Тезисы

Во взрослом возрасте, зуд появляется с формированием хорошо ограниченной бляшки или полиморфных дерматозов на том же участке. Когда кожный зуд сопровождается дерматитом и сухой кожей, то лечение пораженной кожи должны быть приоритетным. Когда зуд появляется первично, то причины и время появления зуда должны быть проанализированы из анамнеза истории заболевания. Часто зуд усиливается в вечернее время, когда уменьшается активность симпатической нервной системы. Лечение должно проводится с учетом того факта, что зуд может вызвать повышенная чувствительность к различным внешним раздражителям. Полагают, что тепло и потливость особенно усугубляют зуд. К факторам, вызывающим зуд, относятся цитокины и химические сигнальные молекулы, которые вызывают зуд преимущественно за счет стимулирования нервной системы. Царапины (расчесы) еще более обостряют имеющийся дерматит. При атопическом дерматите (АД) иногда отмечается гиперчувствительность кожи, при которой другие ощущения, такие как боль и жар, ощущаются как зуд. Аномальная повышенная чувствительного нервных корешков в эпидермисе, а также сенсибилизации периферической/центральной нервной систем, являются возможными причинами повышенной чувствительности, приводящими к кожному зуду. Для контроля над кожным зудом, спровоцированным экологическими факторами, такими как высокая температура, лечение дерматита является приоритетом. На фоне зуда усугубляется потоотделение, поэтому следует уделять внимание негативному воздействию пота на гомеостаз кожи из-за 1) избытка пота на коже и 2) сохранения тепла из-за недостаточного потоотделения. Избыток пота на коже должен быть устранен надлежащим образом, что позволит таким образом контролировать дерматит, так как соответствующее количество пота будет выделяться на кожу. Вызвать новый приступ зуда может не только стимуляция с поверхности кожи, но и зрительная и слуховая стимуляция. Так называемый «заразный зуд» может наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера. Эта обзорная статья описывает причины обострения зуда и содержит информацию о том, как устранить эти причины.

Сокращения: АД (атопический дерматит), TSLP (тимусный стромальный лимфопоэтин), ТЭПВ (трансэпидермальная потеря воды)

Клинические особенности зуда при атопическом дерматите (AД)

Клинические характеристики АД изменяются с возрастом, а также по мере продолжительности заболевания. Сульцбергер, который первым назвал АД, описал пациентов с болезнью Альцгеймера в соответствии с характерной клинической картиной для каждого возраста.  Клинические проявления АД в детский период располагаются на экзематозно измененной коже с наличием серозных папул (рис. 1). Экзема или экссудативные папулы сопровождаются сильным зудом, экскориации и новые папулы развиваются в результате расчесывания кожи (рис. 1). Далее, по мере прогрессирования АД с детства до взрослого возраста, начинает меняться клиническое течение заболевания (рис. 1).

Клинические проявления атопического дерматита в течение этого периода более разнообразна, и были исторически названы диссеминированным нейродермитом или пруриго Безниера. Диссеминированный нейродермит был предложен Броком и Якуэт и его характеристики включают: 1) эмоциональная нервозность, 2) непрерывной зуд на фоне видимой патологии кожи, 3) появление экскориативных чешуек практически на том же месте, где впервые появился кожный зуд, 4) локализация кожных поражений, подобных дерматозам нервного происхождения, 5) сухость кожи, 6) гипертрофия сосочкового слоя кожи и пигментированные участки кожи, и 7) хроническое течение.

Почесуха Besnier был предложена Бенье, и определяется как тип «диабетической почесухи». Ранний младенческий возраст характеризуется неспецифическим поражением кожи, возникающих после появления зуда, а подростковый период характеризуется "приступообразными и хроническими полиморфными и пруригоподобными дерматозами, типа «почесухи Гебра».

