Введение

Противосудорожные препараты габапентин и прегабалин представляют интерес для дерматологов. Эти препараты нашли применение при состояниях, которые часто представляют интерес для дерматологов, а зачастую и в первую очередь. В будущем эти препараты, вероятно, найдут более широкое применение в дерматологической практике. Этот обзор предназначен для ознакомления дерматологов с этими препаратами.

История

Прегабалин был синтезирован в 1990 году в качестве противосудорожного средства. Он был разработан Ричардом Брюсом Сильверманом из Северо-Западного университета, Чикаго, штат Иллинойс. Препарат был одобрен в Европейском союзе в 2004 году. В декабре 2004 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов US получило одобрение на применение для лечения эпилепсии, боли при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии. Первоначально габапентин был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США в декабре 1993 года для применения в качестве вспомогательного средства для контроля парциальных судорог у взрослых; в 2000 году это показание было распространено на детей. В 2004 году было одобрено его применение для лечения постгерпетической невралгии (невропатической боли после опоясывающего лишая).

Механизм действия

Габапентин состоит из молекулы гамма-аминомасляной кислоты, ковалентно связанной с липофильным циклогексановым кольцом (C9H17 NO2) [Рисунок - 1]. Это активный агонист гамма–аминомасляной кислоты, обладающий высокой растворимостью в липидах, что способствует его проникновению через гематоэнцефалический барьер. Несмотря на то, что они разработаны как агонисты гамма-аминомасляной кислоты, ни габапентин, ни прегабалин не имитируют гамма-аминомасляную кислоту при ионофоретическом воздействии на нейроны в первичной культуре [1]. Эти соединения с высоким сродством связываются с белком в кортикальной мембране с аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности субъединицы α2δ-1 кальциевого канала [2]. Было высказано предположение, что противосудорожный эффект габапентина опосредован белком α2δ-1, но остается неясным, регулирует ли связывание габапентина с этим белком активность нейронов и каким образом [1]. Связывание прегабалина снижается, но не прекращается у мышей, имеющих мутацию в гене белка α2δ-1 [3]. Неясно, опосредуется ли противосудорожный и обезболивающий эффекты габапентина и прегабалина воздействием на кальциевые каналы, и если да, то каким образом.

Фармакокинетика

Габапентин не метаболизируется. Он выводится почками в неизмененном виде. Он не индуцирует печеночные ферменты. Абсорбция не линейна и зависит от дозы при очень высоких концентрациях, тогда как кинетика выведения линейна. Препарат не связывается с белками плазмы крови. Взаимодействие между лекарственными средствами незначительно. Период полувыведения относительно короткий и составляет от 5,0 до 8,0 часов, следовательно, его вводят два или три раза в день [4]. Это требует постепенной коррекции дозы. В отличие от габапентина, прегабалин обладает линейной абсорбцией и пропорциональностью дозы в диапазоне терапевтических концентраций (от 150 до 600 мг/сут). Он также обладает быстрым началом действия и более ограниченным диапазоном доз [4]. Подобно габапентину, он также не метаболизируется и почти полностью выводится с мочой в неизмененном виде. Он не связывается с белками плазмы и практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами, что опять же напоминает характеристики габапентина. Аналогичным образом, другие лекарственные средства не влияют на фармакокинетику прегабалина. Период полувыведения прегабалина колеблется приблизительно от 4,5 до 7,0 часов, таким образом, большинству пациентов требуется прием более одного раза в день [4].

Дозирование

Начальная доза габапентина составляет 300 мг/сут и может быть увеличена до 1200 мг три раза в день [5, 6]. Его можно начинать с эффективной дозы, а не постепенно увеличивать дозу [7]. Прием препарата не следует прекращать резко, а скорее постепенно снижать, поскольку это может привести к побочным эффектам, связанным с резкой отменой [8]. Он обладает высоким коэффициентом токсичности, сводящим к минимуму вероятность побочных эффектов даже при очень высоких дозах [9]. Следовательно, рутинный мониторинг клинических и лабораторных показателей не требуется [5]. Прием прегабалина начинается с начальной дозы 150 мг/сут и может быть увеличен до 600 мг/сут [10].

