Введение. Кожа и слизистые оболочки выполняют защитную функцию организма, создавая барьер против агрессивных факторов внешней среды. Этот барьер является сложным и подразделяется на четыре компонента: физический, химический, иммунный и микробный барьеры. Именно элементы микробного барьера можно обнаружить на поверхности кожи и на некоторых слизистых оболочках, поэтому они представляют внешний барьер и являются первой линией защиты от агрессивных факторов внешней среды(1, 2). Все микроорганизмы, населяющие тело человека, включая условно-патогенные, комменсальные и патогенные микроорганизмы, объединяются одним термином - микробиота (2). Микробиота человека состоит в основном из бактерий и вирусов, тогда как археи, грибы и другие эукариоты составляют незначительную долю (3). Термин микробиом шире и описывает не только совокупность микроорганизмов, но и их геном, а также среду, в которой они обитают, включая эпителий хозяина, иммунную систему и продукты, производимые как микробами, так и хозяином при их взаимодействии (4). Чтобы лучше определить сложные микробные сообщества полости рта, кожи, ноздрей, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, в 2007 году был основан проект «Микробиом человека» (Human Microbiome Project, HMP) (5). При анализе микробиоты и микробиома часто встречаются термины альфа (α) и бета (β) разнообразие, которые обозначают изобилие микробов внутри образца или среди исследованных образцов соответственно. В последние годы культуральные методы изучения микроорганизмов были заменены молекулярными методами, включая полимеразную цепную реакцию (ПЦР), ДНК -дактилоскопию и особенное место занимают методы секвенирование нового поколения (next- generation sequencing,NGS), которые становятся все более чувствительными, быстрыми и экономически выгодными. Анализы секвенирования ампликонов обычно нацелены на один маркерный ген; а именно, повсеместно распространенный ген 16s рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК) у бактерий и архей, внутренний транскрибируемый спейсер, а также ген 18s рРНК у грибов и других одноклеточных эукариот. Ген 16s рРНК содержит девять вариабельных областей, которые можно амплифицировать и использовать для таксономического классифицирования бактерий и архей в образце, поскольку каждый их род филогенетический разный. Метагеномное дробовое секвенирование, в отличие от секвенирования 16s рРНК, фрагментирует и амплифицирует всю извлеченную ДНК; то есть большая часть или весь генетический материал в образце. Помимо таксономической классификации, это дает возможность изучать функциональный потенциал микробов. Еще более сложной, чем метагеномика, является метатранскриптомика, с помощью которой путем амплификации микробных информационных РНК можно получить прямую информацию об их функции (6).

Нормальная микробиота кожи и кишечника. Микробиота кожи таксономически очень разнообразна как среди разных людей, так и между отдельными участками кожи одного и того же человека. Микроорганизмы могут присутствовать в коже вплоть до поверхностного слоя подкожножировой клетчатки. Микробиота эпидермиса находится под значительным влиянием факторов окружающей среды, тогда как микробиота дермы более стабильна и, скорее всего, универсальна для всех участков кожи. Состав микробиоты кожи меняется в процессе развития и зависит от возраста человека (7). У новорожденных это определяется способом родоразрешения. Микробиота стабилизируется примерно к 3 годам и снова претерпевает гормонально обусловленные резкие изменения в период полового созревания, особенно из-за секреции кожного сала. Третий период выраженных изменений наступает к возрасту, когда секреция кожного сала снижается (8). Общее количество микробов в микробиоте кожи оценивается в 1012 (9). Наибольшая доля представлена ​​бактериями (60%), за ними следуют вирусы (30%) и эукариоты (10%), представителями которых являются преимущественно грибы (10). Часть микробиоты кожи также составляют археи, которые занимают до 4,2% всех прокариот (11). Наиболее доминирующими бактериальными типами микробиоты кожи являются актинобактерии (36–51%), фирмикуты (24–34%), протеобактерии (11–16%) и бактероидеты (6–9%) (12, 13). Контагиозный моллюск, вирус папилломы человека и полиомавирус клеток Меркеля часто являются частью вирома кожи (10). Из грибов преобладает род Malassezia. Помимо пола, возраста и географического региона, разнообразие и состав микробной популяции зависят от физиологических характеристик кожи, таких как температура, pH, воздействие ультрафиолетовых лучей, влажность и количество выделяемого кожного сала. На основе этих физиологических факторов различные участки кожи можно разделить на три топографические категории, включая сухие участки (например, подмышки), которые в основном колонизированы Betaproteobacteria, и влажные участки (например, паховая и подколенная области), где преобладают роды Staphylococcus и Corynebacterium и, наконец, сальные области (например, лицо) с преобладанием липофильного рода Cutibacterium, за которым следуют Staphylococcus и Corynebacterium (12–14). На рисунке 1 показаны топографические участки кожи с характерными для них видами бактерий. Наибольшее количество микробов находится в кишечнике. Бактерии и здесь представляют наибольшую долю микробиоты. Их общая численность оценивается от 10⁷ в желудке до 10¹⁴ на грамм содержимого в толстой кишке. Основные бактерии, населяющие тонкий кишечник, относятся к типу Firmicutes и Proteobacteria. В толстом кишечнике преобладают анаэробы, причем большинство бактерий принадлежат к типам Firmicutes, Bacteroidetes, Actino- bacteria, Verrucomicrobia (Akkermansia), и Proteobacteria (15).

Дисбиоз кожи и кишечника при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях кожи. Дисбиоз кожи и кишечника, ассоциированный с различными аутоиммунными и воспалительными заболеваниями кожи, представлен в таблице 1.