Подробное описание локализации, этиологии, клинического течения и ответа на лечение высыпаний могут применяться в современной повседневной клинической практике. АД характеризуется зудом, предшествующим дерматиту, и симптомы и ответ на лечение различны в раннем младенческом возрасте и у взрослых.

Таким образом, требуется выяснение отличительного механизма, приводящего к кожному зуду, связанному с АД ля каждого возрастного диапазона. Кроме того, зуд, связанный с АД усугубляется в результате действия тепла, потливости, шерстяных волокон, эмоционального стресса, определенных продуктов питания, алкоголя и общего охлаждения. Первые три фактора, как известно, особенно связаны с факторами, клинически усугубляющими кожный зуд. Для успешного контроля над АД необходимо устранять данные провоцирующие факторы.

Рисунок 1. Клинические характеристики АД изменяются в зависимости от возраста и продолжительности заболевания. В раннем детстве, клинические проявления характеризуется сгруппированных экссудативных папул или мелких пузырьков, так называемых экзематозных изменениий, сопровождающихся сильным зудом (слева). Эти клинические признаки подвергаются связанные с возрастом изменения. Во взрослом возрасте, кожные проявления превращаются в симметрично локализованный обширный дерматит с лихенизацией (справа). Часто такое хроническое состояние кожи возникает в том месте, где впервые появился зуд, и называется нейродермитом.

Передача и обработка сигнала кожного зуда при АД

Импульсы кожного зуда передаются в мозг с помощью электрических импульсов и волн, проходящих через периферические нервные волокна. Мозг получает информацию и индуцирует ответную кожную реакцию. В последнее время было показано, что астроглиоз в спинальных дорсальных рогах влияет на хронический зуд у животных, имеющих АД-подобные высыпания и что обработка чувства зуда, характерная для АД, происходит в центральной нервной системе. Требуется дальнейшее исследование механизма передачи чувства зуда при АД у людей.  Ниже приведена общая картина нейрональной передачи зуда.
Зуд, связанный с кожной стимуляцией, получен с помощью рецептора, расположенном в свободных нервных окончаниях кожи, а затем преобразуется в электрический ток с помощью ионного канала и передается в спинной мозг. О многих рецепторах и лигандах, связанные с зудом, сообщалось ранее (таблица 1).

PAR, рецептор активации протеаз; HT, гидрокситриптамин; TSLP, тимический стромальный лимфопоэтин; NK-1R, нейрокинин-1 рецептор; PAF, фактор активации тромбоцитов; LTB4, лейкотриен B4; GFR, глиальный нейротрофический фактор; 12-HPETE, 12- гидроксипероксиэйкозатетраеновая кислота; GRP, Гастрин релизинг пептид; CGRP, Ген-кальцитониновый пептид.

Лиганды кожного зуда (пруритогены) активирует напряжение закрытых ионные каналы при возбуждении TRPV1 (гистаминэргических) или TRPA1 (не гистаминэргических), а затем увеличенный потенциал действия приводит к ощущению кожного зуда.  В последние годы TRPV1 и TRPA1 были в центре внимания в качестве мишеней для разработки лекарственных противозудных, так как они являются ключевыми в периферической передаче зуда. Ингибирование TRPV1 или TRPA1 может ослаблять зуд в АД-подобных моделях у животных. Электрический импульс, проходящий в свободном нервных окончании, передается в спинной мозг. Электрический импульс от периферической иннервации кожи передается на нейроны, которые перемещаются в ЦНС через интернейроны в спинном мозге.  Интенсивность электрических импульсов регулируется в спинном мозге и сортируется по интернейронам.

Функции тормозных интернейронов представляют особый интерес. Расчесывание кожи, тепловая стимуляция, а также механическая стимуляция на поверхности кожи может влиять на интенсивность кожного зуда. Эти раздражения увеличивают ингибирующую активность интернейронов в спинном мозге через периферическую иннервацию кожи, которая передает ощущение боли с поверхности кожи.

