Введение

Заболевания половых органов не всегда передаются половым путем. Такие невенерические генитальные дерматозы могут быть ограничены только гениталиями или могут также поражать другие части тела [1].

Одним из таких часто пропускаемых дерматозов половых органов является красный плоский лишай (LP).

LP поражает 0,5– 1% населения в целом, причем взрослые в возрасте от третьего до шестого десятилетия жизни составляют наиболее часто поражаемую возрастную группу [2].

LP слизистой оболочки, как правило, хронизируется более часто, чем LP кожи, не так хорошо поддается лечению и несет возможный риск злокачественной трансформации.

Эпидемиология

Генитальный LP (GLP) составляет небольшую, но значительную долю невенерических генитальных дерматозов. Точная частота возникновения GLP неизвестна.

Эти поражения могут быть особенно не замечены женщинами, поскольку самостоятельный осмотр вульво-вагинальной области затруднен, и иногда поражения могут протекать бессимптомно.

GLP составил 7,3% случаев невенерических генитальных дерматозов среди 600 пациентов мужского пола в серии Shah [3] и 4,6% из 108 пациентов в серии наблюдений Marcos-Pinto и соавт. [4].

В аналогичной серии исследований из Индии (о мужских генитальных дерматозах) этот показатель составил 2-9% [1,5]. К сожалению, имеется не так много аналогичных данных для GLP у женщин.

В мультидисциплинарном исследовании клиники заболеваний вульвы сообщалось о распространенности LP вульвы, подтвержденной биопсией, в 3,7% случаев.

В той же серии наблюдений распространенность инвазивного плоскоклеточного рака (SCC), интраэпителиальной неоплазии вульвы 2-3 степени и склерозирующего и атрофического лишая (LSeA) составила 4,1%, 2,0% и 13,9% соответственно [6].

Однако контроль 114 биопсий вульвы, проведенный другой специализированной клиникой, занимающейся неопухолевыми заболеваниями влагалища и вульвы, показал, что GLP был диагностирован в 9% полученных биопсий [7].

СВЯЗЬ С КРАСНЫМ ПЛОСКИМ ЛИШАЕМ СЛИЗИСТОЙ ПОЛОСТИ РТА И КОЖИ

Слизистые оболочки полости рта и гениталий образуют представляют часто поражаемые участки слизистой оболочки для LP, и, кроме того, существует тесная связь между генитальным и оральным LP.

Слизистые оболочки глаз и пищевода также могут иногда поражаться. Киртшиг и соавт. выдвинули гипотезу, что LP включает клинический спектр с преобладанием заболеваний слизистой оболочки и кожи на противоположных частях тела [8].

Был использован термин “плюримукозальный LP”, который может быть подходящим для описания одновременного поражения [8].

Существуют различные оценки распространенности орального LP при вульвовагинальном LP - и наоборот.

Самая крупная зарегистрированная серия наблюдений включала 723 пациента (75% женщин и 25% мужчин) с оральным LP, из которых поражение гениталий наблюдалось у 25% [9].

В другой работе той же группы авторов GLP был обнаружен у 19% из 399 пациенток с OLP и у 4,6% из 174 пациентов с оральным LP мужского пола [10].

Однако более поздняя публикация обнаружила гистологически подтвержденный LP вульвы у 57% из 42 пациенток с OLP [11]. Около 62% из тех, у кого был обнаружен LP вульвы, имели симптомы, в то время как у 38% заболевание протекало бессимптомно [11].

Аналогичным образом, сообщалось о поражении полости рта у 47% пациенток с LP вульвы [12].

Таким образом, GLP следует активно выявлять у пациентов с оральным LP, особенно у женщин, где поражения могут остаться незамеченными пациентом.

Кожный LP реже ассоциируется с GLP. Сообщалось, что кожные поражения присутствуют примерно у 20% пациенток с LP вульвы в серии исследований Kirtschig соавт. и Fahy и соавт. [8,12].

Патогенез

Хотя точная этиология LP не установлена, предполагается, что LP представляет собой сложное иммунологическое заболевание, опосредуемое цитотоксическими Т-клетками, направленными против базальных кератиноцитов.