Взаимодействие между дисбактериозом микробиоты и иммунной системой хозяина. Микробиота является важным модулятором иммунной системы и, наоборот, иммунная система также может влиять на изменения в составе микробного сообщества, что называется дисбиозом или нарушением микробного баланса. Это приводит к отсутствию обычных микробов и появлению микробов, пагубно влияющих на физиологические процессы. При утрате полезных свойств комменсальных микроорганизмов или вследствие вредных влияний патогенных микроорганизмов может произойти активация иммунной системы, возможно вызывая или усугубляя заболевания. Однако до сих пор неизвестно, являются ли изменения местной и отдаленной микробиоты первичным звеном в развитии некоторых кожных заболеваний или дисбиоз является лишь вторичным следствием самих дерматозов (1). Недавнее обнаружение дисбактериоза, уже присутствующего на клинически незатронутых участках склонности к гнойному гидрадениту, которые напоминали микробиоту поражений гнойного гидраденита, предполагает первичную роль дисбактериоза в инициировании воспаления и формировании поражений и свидетельствует против вторичного дисбиоза (38). Патогенные микробы, вступая в контакт с организмом человека через эпителий, обнаруживаются специальными рецепторами pattern recognition receptors (PRRs) на макрофагах (39). PRRs включают toll-подобные рецепторы (TLRs) и nod-подобные рецепторы (NLRs) для обнаружения бактериальных пептидогликанов, а также вирусных и грибковых белков (8). При обнаружении патогенных микроорганизмов PRRs запускают секрецию провоспалительных цитокинов первой линии, главным образом интерлейкина (IL)-1 и IL-18. IL-1 является сильным индуктором высвобождения антимикробных пептидов (antimicrobial peptides, AMPs) из кератиноцитов (40). Кроме того, микробы могут влиять на рост других микробов посредством секреции бактериоцинов, аутоиндуцированных пептидов и фенолрастворимых модулей, а также путем высвобождения сигнальных ингибирующих молекул. Например, некоторые из этих бактериальных продуктов снижают вирулентность возбудителя и усиливают иммунный ответ против него. Помимо высвобождения бактериальных продуктов, комменсальные микробы предотвращают развитие дисбиоза, воздействуя на ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (mucosal-associated invariant T cells, MAITs) (8). Аналогичным образом, комменсалы регулируют компоненты комплемента и могут стимулировать выработку нейтрофилов и цитокинов (7). Более того, микробные метаболиты могут вызывать эпигенетические модификации (41). AMPs вместе с другими воспалительными цитокинами, характерными для специфических воспалительных дерматозов, запускают дифференцировку Т-лимфоцитов, которые в дальнейшем стимулируют высвобождение медиаторов воспаления, стимулирующих образование хемокинов и опять же AMPs, что замыкает «порочный круг» воспаления (40). В таблице 2 представлена ​​потенциальная роль избытка и дефицита микробов в патогенезе аутоиммунных и воспалительных заболеваний кожи.

Регулирование дисбактериоза как терапевтический подход в лечении кожных заболеваний. Управление микробиотой с целью уменьшения дисбактериоза имеет потенциал для новых терапевтических подходов к профилактике и лечению аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Стратегии достижения эубиоза кишечной микробиоты хорошо известны и включают использование пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и противомикробные вмешательства (49). Систематический обзор эффективности пробиотиков при псориазе, основанный на рандомизированных контролируемых исследованиях, показал, что пробиотики могут улучшить индекс площади и тяжести псориаза (PASI); однако разница между пациентами и группой плацебо в метаанализе не была статистически значимой (50). Напротив, систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований добавок пробиотиков у взрослых с атопическим дерматитом подтвердил их благоприятное влияние на исходы, как в снижении тяжести заболевания, так и в улучшении качества жизни. Смесь Lactobacillus salivarius (LS01) и Bifidobacterium (BR03) оказалась лучшей добавкой при атопическом дерматите у взрослых (51). Аналогичным образом, младенцы и дети с атопическим дерматитом, получавшие пероральные пробиотики, имеют значительные различия в показателе атопического дерматита SCORing (SCORAD) по сравнению с контрольной группой (52). Интересно, что метаанализ показал, что лечение пробиотиками как в пренатальном, так и в послеродовом периоде снижает заболеваемость атопическим дерматитом у младенцев и детей (53). В отличие от манипуляций с микробиотой кишечника, методы манипуляции с микробиотой кожи человека развиты в меньшей степени и включают трансплантацию микробиоты кожи, антимикробную терапию, пребиотики, пробиотики и постбиотики (54). Аутологичная трансплантация коагулазонегативного стафилококка была опробована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на пациентах с атопическим дерматитом и привела к уменьшению колонизации кожи Staphylococcus aureus, а также к значительному клиническому улучшению по оценке местных Индекс площади и тяжести экземы (EASI) (55).

Выводы. Микробиота кожи и кишечника перспективна для изучения патогенеза аутоиммунных и воспалительных заболеваний кожи. С развитием новых молекулярных методов появляется все больше доказательств связи дисбактериоза с иммунной системой и, следовательно, опосредованно с развитием различных заболеваний. Помимо бактериального дисбиоза, вирусы и грибы также представляют потенциал для изучения патогенеза аутоиммунных и воспалительных заболеваний кожи. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять диалог между микробами и иммунной системой.

Благодарность. Авторы благодарят проф. д-ра. Майе Рупник за советы по написанию рукописи.