Ингибиторы нейротрансмиссии – гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)), глицин и динорфины высвобождаются из нервных окончаний ингибирующих интернейронов, и контролируют активность нейрона в центральной нервной системе, в результате зуд будет спадать. Контроль над ингибирующими интернейронами является перспективным вариантом в качестве стратегии лечения кожного зуда. Этот обработанный сигнал кожного зуда передается от спинного мозга через нейроны по восходящим путям к миндалине через таламус или продолговатый мозг центральной нервной системы. Сигнал зуда анализируется в центральной нервной системе, и преобразуются в информацию о локализации, качестве, расчесывании, ударе, боли и удовольствии.

Установлено, что обработка сигналов кожного зуда в центральной нервной системе у больных АД отличается от здоровых. Несмотря на то, что схема передачи зуда в центральной нерв не была в достаточной степени изучена, известно, что центральная нервная система может внести свой вклад в контроль зуда. Нисходящая норадренергическая система подавляет сигнализацию зуда, посредством действия на альфаадренорецепторы.

Норадреналин, который секретируется в процессе работы системы нисходящих нервных импульсов вследствие возбудимости симпатической нервной системы или среднего мозга, может оказывать ингибирование зуда. Следовательно, чувство зуда контролируется в значительной мере симпатической нервной системой, прежде всего в дневное время, или когда человек концентрируется на чем-то.

Кроме того, у больных АД, зуд можно контролировать, когда внимание пациента уделено чему-то важному. Дальнейшее изучение механизма блокирования передачи импульса кожного зуда в нервной системе, как ожидается, внесет свой вклад в успешное лечения зуда при АД.

Кожный зуд, вызванный сухой кожей или воспалением при АД

В случае наличия кожных симптомов, таких как экзема и сухая кожа, различные вещества, вызывающие кожный зуд (пруритогены), такие как цитокины и химические агенты высвобождаются из поврежденных областей (таблица 1, рис. 2). Пруритогены вызывают зуд в основном путем воздействия на нервные окончания, а пострадавший участок затем чешется. Однако, кожные поражения не могут быть удалены с кожи и такое расчесывание кожи обостряет дерматит. Этот порочный круг называется «цикл зуда и расчесывания». При хроническом воспалении, таких как АД, формируется гиперестезия кожи.

Причиной гиперэстезии кожи происходит за счет усиления чувствительности нервных корешков  в рогового слоя эпидермиса из-за обезвоживания и воспаления кожи (рис. 2). Фактор роста, семафорин 3А, ИЛ-31 и артемин связаны с аномальной нервной чувствительностью и приводят к развитию АД.

Гистамин, образующийся в результате дегрануляции тучных клеток, и вещество Р, которое высвобождается из нервных окончаний, действуют непосредственно или косвенно на аберрантно увеличенную чувствительность нерва и вызывают зуд. В последнее время активно обсуждается тема роли медиаторов воспаления, таких как тимческого стромального лимфопоэтина (ТСЛП), образуемых из эпидермальных кератиноцитов и ИЛ-31, полученного из лимфоцитов, на развитие кожного зуда. Обнаружено, что ТСЛП и ИЛ-31 индуцируют кожный зуд, действуя непосредственно на нервные волокна. Установлено, что патология печени, увеличение аутотоксинов (лизофосфолипаза) в результате холестаза являются причиной кожного зуда. Кроме того, была отмечена корреляция между концентрацией аутототоксинов в крови и интенсивностью зуда у больных  болезнью Альцгеймера.

Рис 2. На иллюстрации схематично представлены триггеры зуда и нервной сенсибилизации.

Предположительно, воспоминания о приступах кожного зуда может способствовать нейрональной пластичности, а также может увеличить восприимчивость к факторам, усугубляющим кожный зуд.

