистрировано 370 (11,1%), 533 (16%) и 465 (14%) случаев соответственно [рис. 7].

Однако небольшие вспышки происходили также в осенние (октябрь-ноябрь) и зимние (декабрь-январь) месяцы.

Лихорадка и характерные поражения кожи, начиная со 2 по  3 день были характерными признаками и в большинстве рассмотренных случаев, были легкими.

Сильная диарея и рвота, асептический менингит и вирусная пневмония в одном случае были серьезными проявлениями. В то время как у одного ребенка были фебрильные судороги, ладонно-подошвенное шелушение кожи у 12,6%, а также онихомадезис и другие изменения ногтей были другими осложнениями у 34% детей в исследовании.

Отсроченные изменения ногтей также были отмечены у 26,4% и 48,2% пациентов в двух отдельных исследованиях. Во всех случаях улучшение произошло спонтанно, что потребовало только симптоматического лечения и консультирования родителей. Рецидивы возникали в течение 3-4 недель и уже через 1-5 лет.

Вирусы-возбудители

Только 17 публикаций включали исследования по идентификации вируса с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) для выделения вирусной РНК, теста фиксации комплемента (CFT) или серологического исследования на антитела IgM [таблица 2].

В общей сложности 1142 клинических образца от 1064 пациентов были протестированы на наличие вируса, вызывающего заболевание, и в основном включали мазки из зева, везикулярную жидкость и образцы стула в большинстве случаев и/или сыворотку для тестирования на антитела (19 образцов).

Результаты на вирусную РНК или антитела IgM были положительными в 617 (54%) из 1142 клинических образцов. Серотипирование установлено CV A16 в 512 (83%), CV A6 в 105 (17%) и EV 71 в 25 (4,1%) в образцах соответственно.

Множественные штаммы были выявлены в 72 (11,7%) образцах. Нетипированные энтеровирусы или ЭВ А и В были выявлены в 3 (0,5%) пробах.

Обсуждение

В нашем исследовании HFMD поражал в основном детей в возрасте от 3 до 5 лет, но также встречалось заражение у детей старшего возраста и взрослых. Слабая лихорадка и продромальный период, катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей оставались симптомами, сопровождавшимися появлением поражений полости рта и кожи через 2-3 дня с характерным распределением в типичной форме.

У большинства пациентов в исследовании кожа была вовлекалась начиная с 2, 3 дня продромального периода, пока только у 77% наших пациентов были поражения полости рта.

Неврологических или легочных проявлений выявлено не было, во всех случаях улучшение наступило спонтанно после симптоматического лечения в течение 7-10 дней.

Аналогичная клиническая картина наблюдалась и в рассмотренных случаях, за исключением тяжелой диареи и рвоты, асептического менингита и вирусной пневмонии в нескольких случаях. Также были отмечены долгосрочные минимальные осложнения, такие как отслоение кожи ладоней и подошв и изменение ногтей.

В целом, все эти особенности у индийских пациентов с HFMD синхронизированы с его общим клиническим течением.

В Индии погодные условия варьируются от арктического и умеренного климата во внешних Гималаях на севере до субтропического и тропического климата в предгорьях и равнинах, а также в прибрежных регионах на юге. Как по близости, так и по населению Индия находится рядом с соседним Китаем, который оказался наиболее пострадавшей страной в Юго-Восточной Азии.

До первого сообщения о вспышке заболевания в 2003-2004 гг. в Каликуте в Индии не было никаких свидетельств заболевания, за которым последовало множество вспышек в регионах с более или менее схожими эпидемиологическими тенденциями.

Тенденция к росту числа новых случаев в нашем центре также наблюдалась с 2009 года и далее, пик которой пришелся на 2013 год, а затем пошел на спад в последующие годы, что совпало с общими тенденциями небольших вспышек заболевания, зарегистрированных почти во всех индийских штатах/союзных территориях.

В большинстве мест пик числа случаев пришелся на летние месяцы (май-июнь) 2013, 2015 и 2016 годов. Небольшие пики числа случаев были также зарегистрированы в осенние месяцы в большинстве южных штатов Карнатака, Керала, Тамилнад, Телангана, Андхра-Прадеш и Западная Бенгалия, в основном с субтропическими/тропическими климатическими условиями круглый год.

Для сравнения, обзор эпидемических тенденций в пострадавших странах мира показал, что первое возникновение заболевания произошло в 1957 году как легкая лихорадочная летняя болезнь, связанная с CV A16, в Торонто (Канада), от которой пострадало около 60 человек. Более поздние эпидемии носили спорадический характер и ограничивались небольшими географическими районами в Австралии, Бразилии, Европе, Японии и США.