Эта реакция запускается еще не идентифицированным антигеном у генетически предрасположенного индивидуума. Было обнаружено, что полиморфизмы генов, включающие HLA-A3, HLA-DR1, HLA-DRB1*0101, HLA-DQ1 и HLA-DQB1*0201, ассоциированы с LP [13].

Основными вовлеченными клетками являются Т-хелперы и Т-цитотоксические лимфоциты, естественные клетки-киллеры и дендритные клетки. Активированные цитотоксические Т-клетки проникают в эпителий, приводя к апоптозу базальных кератиноцитов [14].

Сообщалось, что антитела к зоне базальной мембраны, главным образом нацеленные на BP180, присутствуют в сыворотке крови примерно у 61% пациенток с эрозивным LP вульвы, что позволяет предположить, что аутоиммунные механизмы могут играть важную роль в его патогенезе [15].

Однако предполагается, что эти антитела могут играть временную или усиливающую роль в патогенезе, но вряд ли являются первично патогенными [16].

Аналогичные результаты были получены и при LSeA [17]. Купер и соавт. продемонстрировали циркулирующие аутоантитела у 40% женщин с эрозивным LP вульвы по сравнению с 20% контрольной группы (Р <0,001).

Наиболее часто выявлялись антинуклеарные (25%) и антитиреоидные (19%) антитела [16]. Кроме того, около 31% пациентов сообщили о родственниках первой степени с одним или несколькими аутоиммунными заболеваниями.

Из некоторых регионов поступали сообщения о связи OLP с инфицированием вирусом гепатита С (HCV).

Зарегистрированная распространенность антител к HCV в различных исследованиях варьирует от 0% до 62%, при этом высокая распространенность отмечена у итальянских (29%) и японских (62%) пациентов и очень низкая распространенность, о которой сообщалось в США и странах Северной Европы [9, 18, 19, 20].

Однако два исследования, проведенные до настоящего времени для изучения связи LP вульвы с HCV (оба из Великобритании), не выявил взаимосвязи [21,22]. Однако дополнительные данные из других регионов могут дать иную картину.

Исследование экспрессии всего генома, проведенное на микродиссектированном эпителии из ротовой полости LP и GLP и соответствующих здоровых лиц, показало множество дифференциально экспрессируемых генов как в эпителии OLP, так и в эпителии GLP [23].

Некоторые из них являются частью так называемого комплекса эпидермальной дифференцировки. Кроме того, несколько кератинов также экспрессируются по-разному, что указывает на нарушенную дифференцировку эпителия в ЛП слизистой оболочки [23].

Сходный паттерн экспрессии в OLP и GLP указывает на то, что они оба являются результатом общего патологического процесса, поражающего разные участки, что еще больше усиливает наблюдаемую клиническую связь этих двух участков.

Клинические особенности

Красный плоский лишай вульвы/вульвовагинальный

Вульвальный/вульвовагинальный LP чаще всего поражает женщин в возрасте от 50 до 60 лет [24]. Заболевшие в основном находится в постменопаузе, и о заболевании до наступления половой зрелости не сообщалось [25].

Заболевание вызывает такие симптомы, как болезненность, жжение, боль, зуд, контактное/посткоитальное кровотечение, диспареуния, выделения или может протекать бессимптомно в более легких формах.

Клинические формы LP женских половых органов в основном эрозивные, папулосквамозные и редко гипертрофические [26].

Проявления варьируют от едва заметных белых переплетающихся линейных папул/бляшек при самой легкой форме до тяжелого эрозивного поражения, приводящего к образованию рубцов. Классические кожные поражения LP в области гениталий встречаются редко.

Области оволосения (лобок и внутренняя поверхность бедер), являются нетипичными местами для LP. На больших половых губах поражения могут казаться темно-красными или красновато-коричневыми вместо типичного фиолетового цвета кожных LP.

Иногда гиперкератотический вариант проявляется в виде твердых белых папул/бляшек с неровными границами и утолщенной неровной поверхностью [рис. 1].