Клиническое применение

Постгерпетическая невралгия и другие нейропатии

Примерно у 10-15% пациентов с опоясывающим герпесом развивается постгерпетическая невралгия, которая может сохраняться в течение многих лет. Дерматологи часто являются основными специалистами, оказывающими медицинскую помощь пациентам с постгерпетической невралгией. В нескольких исследованиях, проведенных ранее, сообщалось о статистически значимом снижении среднесуточной интенсивности боли после приема габапентина и прегабалина [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]. Габапентин - первый пероральный препарат, одобренный в США для лечения этого заболевания.[5] Обзоры контролируемых исследований показали, что у пациентов, страдающих постгерпетической невралгией, наблюдалось статистически значимое уменьшение среднесуточной интенсивности боли после лечения габапентином. Исследование также показало, что у тех, кто получал габапентин, наблюдалось улучшение сна и общего качества жизни [11]. Габапентин полезен при лечении невралгии любой локализации [Таблица - 1]. Его эффективность при невралгии включает невралгию тройничного нерва [18], невралгию языкоглоточного нерва, резистентную к обычным медицинским методам лечения [19], и неврит лицевого нерва [20]. Он также эффективен при лечении боли при воспалении [21]. Габапентин также эффективен при лечении нейропатии, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV) [22], боли при диабетической нейропатии [23, 24]. Особый интерес для дерматологов представляет возможная эффективность этого препарата для лечения трофических язв, возникающих в результате нейропатии при таких заболеваниях, как HIV, лепра и диабет, при которых имеется склонность к таким язвам [5]. Установлено, что прегабалин эффективен при лечении синдрома красной мошонки (плохо изученная хроническая дизестетическая эритема, поражающая преимущественно переднюю часть мошонки) [25].

Таблица 1: Различные области применения габапентина в дерматологии

Нейропатическая боль:

Постгерпетическая невралгия

Нейропатия при HIV

Диабетическая нейропатическая боль

Невралгия:

Невралгия языкоглоточного нерва

Невралгия тройничного нерва

Неврит лицевого нерва

Кожная гиперчувствительность:

Аллодиния:

Буккофациальная аллодиния

Механическая аллодиния

Рефлекторная симпатическая дистрофия

Динии:

Глоссодиния

Каротидиния

Вульводиния

Орхидиния

Простатодиния

Кокцигодиния

Проктодиния

Дизестезия кожи головы

Приливы жара

Дерматозы, связанные с температурной гиперчувствительностью

Дизестетическая боль после реконструктивной операции

Зуд:

Брахорадиальный зуд

Уремический зуд

Зуд неизвестной этиологии

Припадки при AIP

Аутодеструкции при синдроме Леша Найхана

Стероид-индуцированные мании

Боль при пилолейомиоме

Боль при вазолабильных состояниях:

Эритромелалгия

Зуд

Генерализованный зуд — это симптом, который может возникать при некоторых дерматологических и системных заболеваниях. Существует сильное сходство между нейрональной индукцией, передачей импульса и обработкой передачи зуда и боли. В то время как зуд передается функционально отличным подтипом нейронов, существует наложение функций медиаторов и рецепторов, участвующих в патогенезе этих ощущений [26]. Кроме того, теперь ясно, что на хронический зуд влияет феномен нервной гиперчувствительности в процессе, который соответствует тому, что наблюдалось при хронической боли [27]. На волне этих открытий в качестве эффективных противозудных средств появились препараты, воздействующие на нервную систему [28]. Сообщалось, что габапентин является эффективным противозудным средством при уремическом зуде [29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36], брахиорадиальном зуде [9, 37, 38, 39, 40], зуде, связанном с заживлением ран при ожогах [41] и парестетической ноталгии [42], а также зуде неизвестного происхождения [6, 43]. Его действие при зуде может быть центральным и периферическим. Он ингибирует зависимые от электрического потенциала кальциевые ионные каналы, расположенные в спинном мозге (с особенно высокой плотностью в поверхностных пластинках дорсального рога), подавляя высвобождение возбуждающих нейромедиаторов. Другими задействованными механизмами являются увеличение синтеза γ-аминомасляной кислоты из глутамата путем изменения активности декарбоксилазы глутаминовой кислоты в нервной ткани [44], ингибирование высвобождения, связанного с геном кальцитонина пептида, нейропептида, описанного как медиатор зуда [45]. Габапентин также повышает порог ноцицепции [46]. Родственный препарат Прегабалин, аналог габапентина, использовался для лечения уремического зуда [47, 48, 49, 50], брахиорадиального зуда [51, 52], зуда при узелковой чесотке [53] и ассоциированного с истинной полицитемией аквагенного зуда [54]. Была выдвинута гипотеза, что благоприятный эффект Прегабалина при хроническом зуде может быть результатом противодействия влиянию на центральные сенсибилизирующие процессы, участвующие в возникновении хронического зуда [55]. Сообщалось также, что он повышает уровень интерлейкина-2 [56] и снижает цетуксимаб-опосредованный зуд [57] у онкологических больных. Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать вывод о том, что эти противосудорожные препараты могут быть эффективной терапевтической альтернативой при лечении зуда.