Иногда зуд кожи индуцирован не в результате кожной стимуляции, а в результате визуальной или слуховой сигнализации. Например, когда человек видит изображение, наводящее на мысль о зуде, например, укусы комара, или слышит звук факторов, повреждающих кожу, у него может возникнуть желание почесаться (рис. 2). Это явление известно как «заразный кожный зуд». При АД доказано, что «заразный зуд», интенсивнее, чем у здоровых. Также полагают, что психологические и психические факторы, влияют на зуд. Хотя фактические условия остаются неясными, также считается, что бессонница, вносит свой вклад в возникновение и обострение зуда. Влияние недостаточного сна и влияние циркадного ритма на зуда вследствие АД будет описано ниже.

Температура и зуд

Пациенты с АД часто жалуются на то, что «зуд увеличивается, когда он получает тепло». В то время известно, что «тепло» является основным индуктором кожного зуда при АД.  Есть еще много неопределенностей в его механизме. Кроме того, зуд, спровоцированный термическим фактором имеет плохой ответ на лечение. Мы можем испытывать зависимость между температурой и зудом в повседневной жизни. Например, обычно, зуд может быть вызван горячим душем или охлаждением зудящей области льдом. Это явление было подтверждено научными методами на здоровой кожи, и подавление гистамина, вызывающего кожный зуд может быть достигнуто за счет подогревания или охлаждения областей.

Тем не менее, зуд при АД можно подавить в результате холодовой стимуляции, но увеличить при тепловой стимуляции. Другими словами, АД может способствовать аномальной гиперестезии заставляя пациентов чувствовать тепловую стимуляцию как зуд. Полагают, что это явление происходит из-за сенсибилизации периферической или центральной нервной систем, и его молекулярный механизм был медленно выявлен.

Кожные периферические нервные волокна, как правило, расположены в дерме, обильно окружены фибробластами. Предполагается, что нервные волокна могут активизироваться факторами, секретируемыми фибробластами кожи и сенсибилизируются, чтобы вызвать зуд.

Таким образом, мы проанализировали гены комплексно выделенные из фибробластов кожи, которые были стимулированы факторами, связанными с аллергическим воспалением и зудом. В результате, мы сосредоточили внимание на артемине, нейротрофическом факторе, вырабатываемыми дермальными фибробластами, которые были стимулированы выработкой субстанции Р.  Хотя, артемин считается важным, главным образом, в развитии симпатической иннервации, его функции в коже была неизвестна. Выработка артемина не наблюдается в нормальной человеческой коже, но обильно накапливается в очагах поражения кожи при АД и нумулярной экземе.

У мышей, которым вводили артемин отмечено увеличение числа периферических чувствительных нервов в коже с развивитием термической гиперчувствительности кожи. Кроме того, у мышей, которым вводили артемин в кожу спины, появляется ненормальное поведение, такое как повышение температуры кожи в данной зоне в теплых температурных условиях при 38 ° C. Это явление не наблюдалось в рецепторах артемина (GFRα3) выделенных из мышей.

Считается, что аномальное накопление артемина в локальном участке кожи может вызвать системный термически индуцированный зуд. Теперь, остается открытым вопрос о том, почему локальное накопление артемина в коже влияет на ощущения всего тела. Капсацепин, селективный антагонист температурных рецепторов TRPV1, не подавляет аномальное поведение, вызванное артемином в теплом помещении. Таким образом, в настоящее время полагают, что эта реакция вызвана механизмом, не зависящим от TRPV1.

При АД следует учитывать даже температуру воды или воздуха. На самом деле, повседневная жизнь и клиническая практика дают нам возможность рассмотреть вопрос о важности температурных изменений в формировании кожного зуда. Например, у пациентов с АД зуд появляется сразу после принятия горячей ванны, или пациенты расчесывают свое тело сразу после того, снимают одежду. Эти явления, как предполагается, связаны с быстрым изменением температуры поверхности кожи.

