Молниеносные акне (AF) - редкая и тяжелая форма воспалительных акне, клинически проявляющаяся внезапной вспышкой болезненных геморрагических пустул и изъязвлений, которые могут быть или не быть связаны с системными симптомами, такими как лихорадка, полиартрит и отклонения лабораторных показателей (1).

Плевиг и Клигман ввели этот термин в 1975 году, отметив характерное внезапное начало и тяжесть заболевания (2).

Эпидемиология

На долю FP приходится менее 1% от общего числа случаев акне (3). Это преимущественно наблюдается у подростков кавказского происхождения мужского пола (возрастной диапазон: 13-22 года), примерно через 2 года после более раннего появления акне (4). Реже встречается у лиц стран Восточной Азии и у женщин (1).

Было высказано предположение, что кельтское происхождение выступает в качестве фактора риска, но не подтверждено. Другие факторы риска развития FP включают высокий уровень тестостерона, использование анаболических стероидов и высокие начальные дозы системного изотретиноина для лечения ранее существовавших акне (1).

Патогенез

Хотя патогенез AF до сих пор неясен, было выдвинуто много гипотез, включающих в качестве возможных причинных или провоцирующих факторов генетическую предрасположенность, измененный иммунный ответ, ятрогенные причины, гормональные изменения и вирусные инфекции (1, 4).

Генетические и наследственные факторы могут играть ключевую роль у некоторых пациентов, так как AF наблюдается у монозиготных близнецов, а также у сибсов с идентичным человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA)-B27 (5-7). Кроме того, сообщалось о связи с геном HLAcw6 (4). Решающим патогенетическим механизмом, по-видимому, является изменение как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа или модификация аутовоспалительного/воспалительного пути, хотя никаких конкретных доказательств представлено не было (1, 4). Например, было высказано предположение, что генетически обусловленное нарушение фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов в отношении Cutibacterium (C.) acnes (ранее Propionibacterium acnes) у некоторых пациентов с AF лежит в основе тяжелого обострения, возникающего в начале лечения системным изотретиноином (4, 8). Также была предложена обобщенная реакция гиперчувствительности III и/или IV типа на антигены C. acnes, хотя качественные или количественные анализы иммуноглобулинов не дали никаких результатов, и специфический циркулирующий иммунный комплекс еще не идентифицирован (1, 4). Факторы, выявляемые у нескольких пациентов с AF, подтверждающие роль аутоиммунной реакции, включают некоторые лабораторные данные, такие как повышение уровня γ-глобулинов и снижение уровня комплемента C3, а также быстрое клиническое улучшение после системного введения кортикостероидов (1).

Более того, ассоциация AF с синовитом, акне, пустулезом, синдромом гиперостоза (SAPHO), описанная в некоторых статьях, указывает на патогенетическую общность этих заболеваний, возможным “чрезмерным” аутоиммунным ответом (9-12).

Это может заключаться в высвобождении некоторых цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), вызываемый C. acnes у генетически предрасположенных лиц (9, 13).

Фактами в пользу этой теории являются выделение C. acnes в образцах биопсии при остеите грудины при SAPHO и благоприятное воздействие агентов, анти-TNFα при AF, связанной с синдромом SAPHO (4, 11, 14).

Наконец, недавние исследования подтверждают роль активации неспецифическим филотипом C. acnes мультимерного белкового комплекса, расположенного в коже, инфламмасомы, содержащей NOD-LRR- и белок 3, содержащий пириновый домен (NLRP3), который, в свою очередь, индуцирует высвобождение провоспалительного интерлейкина (IL)-1β (1, 4, 13, 15).

Сообщалось о вероятной индуцирующей роли системного изотретиноина и реже доксициклина, эритромицина, лимециклина, окситетрациклина, метилпреднизолона или интерферона-α-2a (3, 16-30).

В деталях было высказано предположение, что изотретиноин способствует массивной иммунной реакции при AF против антигенов C. acnes, которые высвобождаются в больших количествах в результате ослабления и разрушения эпителия сально-волосяных протоков (4, 18).

Усиление регуляции хемотаксиса нейтрофилов и/или синтеза интерлейкина-1β, а также повышенная ангиогенная активность, способствующая развитию избыточной грануляционной ткани, могут представлять собой другие возможные пусковые факторы (18, 19, 31).

Промежуток времени между началом лечения изотретиноином и началом AF может быть различным. Обычно AF возникает при применении высоких доз изотретиноина (≥1 мг/кг/сут) в среднем от нескольких дней до 4-8 недель (1, 3, 21, 32, 33).