Габапентин при различных «диниях»

“Динии” — это группа хронических очаговых болевых синдромов с преимущественным поражением ороцервикальной области и мочеполовой системы. Они включают глоссодинию, каротидинию, дизестезию кожи головы, вульводинию, орхидинию, простатодинию, кокцигодинию и проктодинию [Таблица - 1] [5]. В некоторых случаях динии возникают вторично, но чаще всего, несмотря на исчерпывающую диагностику, этиологический фактор не выявляется, и в этих случаях причина боли остается неизвестной. Иногда такие пациенты сначала обращаются к дерматологу. Установлено, что эти динии чувствительны к габапентину. Аллодиния — это ощущение боли при легком прикосновении. Это еще одно осложнение постгерпетической невралгии. Его можно эффективно лечить габапентином, который может блокировать как статические, так и динамические компоненты механической аллодинии [58]. Он также снимает кожную гипералгезию после того, как кожа стала иметь избыточную чувствительной к боли [58]. Рефлекторная симпатическая дистрофия — это состояние, сопровождающееся постоянной болью, возникающей в результате повреждения нерва. Оно имеет различные кожные проявления, включая атрофию, отек, эритему, пузыри и язвы [59]. Габапентин играет важную роль в контроле рефлекторной боли, ассоциированной с симпатической дистрофией, у детей [60] и взрослых [61].

Другие области применения

Габапентин показал эффективность при болях, связанных с лейомиомами [5], у пациентов с болезненными склероточескими изменениями кожи, которые повлияли на нервную проводимость [62], болью при вазолабильном состоянии и эритромелалгии [63, 64]. Габапентин также показал свою эффективность при различных состояниях, связанных с неврологическими заболеваниями и заболеваниями кожи. Это полезно при лечении дизестетической боли после реконструктивной операции [65], судорог, вызванных острой перемежающейся порфирией [66], аутодеструктивного поведения при синдроме Леша-Найхана [67] и в качестве профилактики стероид-индуцированной мании [68]. Наконец, габапентин улучшает контроль боли во время перевязки ран у онкологических больных [69]; также предполагается, что он может играть определенную роль у пациентов с токсическим эпидермальным некролизом, которые жалуются на “болезненность кожи” [70]. В недавно опубликованной статье также было указано, что габапентин эффективен при мышечных спазмах, вызванных висмодегибом [71]. Прегабалин также использовался для лечения болезненных кожных проявлений в области кистей и стоп, связанных с приёмом дарафениба [72]. Исследования, демонстрирующие действие габапентина и прегабалина при различных дерматологических состояниях, были кратко описаны в [Таблица - 2].

Таблица 2: Краткое описание исследований, демонстрирующих влияние габапентина и прегабалина при различных дерматологических состояниях

Применение

Исследования

Год

Дизайн исследования

Уровень доказательности

Постгерпетическая невралгия

Zhang et al. A randomized, double blind placebo‑controlled trial to assess the efficacy and safety of gabapentin enacarbil in patients with neuropathic pain associated with postherpetic neuralgia. J Pain

2013

RCT

Level I

Wallace et al. Gabapentin extended‑release tablets for the treatment of patients with postherpetic neuralgia: A randomized, double‑blind, placebo‑controlled, multicentre study. Clin Drug Investig

2010

RCT

Level I

Gilron et al. Nortryptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: A double‑blind, randomized controlled crossover trial. Lancet

2009

RCT

Level I

Jensen et al. Assessment of pain quality in a clinical trial of gabapentin extended release for postherpetic neuralgia. Clin J Pain

2009

RCT

Level I

Rice and Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A randomized, double‑blind, placebo‑controlled study. Pain

2001

RCT

Level I

Rowbotham et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: A randomized controlled trial. J Am Med Assoc

1998

RCT

Level I

Liu et al. A randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial to evaluate the efficacy and safety of pregabalin for postherpetic neuralgia in a population of Chinese patients. Pain Pract

2017

RCT

Level I

Achar et al. Comparative study of clinical efficacy of amitriptyline and pregabalin in postherpetic neuralgia. Acta Dermatovenerol Croat

2012

RCT

Level I

Guan et al. Efficacy of pregabalin for peripheral neuropathic pain: Results of an 8‑week, flexible‑dose, double‑blind, placebo‑controlled study conducted in China. Clin Ther

2011

RCT

Level I

Zin et al. A randomized, controlled trial of oxycodone versus placebo in patients with postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy treated with pregabalin. J Pain