В период с 1997 по 2008 год он стал серьезной проблемой общественного здравоохранения в большинстве стран Юго-Восточной Азии (Малайзия, Тайвань, Китай, Япония, Вьетнам, Сингапур, Южная Корея).  Также произошло несколько крупных вспышек.  В  Японии в период с 2000 по 2013 год. 

Все предыдущие серьезные вспышки следовали за многими годами более легких атак, периодическими периодами затишья и постепенно расширяющимися областями поражения.

Однако эпидемические тенденции HFMD в целом оставались разными в разных странах и регионах. Большинство стран ежегодно сообщали об одной вспышке, обычно летом, с тенденцией к сезонному распространению, которое варьировалось в зависимости от широты.

Первая крупномасштабная эпидемия в Китае со значительным количеством случаев, закончившаяся летально, произошла весной 2008 года.

В то время как в странах с тропическими и субтропическими климатическими условиями (Тайвань, Сингапур, Малайзия) наблюдалось два пика заболеваемости в год, в странах с более высокими широтами (Южная Корея, Япония, Финляндия, США) наблюдался один годовой пик заболеваемости.

Точно так же в Финляндии пики обычно наблюдались в начале осени. Мы также отметили почти схожие эпидемиологические тенденции для крупных вспышек летом и в сезон дождей (с апреля по сентябрь), а также для небольших вспышек в осенние (октябрь-ноябрь) и зимние (декабрь-январь) месяцы в эти годы по всей Индии, имеющие различную топографию, географию и климатические условия.

Рисунок 6: Изменения ногтей в виде онихомадеза указательного ногтя, лейконихии и легкой дистрофии других ногтей у 5-летнего ребенка, наблюдаемого через 2 месяца после HFMD.

Заболевание чаще всего вызывают энтеровирусы CV A16, CV A6, CV A10 или EV 71. В соответствии с мировыми тенденциями, энтеровирусы CVA16 в 83%, CVA6 в 17% и EV 71 в 4% штаммов также были ответственны за длительную эпидемию HFMD в Индии.

Интересно, что штаммы CV A16 и CV A6 продемонстрировали идентичность последовательностей с штаммами, выделенными из Японии, Китая и Финляндии, Тайваня и Китая, Франции, Китая и Малайзии в трех индийских исследованиях, что указывает на их возможное происхождение.

Хотя неврологические или легочные осложнения  (энцефалит,  менингит,  полиомиелитоподобные синдромы и сердечно-сосудистая и/или дыхательная недостаточность), особенно среди детей, инфицированных EV71, могут осложнять в противном случае легкое заболевание, у большинства пациентов в этом исследовании улучшение наступило спонтанно за исключением нескольких случаев, требующих госпитализации из-за умеренно тяжелых  проявлений/осложнений. 

За  некоторыми исключениями, даже у пациентов, инфицированных EV 71, не наблюдалось серьезных осложнений или летального исхода, а рецидивы отмечались лишь в меньшем количестве случаев. Однако истинный результат, возможно, остается неустановленным из-за небольшого количества вирусологических отчетов.

Ограничения

Исследование ограничено ретроспективным дизайном, отсутствием вирусологических исследований в нашем центре, а в рассмотренной литературе сами по себе могли быть пропущены некоторые случаи/ сообщения.

Определить роль глобального потепления в целом и изменения климатических условий в продлении продолжительности вспышек в пиковые сезоны или повышении вероятности их передачи в течение года и усугублении проблемы с точки зрения общественного здравоохранения не входило в исследование.

Заключение и дальнейшие шаги

Общие характеристики этой длительной эпидемии HFMD, поражающей детей: легкие или отсутствие неврологических или легочных проявлений у большинства пациентов, пики заболевания приходятся на летние месяцы, а штаммы вируса, вызывающие заболевание, появляются синхронно с глобальными тенденциями заболевания.

Однако остается вполне возможным, что легкая форма заболевания у большинства и низкий уровень осведомленности как среди широкой общественности, так и среди поставщиков первичной медико-санитарной помощи могли привести к продолжению продолжающейся эпидемии, по крайней мере, в некоторых регионах.

Тем не менее, продолжающееся распространение болезни по стране напоминает доэпидемические периоды Китая и Тайваня.

Таким образом, клинические и молекулярные исследования, связанные с этим заболеванием, разработка безопасной и эффективной мультивалентной вакцины, мониторинг вспышек заболевания и программы массовой осведомленности среди широкой общественности являются насущной необходимостью.

Такие меры, как обеспечение чистой питьевой водой, улучшение санитарии и строгие правила гигиены, остаются важными профилактическими мерами для решения этой растущей проблемы общественного здравоохранения. Строгий надзор за HFMD и включение этого заболевания в Индию, подлежащего уведомлению, возможно, станет первым шагом в этом направлении.