Помимо дозировки, еще одним фактором риска развития фульминантных акне, вызванных изотретиноином, считается наличие до введения изотретиноина большого количества невоспаленных макрокомедонов (открытых и закрытых комедонов размером около 1 мм), которые, вероятно, представляют собой “резервуар” медиаторов воспаления, которые могут массово высвобождаться, когда макрокомедоны превращаются в воспалительные элементы (33, 34).

Поэтому до или после введения изотретиноина некоторые авторы предлагают профилактически назначать лечение при любых макрокомедонах легкой каутеризацией после применения местного анестетика (32, 33).

Андрогены, используемые в высоких дозах, также считаются ответственными за развитие AF. Более высокая частота, наблюдаемая у молодых пациентов с наследственными генетическими синдромами, характеризующимися измененным ростом (синдром Клайнфельтера, Марфана или Каллмана) или у культуристов, желающих увеличить мышечную массу, коррелирует с приемом высоких доз тестостерона или анаболических андрогенных стероидов (AAS) (энантат тестостерона, ацетат тренболона, пропионат дростанолона и метандростенолон) соответственно (35-39).

Роль нарушения регуляции рецепторов андрогенов, экспрессируемых себоцитами и кератиноцитами, представляется вероятной, поскольку обычно обнаруживаются нормальные уровни андрогенов в сыворотке крови (35).

AF, связанная с приемом андрогенов, обычно возникает через 3-18 месяцев после начала гормональной терапии. Это время, вероятно, необходимо для того, чтобы свободный андроген накапливался в крови до уровня, запускающего кожные рецепторы андрогенов (35).

Андрогены могут действовать, увеличивая размер сальных желез, выработку кожного сала и количество C. acnes, что приводит к сверхактивации инфламмасомы с повышением уровней IL-1β и TNF-α, дифференцировке клеток Th17 и нарушению функции полиморфноядерных лейкоцитов (1, 36).

Также было описано повышение клоичества кожного сала с последующей колоинзацией C. acnes, которая может вызвать чрезмерный иммунный ответ (36).

Наконец, сообщения о развитии некоторых случаев AF после кори позволяют предположить, что, по крайней мере, в некоторых случаях вирусные инфекции, вызванные парамиксовирусом морбилливирусом, могут вызывать AF, возможно, в результате высвобождения воспалительных цитокинов (40).

Сопутствующие заболевания

AF может протекать как отдельное заболевание. Однако, как обсуждалось выше в разделе патогенез, он также может быть обнаружен у лиц с известными генетическими нарушениями, такими как синдром Марфана или врожденная гиперплазия надпочечников с поздним началом, а также в сочетании с другими воспалительными заболеваниями, такими как синдром SAPHO, узловатая эритема, болезнь Крона, язвенный колит и гранулематоз Вегенера (22, 41-47).

Истинное значение всех этих возможных ассоциаций до сих пор не определено (22).

Классификация

Традиционно рассматривалось существование двух различных форм AF, разделение которых основывалось на наличии или отсутствии системных симптомов (48).

Недавно была предложена следующая классификация по четырем различным клиническим вариантам: фульминантные акне с системными симптомами (AF-SS), фульминантные акне без системных симптомов (AF-WOSS), вызванные изотретиноином фульминантные акне с системными симптомами (IIAF-SS), вызванные изотретиноином фульминантные акне без системных симптомов (IIAF-WOSS) (1).

Клиническая картина

Обычно AF поражает подростков мужского пола, у которых ранее диагностировали акне легкой и тяжелой степени тяжести в виде острого высыпания множественных папул, пустул и болезненных геморрагических узелков с геморрагическими корочками, которые развиваются в обширные рубцы. Чаще всего поражаются области лица, верхней части груди, спины, плеч; в редких случаях поражения могут распространяться вплоть до бедер (1, 4).

Открытые и закрытые комедоны встречаются редко и малозаметны (4).

Эти кожные проявления могут быть или не быть связаны с лихорадкой, полиартралгией, полиартритом, миалгиями, гепатоспленомегалией, астенией и потерей веса (1, 31).

Асептические остеолитические очаги могут поражать ключицу, грудину и длинные кости конечностей. Боль возникает в основном в крупных суставах, таких как подвздошные, подвздошно-крестцовые, коленные.

AF обычно имеет длительное течение, до нескольких месяцев, с довольно медленным заживлением и выраженными остаточными рубцами (1, 4). Рецидивирующие AF встречаются крайне редко.

