Введение 

Синдром Тернера (СТ) - это генетическое заболевание диагностируется на основе выявления 45,X-кариотипа или клеток с таким кариотипом. Распространенность СТ варьирует от 1 на 2000 до 1 на 5000 живых новорожденных девочек [1, 2]. Синдром проявляется несколькими разновидностями. Девочки с СТ, как правило, имеют низкорослость и дисгенезию гонад. Помимо врожденных системных пороков (в основном сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы), пациенты с СТ имеют некоторые дисморфическое особенности, в том числе  перепончатую шею, высокое небо, cubitus valgus, широко расставленные соски, короткие 4-е и 5-е пястные кости. Кожные проявления, в том числе лимфедема нижних конечностей у детей, низкая линия роста волос, патология ногтей, пигментные невусы (количество увеличивается с возрастом) [3-6] и склонность к развитию гипертрофических рубцов и келоидов [6-8], являются характерными признаками синдрома Шерешевского-Тернера. Лечение рекомбинантным человеческим гормоном роста (rhGH) направлено на увеличение роста больных девочек [9].

Представленный случай поднимает вопрос повышенного риска развития гипертрофических и келоидных рубцов после хирургических вмешательств у больных СТ в процессе лечения rhGH.

Случай из практики

Мы представляем случай 15-летней больной Ц., кариотип 45,X, проходящей лечение в отделении клинической ауксологии с 2010 года. В 2012 году в ходе планового осмотра пациентки диагностировали гипертрофические рубцы и келоиды после хирургического иссечения пигментных невусов. В возрасте 12 лет и 8 месяцев и при росте 139 см, начато лечение rhGH, ежедневные инъекции при средней дозе 0.331 мг/кг/неделю. При первом поступлении в клинику, перед лечением rhGH, при физикальном обследовании была небольшого роста с перепончатой шеей, с широко расставленными сосками, cubitus valgus, высоким сводом неба, костным возрастом 11 лет, развитие гениталий и лобковых волос 1-й степени по Таннеру, степень 3 телархе по Таннеру. Эндокринные обследования исключили другие причины задержки роста, а ее умственное развитие было нормальным. Никаких других системных нарушений не обнаружено. До начала лечения дерматологический осмотр выявил 42 пигментных невуса (правильной формы, 3-5 мм в диаметре) на коже лица, туловища и конечностей. Дерматоскопическое исследование подтвердило доброкачественный характер и хирургическое иссечение не было рекомендовано. В возрасте 14 лет, через 10 месяцев после начала лечения rhGH, 4 наиболее крупных врожденных невусов были удалены хирургическим путем (родители больного утверждали, что невусы сильно вырос в размерах) без консультации лечащего врача. Через 2 месяца все послеоперационные рубцы были гипертрофическими. Рубцы на левой преаурикулярной области (рис. 1), на выхе под волосяным покровом (рис. 2) и на левой руке (рис. 3) остались гипертрофическими, а рубец на спине превратился в келоидный. Концентрации в сыворотке крови инсулиноподобного фактора роста (ИФР-I) и ИФР-связывающий белок 3 (ИФРСБ-3) были оценены в начале лечения и после 12 месяцев. Анализ концентраций ИФР-I и ИФРСБ-3 в сыворотке в представленном случае не выявило значимых различий по сравнению с параметрами других девочек, получающих лечение по низкорослости.