2010

RCT

Level I

Dworkin et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: A randomized, placebo‑controlled trial. Neurology

2003

RCT

Level I

Невралгии

Pandey et al. Gabapentin for refractory idiopathic trigeminal neuralgia. J Indian Med Assoc

2008

Case report

Level III

Marelti et al. Gabapentin treatment of glossopharyngeal neuralgia: A follow up of 4 year of a single case. Eur J Pain

2002

Case report

Level III

Carlsen et al. Gabapentin treatment of glossopharyngeal neuralgia with cardiac syncope. Ugeskr laeger

2002

Case report

Level III

Garcia Callejo et al. Use of gabapentin in glossopharyngeal neuralgia. Acta Otorrinolaringol Esp

1999

Case report

Level III

Sist et al. Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia: Report of two cases. Neurology

1997

Case report

Level III

Lucier and Franm L. Use of gabapentin in a case of facial neuritis. Anesth Analg

1997

Case report

Level III

Garcia Callejo et al. Clinical response of gabapentin for glossopharyngeal neuralgia. Rev Neurol

1994

Case report

Level III

Уремический зуд

Foroutan et al. Comparison of pregabalin with doxepin in the management of uremic pruritus: A randomized, single‑blind clinical trial. Hemodial Int

2017

RCT

Level I

Nofal et al. Gabapentin: A promising therapy for uremic pruritus in hemodialysis patients: A randomized‑controlled trial and review of literature. J Dermatolog Treat

2016

RCT

Level I

Hassan et al. Efficacy and safety of gabapentin for uremic pruritus and restless leg syndrome in conservatively managed patients with chronic kidney disease. J Pain Symptom Manage

2015

Cohort study

Level II

Yong et al. Uremic pruritus is improved by gabapentin. Int J Dermatol

2014

Case report

Level III

Shavit et al. Use of pregabalin in the management of chronic pruritus. J Pain Symptom Manage

2013

Clinical trial

Level II

Solak et al. Pregabalin versus gabapentin in the treatment of neuropathic pruritus in maintenance haemodialysis patients: A prospective, crossover study. Nephrology

2012

RCT

Level I

Rayner et al. Uraemic pruritus: Relief of itching by gabapentin and pregabalin. Nephron clin pract

2012

Clinical trial

Level II

Marquez et al. Uremic pruritus in hemodialysis patients: Treatment with desloratidine versus gabapentin. J Bras Nefrol

2012

Clinical trial

Level II

Razeghi et al. Gabapentin and uremic pruritus in hemodialysis patients. Ren Fail

2009

Clinical trial

Level II

Naini et al. Gabapentin: A promising drug for the treatment of uremic pruritus. Saudi J Kidney Dis Transpl

2007

RCT

Level I

Manenti L et al. Gabapentin in the treatment of uraemic itch: An index case and a pilot evaluation. J Nephrol

2005

Clinical trial

Level II

Gunal et al. Gabapentin therapy for pruritus in haemodialysis patients: A randomized, placebo‑controlled, double‑blind trial. Nephrol Dial Transplant

2004

RCT

Level I

Брахиорадиальный зуд

Atış and Bilir Kaya B. Pregabalin treatment of three cases with brachioradial pruritus. Dermatol Ther

2017

Case report

Level III

Vestita et al. Brachioradial pruritus in a 47‑year‑old woman treated with pregabalin. G Ital Dermatol Venereol

2016

Case report

Level III

Carvalho et al. Brachioradial pruritus in a patient with cervical disc herniation and Parsonage ‑ Turner syndrome. An Bras Dermatol

2015

Case report

Level III

Uldall pallesen et al. Brachioradial prutitus effectively treated with gabapentin. Ugeskr Laeger

2012

Case report

Level III

Yilmaz et al. brachioradial pruritus successfully treated with gabapentin. J Dermatol

2010

Case report

Level III

Kanitakis. Brachioradial pruritus: Report of a new case responding to gabapentin. Eur J Dermatol

2006

Case report

Level III

Winhoven et al. Brachioradial pruritus: Response to treatment with gabapentin. Br J Dermatol

2004

Case report

Level III

Dubey et al. Gabapentin therapy for glossodynia due to an unusual case. Anesth Analg

2008

Case report

Level III

Meiss et al. Gabapentin ‑ a promising treatment in glossodynias. Clin Exp Dermatol

2002

Case report

Level III

Ben David et al. Gabapentin therapy for vulvodynias. Anesth Anal

1994

Case report

Level III

Динии

Dubey et al. Gabapentin therapy for glossodynia due to an unusual case. Anesth Analg

2008

Case report

Level III

Meiss et al. Gabapentin ‑ a promising treatment in glossodynias. Clin Exp Dermatol