Эрозивная форма является наиболее распространенной и вызывающей беспокойство формой LP вульвы. Чаще всего это затрагивает заднюю часть преддверия и часто распространяется спереди на малые половые губы [рис. 2] [25].

В некоторых случаях визуализируется темноватая эритема или эрозии, окруженные типичной белой кружевной каймой, с вкраплениями беловатых участков. Тяжелое длительное эрозивное заболевание может привести к потере нормальной архитектуры со сращением малых половых губ, потере межгубных борозд и деформацию клитора.

Эрозивная форма часто ассоциируется с вагинитом [25], который вызывает сопровождается выделениями из влагалища, болями и жжением во время мочеиспускания.

Вагинальное обследование может быть чрезвычайно болезненным, и может возникнуть кровотечение при манипуляциях. Сообщалось, что поражения влагалища по разным данным присутствуют в 20-58% случаев LP вульвы [27, 28].

Спайки часто развиваются при длительном течении заболевания, и конечным результатом часто является сужение или даже полная облитерация влагалища [рис. 3].

Термин “вульвовагинально-гингивальный синдром” был использован для описания характерной картины эрозивного плюримукозного LP, проявляющегося клинической триадой поражения вульвы, влагалища и десен [рис. 2] [29].

Это контрастирует с большинством опубликованных серий наблюдений эрозивных LP вульвы, в которых, как было показано, преобладает поражение слизистой оболочки щек [12, 22, 29, 30, 31]. Эрозивная форма представляет много диагностических трудностей, наиболее близкими различиями являются LSeA, аутоиммунные буллёзные заболевания и интраэпителиальные неоплазии вульвы.

LSeA может демонстрировать гистопатологическое совпадение с LP вульвы в дополнение к сходству клинических проявлений. Однако LSeA обычно затрагивает внешние поверхности малых половых губ и может распространяться кзади в виде восьмерки.

Это встречается у более молодых женщин, чем LP вульвы, и может также поражать девочек препубертатного возраста. Характерен “сморщенный” внешний вид, и слизистые оболочки влагалища и полости рта не поражаются, в отличие от LP вульвы [25].

Аутоиммунные буллёзные заболевания, можно дифференцировать на основе поражений в других местах и по паттернам прямой иммунофлуоресценции (DIF).

Для преодоления трудностей диагностики эрозивного LP вульвы был предложен диагностический критерий [Таблица 1],[32] хотя он ожидает подтверждения в клинических условиях.

Гистопатологические изменения эпидермиса (клиновидный гипергранулез и пилообразный акантоз), отсутствие гиалинизации и результаты прямой иммунофлуоресценции (DIF) были исключены из окончательных критериев.

Таблица 1. Диагностические критерии эрозивного красного плоского лишая вульвы [32]

1. Наличие четко очерченных эрозий или блестящей эритемы при осмотре влагалища

2. Наличие гиперкератотической белой каймы на эритематозных участках/эрозиях - сетки Уикхема на окружающей коже

3. Симптомы боли/жжения

4. Образование рубцов/потеря нормальной архитектуры

5. Наличие воспаления влагалища

6. Вовлечение других участков слизистой оболочки

7. Наличие четко выраженного воспаления в поверхностных участках соединительной ткани, которое затрагивает дермоэпидермальное соединение

8. Наличие воспаления, гистологически представленного преимущественно лимфоцитами

9. Признаки дегенерации базального слоя, например, тельца Сиватта, аномальные кератиноциты или базальный апоптоз

Красный плоский лишай у мужчин

Морфологическая картина LP на мужских гениталиях широко варьирует.

Заболевание может проявляться в виде темных красновато-коричневых папул и бляшек без шелушения [Рисунки 44-6] или в виде атрофически–эрозивного варианта, поражающего головку полового члена [25].

Последнее часто сопровождается зудом и жжением и может привести к нарушению сексуальной функции. Типичные папулы с плоской вершиной, многоугольные, фиолетовые, зудящие и блестящие редко наблюдаются на гениталиях [25].