На самом деле, быстрое изменение температуры поверхности кожи было экспериментально подтверждено увеличением кожного зуда.
Фаб и др. обнаружили, усиление кожного зуда в результате быстрого изменения температуры поверхности кожи в ответ на многократное чередование теплым (32 ° С) и сравнительно холодной (25 ° C) температур с интервалом в 20 секунд. Эти результаты указывают на то, что даже в рамках знакомого в нашей повседневной жизни температурного диапазона, быстрое изменение температуры может усилить зуд. Больные с болезнью Альцгеймера должны быть проинформированы о избегании экстремальных значений температуры как для кондиционера и воды. Японское руководство по АД рекомендует соответствующую температуру воды: 38-40 ° C .

Потливость и зуд кожи

Регулировка активности температуры тела: теплокровные млекопитающие со стабильной температурой тела. При повышении температуры тела, тепловые механизмы контроля, такие как потоотделение, истощаются и с последующей активацией теплообменных процессов. Люди имеют экзокринновые потовые железы, расположенные по всему телу и потеют, чтобы эффективно регулировать температуру тела. Потоотделение является важной физиологической функцией регулировки температуры тела человека.

Пот содержит компоненты для поддержания гомеостаза кожи, такиt как природные влагоудерживающие факторы (мочевина и лактат натрия), бактерицидные пептиды (дермицидин, кателицидина, β-дефенсина) и секреторные IgA для защиты от инфекций [64]. Кроме того, пот имеет ингибирующие воздействие на активность цистеиновых и сериновых протеаз, а также способствует предотвращению провоспалительного ответа против аллергенов с активацией цистеин-протеазы, а также способствует образованию зрелого рогового слоя эпидермиса. Кроме того, сообщалось, что потоотделение уменьшается экспериментально в результате активации кожного зуда.

С другой стороны, пот известен как отягчающий фактор АД. Доказательства связи механизма обострения АД и потоотделения могут быть разделены на три категории, 1), наличие избытка пота на коже, 2) аномалию в компонентах пота, 3) ненормальное снижение потоотделения. Сама потливость рассматривался как отягчающий фактор, в результате того, что многие пациенты с АД рассматривают потоотделения в качестве отягчающего фактора, что показано во многих крупномасштабных исследованиях с использованием анкет, заполняемых пациентами самостоятельно.  Кроме того, в сообщении, указывающем на существование «аллергии на пот», базофилов, выделенные у пациентов, показали положительную реакцию в тесте на высвобождение гистамина в ответ на полуочищенные антигены, выделенных из пота здоровых.

C другой стороны, Адачи и соавт. сообщили, что никакой положительной реакции с помощью теста патч-пот не было выявлено.  Согласно приведенным выше данным, пот сам по себе не считается, связанным с замедленной аллергической реакцией, хотя он может быть вовлечен в развитие аллергической реакции острой фазы. Сообщалось, что антиген, полученный из Malassezia globosa, сапрофитного грибка кожи, может в большом количестве находиться в загрязненном поте, и могут быть связаны с «аллергией на пот».  Поскольку грибковые антигены не являются главными компонентами пота, роль пота при АД следует тщательно обсудить. С другой стороны, возможность уменьшать антимикробные компоненты в составе пота связана с уменьшением способности защитить от возникновения АД.

Кроме того, при АД отмечено аномальное снижение способности к потоотделению. Рассмотрены его механизмы: А) потовыделение производится, но не распространяется по поверхности кожи из-за препятствий, и В) возникает аномалия в производства и секреции самого пота и т.д. Одна из теорий о причине обструкции - формирование роговой пробки в поре. Однако, не является окончательным связано ли это с сопровождаются воспаление кератозом или обезвоживания из-за снижения потоотделения. Шиохара и др. подтвердили гипотезу о дефиците дермицидина, бактерицидного пептида, содержащихся в поту, в зоне окружающих потовый проток в зоне поражения АД. В результате утечки пота наружу потового протока, объем пота разряжается и снижается на поверхность кожи.