Лабораторные исследования

AF не характеризуется специфическими лабораторными изменениями. Обычно выявляемые лабораторные зменения включают лейкоцитоз, иногда с реакцией лейкозного типа (до 30 000/мм2), нормохромную и нормоцитарную анемию, увеличение количества нейтрофилов, повышенную скорость оседания эритроцитов (ESR), высокие уровни С-реактивного белка и ферментов печени и, иногда, гипоальбуминемию или повышение альфа- и/или гамма-глобулинов.

Анализ мочи иногда может выявить микроскопическую гематурию, протеинурию и другие нарушения мочеиспускания. Повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови свидетельствует о наличии остеолитических поражений (49-52).

У пациентов с AF, ассоциированными с узловатой эритемой, были обнаружены циркулирующие иммунные комплексы. Бактериальные культуры из крови, суставной жидкости и кожи обычно не высеваются (1, 4).

Гистологические изменения

На ранних стадиях биопсия кожи выявляет дермальный абсцесс с интенсивным гранулоцитарным инфильтратом, с присутствием гистиоцитарных клеток и разрушением фолликулярной стенки и сальных желез.

Позже общими признаками являются геморрагический некроз в эпидермисе и плотный смешанный клеточный инфильтрат с гиалинизацией тромбированных сосудов в дерме (53-55).

Биопсия кости может выявить воспалительные нейтрофильные и мононуклеарные инфильтраты с грануляционной тканью, имитирующие остеомиелит.

Лучевая диагностика

Рентгенологическое исследование рекомендуется, в частности, при поражении костей передней части грудной клетки (грудины и ключиц) и рук (плечевой кости), а также бедер и голеностопных суставов (49-52, 56).

На ранних стадиях стандартные рентгенограммы могут показывать примерно в 50% случаев реактивные изменения, такие как нерегулярные кортикальные эрозии средней части плечевой кости с периостальной реакцией и облитерацией крестцово-подвздошных суставов (4, 56).

Реже у пациентов с AF развиваются асептические остеолитические поражения костей, в основном локализующиеся в ключице, грудине, дистальном отделе лучевой кости и длинных костях конечностей (57).

Сканирование кости с технецием-99 (сцинтиграфия) может показать множественные участки повышенного поглощения, расположенные в 70% случаев в средней части плечевой кости, средней части ключицы, акромионе и средней части грудины (56).

Сообщений о случаях окостенения или образования эрозий связок не поступало. При компьютерной томографии (CT) могут быть обнаружены множественные остеолитические поражения, наиболее заметные в проксимальном отделе плечевой кости, выявляемые при магнитно-резонансной томографии (MR) изображениям после усиления гадолинием (56).

Дифференциальный диагноз включает изменения костей, наблюдаемые при синдроме SAPHO, характеризующиеся остеитом и гиперостозом, проявляющимися в любых вовлеченных частях скелета, независимо от наличия сопутствующих кожных проявлений (58).

Дифференциальный диагноз

Обычно основывается на анамнезе и физикальном осмотре и включает конглобатные акне, фульминантную розацеа и синдром SAPHO.

Конглобатные угри (AC) - редкий и тяжелый вариант акне, чаще встречающийся у молодых мужчин (средний возраст 20-25 лет). Первоначально она представляет собой отдельные фолликулярные пустулы, которые со временем неуклонно развиваются в глубокие подрывающие абсцессы, болезненные узелки и множественные комедоны.

В отличие от AF, клиническое прогрессирование происходит медленно и не связано с системными симптомами (36, 59).

Фульминантная розацеа (RF) - это тяжелый и редкий вариант розацеа, который поражает преимущественно женщин в возрасте от 15 до 46 лет (60).

Хотя его причины до сих пор неясны, была рассмотрена роль гормональных, иммунологических и сосудистых факторов. Характеризуется внезапным появлением воспалительных узлов, болезненных кист, дренирующих синусов, абсцессов и/или отеков с красно-цианотичной центрофациальной эритемой; комедоны и внефациальное или системное поражение встречаются редко (61, 62).

Синдром SAPHO - хроническое заболевание, чаще регистрируемое у женщин в среднем возрасте 32 лет. Как правило, акне при синдроме SAPHO протекает в легкой форме, но при тяжелой форме его можно спутать с AF.

В отличие от AF, при синдроме SAPHO может наблюдаться длительный промежуток времени между появлением кожных высыпаний (которые, помимо акне, также включают ладонно-подошвенный пустулез) и развитием системных проявлений (которые, помимо синовита и гиперостоза, также включают остеит, лихорадку и потерю веса) (1, 10, 14).

Специфические рентгенологические особенности, как описано выше в разделе "Лучевая диагностика", могут быть полезны для постановки правильного диагноза.