У мужчин GLP также может проявляться в виде кольцеобразных поражений, которые чаще всего наблюдаются на стволе полового члена и мошонке. Края от фиолетового до белого цвета, в то время как центр кажется гиперпигментированным.

Также можно увидеть дугообразные и полосовидные узоры [рис. 6].

Кольцевидные поражения могут развиться в результате сближения множественных папул в кольцевой конфигурации или из-за центральной инволюции папулы или бляшки с расширением по периферии.

Первый механизм известен как “кольца, образующие папулы”, а второй - как “папулы, образующие кольца” [2, 33, 34].

Также был описан пеногингивальный синдром, при котором поражения LP затрагивают как слизистую полового члена, так и десен [35].

Длительно существующие эрозии были вовлечены в развитие фимоза и SCC [35, 36].

Дифференциальная диагностика красного плоского лишая гениталий у мужчин [25]

Остроконечные кондиломы иногда можно спутать с папулами LP, но типичные остроконечные кондиломы имеют цвет от розового до коричневого, могут быть плоскими или на ножке и, как правило, протекают бессимптомно.

Псориаз полового члена, который является еще одним близким состоянием, проявляется в виде эритематозных чешуйчатых бляшек у обрезанных мужчин, в то время как у необрезанных бляшки выглядят влажными и лишены шелушения.

Часто наблюдается вовлечение экстрагенитальных участков. Кандидозный баланопостит, локализующийся над головкой полового члена у необрезанного мужчины, может напоминать LP.

Бовеноидный папулез проявляется в виде пигментированных бородавчатых поражений у сексуально активных мужчин. SCC in situ также может имитировать LP и также может быть его осложнением.

LSeA очень напоминает беловатые поражения при LP и проявляется в виде атрофических белых пятен или бляшек с телеангиэктазиями и пурпурой.

Рубцовый пемфигоид и обыкновенная пузырчатка могут напоминать эрозивный вариант LP, но обычно они сопровождаются пузырями и эрозиями в других местах. Гистопатология и иммунофлуоресценция являются диагностическими методами.

Фиксированную лекарственную эритему можно дифференцировать по наличию рецидивов в анамнезе, в отличие от хронического течения GLP. Баланит Зуна проявляется в виде влажных четко очерченных блестящих пятен с вкраплениями «кайенского перца».

Ранние проявления многоформной эритемы также может быть трудно дифференцировать, но предшествующий прием лекарств/инфекция в анамнезе и острое начало дают ключ к отличию ее от LP.

Диагностика

Диагностическая биопсия может потребоваться не во всех случаях, но при эрозивном GLP она целесообразна. Биопсия должна проводиться по краю эрозии (а не на самой эрозии, при которой изменения эпидермиса были бы пропущены), и если они присутствуют, то наличие белых кружевных полосок обеспечивают наилучший результат [24, 25].

Кроме того, любое атипичное/гиперкератотическое поражение/незаживающая язва должны быть подвергнуты биопсии, чтобы исключить злокачественность.

Классические эпидермальные признаки GLP включают пилообразный акантоз, гиперкератоз и клиновидный гипергранулез с полосовидным лимфогистиоцитарным инфильтратом, скрывающим дермоэпидермальное соединение.

В базальном слое наблюдается гидропическая дегенерация с наличием апоптотических телец [2]. Часто присутствуют плазматические клетки [31].

Прямая иммунофлуоресценция демонстрирует глобулярные отложения иммуноглобулина М (IgM) вокруг некротизированных кератиноцитов с редким присутствием IgG и, таким образом, помогает дифференцировать его от других аутоиммунных буллёзных дерматозов [37, 38].

Микроскопическое исследование выделений из влагалища у пациенток с эрозивным LP вульвы демонстрирует картину, сходную с атрофическим вагинитом, с высоким рН и пониженным содержанием лактобактерий. Кроме того, могут присутствовать незрелые эпителиальные клетки.

Лечение

Вероятность успеха лечения GLP варьирует в зависимости от морфологической картины заболевания.

Лечение GLP аналогично лечению LP на других участках кожи, но это эрозивная форма, которая требует интенсивного лечения с самого начала, чтобы улучшить качество жизни пациента и предотвратить инвалидизирующие последствия.