2002

Case report

Level III

Ben David et al. Gabapentin therapy for vulvodynias. Anesth Anal

1994

Case report

Level III

Изменения при склерозирующих дерматозах

Fischoff and Sirois D. Painful trigeminal neuropathy caused by severe mandibular resorption and nerve compression in a patient with systemic sclerosis: Case report and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod

2000

Case report

Level III

Эритромелалгия

McGraw and Kosek P. Erythromelalgia pain managed with gabapentin. Anesthesiology

1997

Case report

Level III

Ceyhan et al. A case of erythromelalgia: Good response to treatment with gabapentin. J Drugs Dermatol 2010

2010

Case report

Level III

Дизестетическая боль после реконструктивной операции

Otley. Gabapentin for the treatment of dysesthetic pain after reconstructive surgery. Dermatol Surg

1999

Case report

Level III

Острая перемежающаяся порфирия

Arora and Mahajan V. Gabapentin in seizures due to AIP. Neurol India

2000

Case report

Level III

Синдром Леша‑Найхана

McManaman and Tam DA. Gabapentin for self‑injurious behavior in Lesch‑Nyhan syndrome. Pediatr Neurol

1999

Case report

Level III

Стероид-индуцированная мания

Ginsberg and Sussman N. Gabapentin as prophylaxis against steroid‑induced mania. Can J Psychiatr

2001

Case report

Level III

Применение при незаживающих ранах

Devulder et al. Gabapentin for pain control in cancer patients’ wound dressing care. J Pain Symptom Manage

2001

Case report

Level III

Токсический эпидермальный некролиз

Moshfeghi and Mandler HD. Ciprofloxacin‑induced toxic epidermal necrolysis. Ann Pharmacother

1993

Case report

Level III

Парестетическая ноталгия

Maciel et al. Efficacy of gabapentin in the improvement of pruritus and quality of life of patients with notalgia paresthetica. An Bras Dermatol

2014

Clinical trial

Level II

Loosemore et al. Gabapentin treatment for notalgia paresthetica, a common isolated peripheral sensory neuropathy. J Eur Acad Dermatol Venereol

2007

Case report

Level III

 

Нежелательные явления

Эти препараты относительно безопасны и имеют очень мало серьезных побочных эффектов [Таблица - 3]. Наиболее часто регистрируемым побочным эффектом является сонливость/седативный эффект. Это проявляется в течение первого месяца лечения [5]. Это также является одной из наиболее распространенных причин отмены препарата [6]. Другие причины включают головокружение, недомогание/усталость и атаксию.

Таблица 3: Побочные эффекты

Наиболее распространенные:

Сонливость/седативное действие:

Недомогание/усталость

Кожные:

Язвы во рту при панцитопении

Легкие кровоподтеки, задержка жидкости (ноги)

Увеличение веса

Аллергические высыпания

Синдром Стивенса Джонсона

Другие побочные эффекты

Холестаз

Гепатотоксичность

Аноргазмия

Дискинезия

Обратимая острая дисфункция почечного аллотрансплантата

В редких случаях они могут вызывать панцитопению, вызывая лихорадку, боль в горле и язвы в полости рта, или необычные кровотечения и легкие кровоподтеки, задержку жидкости в нижних конечностях и увеличение массы тела [5, 6]. Также сообщалось о нескольких случаях аллергических высыпаний [73] и синдрома Стивенса–Джонсона [74].

Очень редко габапентин вызывал холестаз [75] и гепатотоксичность [76]. Исследования, проведенные на предмет его эффективности во время беременности, не выявили врожденных аномалий у младенцев. Однако общий уровень смертности был в пять раз выше, чем среди населения в целом [77]. Есть несколько единичных сообщений об аноргазмии у женщин, принимающих габапентин [78].

Выводы

Габапентин и прегабалин являются очень перспективными препаратами для лечения состояний, сопровождающихся болью, которые часто являются прерогативой дерматологов, в частности, постгерпетическая невралгия, болезненные опухоли, нейропатические язвы или боль при смене повязки при таких состояниях, как токсический эпидермальный некролиз. Большой интерес для дерматолога представляет его применение при хроническом зуде, резистентном к другим лекарственным препаратам. Однако в настоящее время недостаточно данных, позволяющих предположить, что эти противосудорожные препараты могут быть эффективной альтернативой для лечения различных типов нарушений кожной чувствительности и зуда. Необходимы будущие крупные рандомизированные контролируемые исследования, в которых будет использоваться поведенческая методология, а не субъективная. Вероятность эффекта плацебо довольно высока при использовании субъективных методик.