Лечение

На данный момент не существует стандартизированных рекомендаций и/или терапевтического алгоритма. Тем не менее, из-за тяжести его клинической картины и возможного системного поражения терапевтический подход, применяемый при AF, существенно отличается от такового при вульгарных акне (рис. 1).

В настоящее время основными вариантами лечения AF являются системные кортикостероиды (преднизолон или преднизон) и ретиноиды (изотретиноин).

В отдельных случаях в качестве терапии второй линии могут рассматриваться другие препараты, такие как сульфоновые препараты (дапсон), иммунодепрессанты (циклоспорин А, метотрексат, азатиоприн), иммуномодуляторы (левамизол) или биологические перпараты (анакинра, инфликсимаб, адалимумаб).

Дополнительные методы лечения включают местные препараты (кортикостероиды, антибактериальные препараты и антисептики) и физические методы (хирургическая обработка, импульсный лазер на красителе, фотодинамическая терапия).

Системное лечение

Раннее введение системных кортикостероидов (преднизолона или преднизона) рекомендуется при AF из-за их выраженных противовоспалительных и иммуносупрессивных свойств для быстрого контроля системных симптомов AF, включая лихорадку и/или проявления со стороны опорно-двигательного аппарата.

Их назначают в средних дозах 0,5-1 мг/кг/сут для взрослых и 0,25-0,9 мг/кг/сут для педиатрических пациентов, обычно в течение не менее 4 недель при AF-SS (рисунок 2) и 2 недель при AF-WOSS (1, 22).

Основными противопоказаниями для их применения являются активные вирусные, грибковые и туберкулезные инфекции кожи, а также язвенная болезнь и нарушение функции печени.

Системный изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) показан при AF из-за его значительной способности уменьшать кератинизацию и нормализовывать дифференцировку клеток сальных желез, хотя в некоторых случаях он может парадоксальным образом усиливать AF с (IIAF-SS) или без системных симптомов (IIAF-WOSS) (Рисунок 3), как обсуждалось выше в разделе «Патогенез» (18, 27, 63, 64).

После 4 недель монотерапии кортикостероидами обычно рекомендуется начинать лечение с низких доз изотретиноина (0,1 мг/кг/сут) в комбинации с кортикостероидами.

Если обострения не наблюдается, дозу изотретиноина можно постепенно увеличивать в течение 3-5 месяцев с медленным снижением дозы кортикостероида, не превышая кумулятивную дозу 120-150 мг/кг (1).

Если возникает обострение акне с корками и эрозиями, требуется временное прекращение приема изотретиноина, возобновление и продление приема системных стероидов до тех пор, пока это необходимо для контроля симптомов (1, 32).

Частые побочные эффекты от применения изотретиноина включают зуд и шелушение кожи, раздражение и сухость слизистых оболочек полости рта, глаз и носа. Также может возникнуть дислипидемия, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, фоточувствительность и колебания настроения.

У женщин детородного возраста эффективная контрацепция необходима за 1 месяц до, во время и через 1 месяц после лечения изотретиноином из-за его значительного тератогенного потенциала (65).

Когда кортикостероиды или изотретиноин противопоказаны, или в случае AF, ассоциированных с узловатой эритемой или язвенным колитом, могут быть использованы сульфоны, особенно диаминодифенилсульфон (дапсон), при условии отрицательных результатов серологического тестирования на дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у мужчин (16, 43, 46).

Дапсон можно применять в качестве монотерапии (обычно 50-75 мг/сут, редко 100-200 мг/сут) до 12 месяцев (16) или в комбинации с преднизолоном или изотретиноином (43, 59).

Дапсон в качестве первой линии терапии представляет собой приемлемую альтернативу изотретиноину, особенно в таких странах, как Япония, где системные ретиноиды недоступны (59).

Побочные эффекты зависят от дозы и включают метгемоглобинемию, гемолиз и летальный агранулоцитоз.

Иммуносупрессивные средства, включая циклоспорин А (CyA), метотрексат (MTX) и азатиоприн (AZT), использовались в комбинированной терапии с системным преднизолоном или изотретиноином в отдельных случаях.

Например, при AF с изъязвлениями, подобными гангренозной пиодермии (PG), CyA (5 мг/кг/день) использовался в сочетании с преднизолоном (10-40 мг/день) (66). Он также использовался в случаях неэффективности или при наличии противопоказаний для назначения системных кортикостероидов в сочетании с изотретиноином (30 мг/день) (67).

Пациентам с AF, у которых развиваются тяжелые и рецидивирующие поражения скелета (т.е. двусторонний остеомиелит) после отмены кортикостероидов, может быть рекомендовано применение MTX (15 мг/неделю с добавлением фолиевой кислоты в течение 12 месяцев) (68).