В основном мы будем обсуждать лечение эрозивного LP вульвы, поскольку это наиболее тяжёлое и стойкое проявление GLP.

Пациентов с эрозивным LP следует проинформировать о том, что целью является контроль над заболеванием, а не полное излечение [25].

Эрозивный LP также препятствует сексуальной активности пациента, и, следовательно, психосексуальное консультирование также играет важную роль в лечении [25].

Не существует рандомизированных контролируемых исследований (RCTs), посвящённых к лечению эрозивного LP, за исключением одного, посвященного применению фотодинамической терапии [39].

Таким образом, лечение в значительной степени является эмпирическим и основано на документально подтвержденных результатах в описанной серии случаев.

Результаты лечения часто бывают неудовлетворительными, но лечение обязательно, чтобы избежать необратимых последствий рубцевания.

Неспецифические меры [25]

• Солевые компрессы могут обеспечить облегчение симптомов. После этого можно нанести на эрозии вазелин
• Нанесение лидокаинового желе на эрозию может успокоить жжение, связанное с мочеиспусканием. В качестве альтернативы пациенту могут рекомендовать помочиться в ванну с водой, чтобы уменьшить жжение
• Регулярная ретракция крайней плоти во избежание развития фимоза у необрезанных мужчин
• При эрозивном LP вульвы, как только достигается контроль над заболеванием, регулярное осторожное введение вагинальных расширителей, покрытых кремом с гидрокортизоном, может предотвратить образование синехий [31] и является неотъемлемой частью терапии
• Поскольку иммунодепрессанты составляют основу терапии, пациент должен регулярно проходить обследование на наличие дополнительных бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, поскольку они могут привести к ухудшению симптомов и резистентности к проводимому лечению. В тяжелых случаях может быть назначен курс антибиотиков широкого спектра действия, включая препараты, воздействующие на стафилококк и стрептококк, или противогрибковые препараты [40].

Местная терапия

Топические стероиды составляют основу лечения GLP. При неэрозивных формах эффективен стероид средней силы, наносимый один раз в день.

При эрозивных формах необходимы сильные топические стероиды [39]. Наиболее часто назначаемым препаратом является Клобетазола пропионат (предпочтительно мазевая форма из-за меньшего раздражающего действия на эрозированную слизистую оболочку).

Восстановительный режим, предложенный для LSeA, подходит и для эрозивного GLP [40]. Это включает в себя применение 0,05% клобетазола пропионата ежедневно на ночь в течение 1 месяца, затем чередование ночей в течение 1 месяца, затем применение дважды в неделю в течение 1 месяца, после чего проводится оценка.

Хотя атрофогенные побочные эффекты местных стероидов на измененные слизистые оболочки редки, распространение на окружающую ткань вызвать эти эффекты в паховой области и бедрах с образованием стрий.

Пациентке следует объяснить использование разумного количества соответствующего препарата (примерно одна FTU для вульвы и одна для влагалища) в соответствующих местах.

Вагинальное применение сопряжено с риском ятрогенного синдрома Кушинга в течение длительного времени из-за повышенной абсорбции из-за тонкого эпителия и эффекта окклюзии.

Это необходимо иметь в виду и проводить дополнительные исследования в подходящих клинических условиях. Кроме того, для вагинального введения рекомендуются вагинальные пессарии, содержащие 1% гидрокортизона.

Местный такролимус и циклоспорин позже могут заменить сильные топические стероиды, но опыт их применения ограничен (особенно циклоспорина), а стоимость и раздражающий потенциал (в основном на начальном этапе) являются дополнительными недостатками [41, 42, 43, 44].

1%-ный крем с пимекролимусом продемонстрировал эффективность при эрозивной и гипертрофической LP в серии случаев и отчете соответственно [45, 46].

Азолы местного применения эффективны при вторичных дрожжевых инфекциях, но могут раздражать поврежденные поверхности.