Далее, при АД, снижение секреции пота было подтверждено тестом потоотделения с помощью ацетилхолиновой нагрузки и температурных нагрузок. Что касается механизма, может быть рассмотрено влияние вегетативной дистонии и тревожного типа личности.  Кроме того, в последнее время мы обнаружили, что гистамин подавляет потоотделение, воздействуя на потовые лиганды. Другими словами, аллергическое воспаление может быть причиной снижения потоотделения при АД. Снижение потоотделения при АД может быть улучшено путем купирования кожных симптомов. Таким образом, нормализация нарушенного потоотделения должно быть важным терапевтическим шагом при управлении АД.

Избыток пота, оставляемый на поверхности кожи, способствует обострению симптомов АД. Одним из факторов усугубляющих более высокий уровень рН поверхности кожи является избыточное потоотделение. Как правило, рН обычного пота, остается достаточно низким, так как в поте снижается реабсорбция бикарбоната натрия и иона щелочного металла из потового протока.

Однако, по мере увеличения количество пота при повышении температуры тела, реабсорбция натрия-бикарбоната из потовых протоков нарушается, что приводит к увеличению рН пота. Если избыток пот с более высоким значением рН остается на коже, это легко может привести к отслойке рогового слоя эпидермиса и повышенной восприимчивости к воспалению. Обсемененность бактериями или антигенами (антигены, полученные из Malassezia- и т.д.), содержащиеся в поте на поверхности кожи может вызвать зуд.

Кроме того, защитные противозудные компоненты пота, такие как ингибирующие протеиназы и т.д., могут быть потеряны, по мере увеличения потоотделения. Следовательно, в случае наличия кожного зуда, сопровождаемого потоотделением, избыток пота следует смывать или стирать с поверхности кожи влажным полотенцем.
Факто того, что пот является отягчающим фактором для АД может легко привести к заблуждению о том, что «больные с АД не потеет».  Тем не менее, нет никаких доказательств того, что кожные симптомы улучшаются, когда кожа не потеет. Таким образом, как уже упоминалось выше, улучшение нарушенной функции потоотделения может быть лучшей целью лечения.

Образ жизни и кожный зуд

Неправильный образ жизни приводит к колебаниям в гомеостазе кожи. Больные АД часто жалуются на то, что «зуд усиливается в ночное время». На самом деле, как показывает суточное мониторирование, внутренняя температура тела увеличивается к ночи ночь и опускается при дилатации периферических сосудов кожи во время сна. В результате того, если температура кожи повышается во время сна, то кожный зуд легко может появиться. Мелатонин синтезируется в тимусе и связан со снижением температуры тела после сна.

Привычка ложиться спать поздно снижает выработку мелатонина, и тормозит снижение внутренней температуры тела (рис. 2). Трансэпидермальная потеря воды (ТЭПВ), которая является показателем барьерной функции кожи, также увеличивается в ночное время. В результате действия факторов с высокой температурой и повышенной влажностью ТЭПВ, поверхность кожи подвержена зуд. Кроме того, отмечено снижение количества кортизола и увеличение синтеза ИЛ-2, которое связано с воспалением, в ночной период. Неправильный образ жизни также вызывает дисбаланс агонистов μ-опиоидных рецепторов и κ-опиоидных рецепторов, что способствует развитию дисбаланса в сторону восприимчивости к кожному зуду.

Вывод

Последние данные о факторах, связанных с обострением зуда, механизмах его усиления, а также борьбы с ним, внесли свой вклад в развитии контроля над АД. АД может усугубляться под действием естественных физиологических явлений человека и нашего образа жизни. Таким образом, выбрать тактику ведения пациента иногда бывает трудно. Некоторые проблемы все еще остаются нерешенными, но мы надеемся, что в последнее время накопленные данные могут быть использованы как можно чаще в ведении пациентов.