При AF с циркулирующими иммунными комплексами и лейкемоидной реакцией была предложена терапия с применением АЗТ (1-3 мг/кг/сут в течение 8 месяцев) в качестве стероидосберегающего средства (69).

В случаях, когда традиционные методы лечения не приводят к результату, предпринимаются попытки применения других off-label методов лечения, включая некоторые устаревшие препараты с иммуномодулирующими свойствами, такие как левамизол (50 мг два раза в неделю в течение 2-4 месяцев) (70, 71).

В частности, в отдельных сообщениях об AF, не поддающейся традиционной терапии, или связанной с тяжелым поражением костно-суставной системы, двусторонним острым сакролитом и синовитом тазобедренного сустава, или с синдромом SAPHO, были достигнуты положительные результаты с рекомбинантным антагонистом рецептора IL-1 (анакинра) или ингибиторами фактора некроза опухоли-α (TNF-α) (инфликсимаб, адалимумаб) (11, 72-74).

Другие методы лечения

Как правило, реакция на системное лечение антибиотиками широкого спектра действия является неудовлетворительной, но может быть рассмотрена в случаях, когда у пациента имеется непереносимость изотретиноина или пероральных кортикостероидов, или для лечения вторичной инфекции (4).

Если рассматриваются тетрациклины, следует назначить максимальную дозировку (доксициклин 100 мг два раза в день; миноциклин 100 мг два раза в день; клиндамицин 300 мг три раза в день; окситетрациклин 500 мг четыре раза в день) (1, 25, 75).

Возможные побочные эффекты после одновременного применения тетрациклина и изотретиноина включают повышенный риск развития синдрома псевдоопухоли головного мозга (PTCS) (постуральная головная боль, временное нарушение зрения и диплопия) (1).

Левофлоксацин 750 мг/сут также использовался после положительного посева с определением чувствительности к антибиотикам (76). Н

аконец, у пациента с AF и гнойным гидраденитом (HS), у которого был положительный результат с высеванием Prevotella и Porphyromonas spp., актиномицеты и Streptococcus agalactiae как при наличии HS, так и при AF, была проведена антибактериальная терапия с использованием эртапенема в течение 10 недель плюс линезолид через центральный катетер, введенный периферически, затем пероральный рифампицин плюс моксифлоксацин плюс метронидазол в течение 6 недель и котримоксазол после ремиссии (77).

Симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата (острая миалгия и артрит) обычно хорошо поддаются лечению системным нестероидным противовоспалительным препаратам (NSADs), включая салицилаты, диклофенак, ибупрофен, а также внутрисуставным кортикостероидам (4, 9).

Местное лечение

Местные средства никогда не следует рекомендовать в качестве единственного терапевтического варианта из-за их мягкого и непредсказуемого эффекта. Местные высокоэффективные кортикостероиды, наносимые на изъязвлённые узлы два раза в день в течение 7-10 дней, могут уменьшить воспаление.

Другие дополнительные местные методы включают очищение с помощью антибактериальных средств и антисептических лосьонов (4).

Физические методы лечения

Хирургическая обработка, с частым использованием теплых компрессов с 20-40% раствором мочевины, рекомендуется перед применением любых местных средств для предотвращения образования корок.

Импульсный лазер на красителе (585-595 нм) может быть использован для удаления избыточной грануляционной ткани и уменьшения рубцов от угревой сыпи.

Фотодинамическая терапия 5-аминолевулиновой кислотой (ALA-PDT) (красный свет 635 нм при освещенности 100 МВт/см2 в течение 20 минут после 3-часовой окклюзии 20% ALA на всех пораженных участках; лечение 5 недель) использовалась в сочетании с системным изотретиноином (20 мг/день в течение 3 месяцев) для уменьшения обструкции фолликулов и гиперкератоза (28).

Выводы

Фульминантные акне - это тяжелое заболевание, которое нуждается в точной и быстрой диагностике, чтобы начать надлежащее лечение.

Важным достижением является новая предложенная классификация AF на четыре подтипа, которая может помочь лучше определить патогенез (индуцированный ретиноидами или не индуцированный ретиноидами с/без системных симптомов) и, следовательно, терапевтический подход.

До сих пор предпочтительной стратегией лечения по-прежнему является сочетание системных кортикостероидов и пероральных ретиноидов с переменным временем приема.

Перспективные методы лечения представлены биологическими агентами, которые показали свою эффективность, хотя и в ограниченной серии случаев.