Системная терапия

Системную терапию следует начинать, если местное лечение оказалось неэффективным. В этом можно убедиться с помощью следующих рекомендаций [25]:

• Рекомендации по лечению были соблюдены
• Сопутствующей дрожжевой/герпетической инфекции нет
• Вульводиния была исключена.

Системные стероиды, возможно, являются наиболее эффективными препаратами и показали стабильную эффективность. Однако следует избегать длительного применения из-за потенциальных побочных эффектов.

Доза 40-60 мг может быть назначена в течение короткого периода времени для ускорения заживления и предотвращения спаек [11].

Метотрексат может применяться после прекращения приема стероидов или как препарат выбора, если имеются данные о его эффективности. Использовалась доза 7,5 мг или выше в неделю, хотя может быть польза и от более низких доз [47, 48].

Метотрексат имеет хорошие показатели безопасности и обычно используется по этим показаниям. Следует соблюдать регулярный мониторинг, как это делается при применении его при других воспалительных дерматозах.

Циклоспорин в дозе 3 мг/кг/сут способствует быстрому наступлению результата при эрозивном GLP [49, 50].

Сообщалось, что пероральные ретиноиды полезны при эрозивном оральном LP, но пока есть только одно сообщение об эффекте ацитретина в дозе 25 мг ежедневно при эрозивном генитальном (с локализацией на половом члене) LP [51].

Доза в описанном случае была снижена до 25 мг трижды в неделю после достижения существенного улучшения через 6 недель.

Талидомид эффективен при эрозивном кожном и оральном LP и может быть эффективен также при эрозивном GLP [52, 53, 54].

Гидроксихлорохин использовался при GLP, экстраполируя его заявленную эффективность при пероральном приеме при LP, хотя результаты не согласуются.

Об азатиоприне, циклофосфамиде и микофенолате мофетиле имеется ограниченные данные литературы [11]. Микофенолат мофетил в дозе 500 мг два раза в день был эффективен для пациентов, не реагирующих на метотрексат и ацитретин [55]. Другими возможными вариантами лечения являются дапсон и колхицин [11].

Исследование Simpson и соавт. является первым RCT, в котором оцениваются варианты лечения второй линии эрозивного VLP.

Дополнительными видами системной терапии, оцениваемыми в рамках этого исследования, являются гидроксихлорохин, метотрексат и микофенолат мофетил.

Исследование представляет собой четырехстороннее, открытое, прагматическое RCT, в котором используется «слепой» независимый клинический эксперт. Мы ожидаем результатов этого испытания [56].

Хирургическое вмешательство требуется пациентам, у которых имеются рубцы и сужение мочеиспускательного канала, или пациентам, у которых появляются жалобы на мочеиспускание в результате облитерации мочеиспускательного канала рубцовой тканью.

Это сложная процедура, и после процедуры необходимо проводить местное и системное лечение, а также регулярную дилатацию для предотвращения рецидива.

Прогноз

LP слизистой оболочки половых органов протекает хронически и может быть стойким. Полная ремиссия, к сожалению, наступает лишь в небольшом проценте случаев эрозивного LP.

В серии наблюдений из 100 пациенток с вульвальным/вульво-вагинальным LP только у 11 была достигнута ремиссия в течение 24 месяцев наблюдения [12].

Прогрессирующее заболевание может привести к образованию рубцов на вульве, резорбции малых половых губ и даже укорочению влагалища, что, в свою очередь, препятствует сексуальной активности пациентки.

У мужчин рубцевание может привести к фимозу. В тяжелых случаях может потребоваться адгезиолиз.

В затяжных случаях эрозивного LP может развиться SCC, хотя точная частота неизвестна. В вышеупомянутой серии наблюдений у трех пациенток развилась дисплазия вульвы при последующем наблюдении [12].

Из них у одной была карцинома in situ, а у двух - инвазивный рак вульвы. В другой серии наблюдений у двух из 95 пациенток женского пола с GLP развился SCC в течение последующего наблюдения [24].

Таким образом, следует проводить регулярное наблюдение с биопсией любого атипичного поражения, такого как стойкая незаживающая эрозия/язва или беловатые утолщенные участки.