Обсуждение

Гипертрофические рубцы (ГР) и келоидные рубцы (К) являются результатом чрезмерного производства фибробластами коллагена, в особенности, при отсутствии повышенной активности коллагеназы [10]. Ловенштейн и соавт. описали их среди других кожных стигм у пациентов с СТ, но выражают сомнение в их широком распространении этих больных [6]. Тем не менее, келоидные рубцы после хирургической коррекции перепончатой шеи были зарегистрированы [7, 8, 11]. Разница между гипертрофическими рубцами и келоидами заключается в том, что первые утолщены но ограничиваются местами повреждения, а вторые выходят за пределы первоначальной раны. Тем не менее, дифференцировать их может быть трудно [10]. Гипертрофические рубцы развиваются из-за чрезмерного производства коллагена III типа, который локализуется в узелки, содержащие миофибробласты и большие коллагеновые волокна со снижением его пользования. Келоидный рубец состоит из неорганизованного коллагена типа I и III. Ни один из рубцов не содержит эластических волокон, волосяных фолликулов, сальных и потовых желез [12]. Huang и соавт. считают, что гипертрофические рубцы и келоиды являются стадиями одного и того же заболевания кожи, связанные с ростом фибробластов, что было подтверждено гистопатологическими исследованиями поражений [13]. Гипертрофические рубцы и келоиды возникают во всех возрастных группах, хотя у детей и пожилых людей эпизодически. Они могут встречаться в различных местах, но сравнительно редко встречаются на веках, центральной части лица или половых органах [10]. Рекомбинантный человеческий, а также эндогенный гормоны роста являются причиной накопления ИФР. Инсулиноподобный фактор роста непосредственно влияет на ткани и приводит к интенсификации деления клеток. Рецепторы для гормона роста и ИФР были обнаружены в клетках многих опухолей, например, головного мозга, молочной железы, толстой кишки, и др. Вопрос может ли высокая концентрация ИФР-I в действительности спровоцировать развитие de novo опухолевых поражения или только стимулировать рост имеющихся опухолей, в настоящее время изучается [14]. Гипертрофические рубцы и келоиды считаются доброкачественными опухолями, у которых патогенетический механизм остается до конца не выясненным. Подчеркивается роль генетических факторов, апоптоза, эндогенных факторов (оксид азота), факторов роста, цитокинов и экзогенных факторов (недостаток кислорода и диета) [10, 12, 13]. Инсулиноподобный фактор роста также упоминается среди многих других факторов роста, оказывающих влияние на развитие рубцовых поражений [15, 16], что могло бы подтвердить связь между возникновением очагов поражения нашей пациентки и терапии rhGH.

Лечение больных СТ требует на 100% более высоких доз rhGH, чем у больных с дефицитом гормона роста (ДГР), учитывая сохраненную эндогенную секрецию гормона роста. Остается открытым вопрос, не вызовут ли такие большие дозы rhGH, суммирующиеся с его естественной выработкой, значительное увеличение концентрации IGF-I. Поддержание высокой концентрации ИФР-I у пациентов с СТ может оказать негативное влияние не только на риск опухолевой прогрессии, а также на многих другие аспекты, связанные с болезнью. Показано, что накопление ИФР у девочки с СТ, получающей rhGH значительно выше, чем у однополых сверстников, леченых по поводу ДГР, где концентрации ИФР-I достигают значений, близких к референсным значениям здорового населения, что может быть причиной для беспокойства. С другой стороны, концентрация ИФРСБ-3 белка-носителя у пациентов с СТ также значительно повышена до 2,3 SDS, что, возможно, имеет защитную роль против митотической активности при высокой концентрации свободного ИФР-I. Тем не менее, сравнение двух групп больных показывает, что в случае ДГР, увеличение концентрации ИФР-I (в диапазонах не более, чем в нормальных значениях у здоровых девочек) сопровождается небольшим (стандартное отклонение макс. 1.5) увеличением ИФРСБ-3. Анализ соотношения между ИФР-I и ИФРСБ-3 для больных СТ и ДГР показывает 0.69 и 0.04, соответственно. Таким образом, СТ характеризуется значимо более высокими концентрациями ИФР-I и концентрациями ИФРСБ-3 ниже, чем при ДГР.

Многочисленные меланоцитарные невусы возникают в у больных СТ значительно чаще, чем в здоровой популяции. Невусы, как правило, доброкачественные, от 1 мм до 5 мм в диаметре, без признаков дисплазии в клинической и гистопатологической картине [3, 17, 18], как в нашем случае. Серьезные атипичные поражения редки при СТ [5]. Лечение гормоном роста, как считалось, способствовало увеличению пигментных невусов, но дальнейшие клинические наблюдения не подтверждают этой гипотезы [19-21].

Небольшие меланоцитарные невусы не увеличивают риска возникновения меланомы, поэтому нет необходимости незамедлительного хирургического вмешательства в этих случаях. Иссечение пигментных невусов должно быть выполнено после полового созревания, т. к. неопластическая трансформация редко возникает раньше [22]. Это правило должно применяться особенно у пациентов с СТ, получавших ГР, чьи новообразования должны наблюдаться и контролироваться с помощью дерматоскопии, но не удаляться. Из-за высокой сложности и низкой эффективности лечения гипертрофических рубцов и келоидов, этот способ является одновременно и профилактической мерой.

Родители девочек с СТ предпринимали различные попытки улучшить не только рост своих дочерей, но и их внешний вид, часто предпринимая хирургическую коррекцию перепончатой шеи и пигментных невусов. Из-за риска развития послеоперационных рубцов, вызванных процессом роста, им должен быть дан совет отложить эти попытки до тех пор, пока лечение rhGH ,будет завершено.