1. Введение

Злокачественные опухоли придатков кожи (MCATs) в широком смысле этого понятия делятся на четыре группы: эккринные, апокринные, смешанные и неклассифицированные. Порокарцинома (PC) - редкий и агрессивный рак кожи, который возникает во внутриэпидермальном компоненте аппарата потовых желез [1].

Впервые о PC сообщили в 1963 году Пинкус и Мехреган, которые назвали его “эпидермотропной эккринной карциномой” [2]. Мисима и Мориока были первыми, кто ввел термин “эккринная порокарцинома” в 1969 году, и они сосредоточились на распространенной гистопатологической трансформации доброкачественной формы эккринной поромы в ее последующий злокачественный аналог [3].

После этого использовались различные названия, такие как эккринная порокарцинома, злокачественная эккринная порома и злокачественная простая гидроакантома. В классификации опухолей кожи Всемирной организации здравоохранения (WHO) 2018 года термин PC использовался чаще, чем другие распространенные названия в литературе [4].

Этот обзор посвящен эпидемиологии, патогенезу, патологическим особенностям, диагностике и лечению порокарциномы.

2. Эпидемиология

Лишь немногие исследования касались эпидемиологии PC, поскольку PC встречается крайне редко. Предыдущие исследования показали, что PC составляет около 0,005–0,01% всех злокачественных новообразований кожи, и PC, по-видимому, несколько более распространен среди мужчин, чем у женщин [5].

Блейк и соавт. сообщили о заболеваемости и выживаемости при РС с 2001 по 2005 год в Соединенных Штатах Америки (США) [6]. Они показали, что уровень заболеваемости для мужчин составил 0,05 на 100 000 человеко-лет, а для женщин - 0,02 на 100 000 человеко-лет (в 2000 году по стандартам США). Общий показатель заболеваемости составил 0,04 на 100 000 человеко-лет. Мерилайнен и соавт. изучили данные об эпидемиологии и частоте встречаемости эккринной порокарциномы из Финского онкологического регистра за период с 2007 по 2017 год [7]. Уровень заболеваемости составил 0,06 на 100 000 человеко-лет у мужчин и 0,04 на 100 000 человеко-лет у женщин. Гиббс и соавт. проанализировали уровень заболеваемости и тенденцию к росту опухолей придатков кожи в Соединенных Штатах в период с 2000 по 2018 год [8]. Скорректированный по возрасту показатель заболеваемости PC составил 0,045 на 100 000 человеко-лет.

Они также упомянули, что уровень заболеваемости PC не изменился за период 2000-2018 годов. Ретроспективное исследование, проведенное в Миннесоте в период с 2000 по 2010 год, показало, что заболеваемость составила 0,2 на 100 000 человеко-лет как у мужчин, так и у женщин [9].

Стандартизированная по возрасту заболеваемость с использованием европейского стандарта среди населения Восточной Англии в период с 2004 по 2014 год составила 1,3 для мужчин и 2,4 для женщин, а общий средний показатель заболеваемости составил 1,9 на 100 000 человеко-лет [10].

Уровень заболеваемости PC в Англии по меньшей мере в 10 раз выше, чем в местах, указанных в других четырех отчетах, приведенных ранее.

Хотя эту информацию трудно подтвердить, возможно, что число диагностированных случаев может увеличиться в будущем по мере того, как заболевание станет более диагностируемым, а совершенствование гистологической диагностики сократит количество ошибочных диагнозов.

Как описано выше, уровень заболеваемости PC, по–видимому, составляет приблизительно 0,02-0,2 на 100 000 человеко-лет. Однако соотношение полов варьирует от отчета к отчету.

PC встречается преимущественно у пожилых людей. Заболеваемость увеличивается с возрастом, и, как сообщается, заболевание поражает в основном людей в возрасте от 70 до 80 лет. В некоторых исследованиях сообщалось о среднем возрасте на момент постановки диагноза, который варьирует от 67 до 76 лет, но эти возрасты сходятся примерно на отметке 70 лет [6, 7, 11, 12].

Сообщалось о нескольких случаях эккринной порокарциномы у молодых пациентов. Вальверде и соавт. описали случай с 8-летней девочкой, которая является самым молодым выявленным нами случаем [13].

Баптиста и соавт. сообщили о случае PC у 12-летнего пациента, у которого также были осложнения ХР (пигментная ксеродерма) [14].

Что касается локализации PC, Robson и соавт. сообщили о 69 случаях PC и изучили клинико-патологические характеристики [5]. Они показали, что наиболее распространенной локализацией были нижние конечности (44%).

Другими распространенными участками были туловище (24%), голова (18%) и верхние конечности (11%). Scampa и соавт. проанализировали 563 случая PC на основе данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) [15].

В этом анализе наиболее распространенными участками были кожа нижних конечностей и бедер (190 случаев: 33,7%), за которыми следовали кожа головы и шеи (30,6%) и кожа туловища (19,5%). Домере и соавт. опубликовали отчет о случаях PC [16].

В отчёте о 83 случаях они сообщили, что наиболее распространенными первичными локализациями были голова и шея (33,6%). Обзор Кима и соавт. подтверждает результаты группы Домере [12]. Ким и соавт. сообщили о 37 пациентах с PC в Южной Корее, и наиболее распространенным местом первичных поражений были голова и шея (29,7%).

Вторым по распространенности участком было туловище (27,0%), а третьими были нижние конечности (24,3%). Салих и соавт. провели метаанализ PC [11]. Они изучили медицинскую литературу и нашли 104 исследования, описывающие 453 пациента с PC. Они описали пораженные участки у всех 453 из этих пациентов.

Наиболее распространенными локализациями были голова и шея (39,9%), за которыми следовали нижние конечности (33,9%), верхние конечности (8,8%), спина (5,1%) и грудь (4,6%). Де Джорджи и соавт. сообщили, что пораженные участки PC могут зависеть от пола, основываясь на исследовании 52 случаев PC (31 мужчина и 21 женщина) [17].

Их исследование показало, что наиболее пораженными участками были голова и шея (47%), что чаще встречалось у мужчин, чем у женщин (34% мужчин против 17% женщин). Нижние конечности были наиболее распространенным местом среди женщин (17% женщин против 9% мужчин).

За исключением отчетов Робсона и Скампы, голова и шея являются наиболее распространенными участками PC. Вторым наиболее распространенным участком являются нижние конечности или туловище, но если учитывать также верхние конечности, то вероятность поражения конечностей выше.

Хотя расовая принадлежность не была указана в отношении преимущественной локализации, по-видимому, не было существенной разницы между корейцами и другими группами населения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить любую расовую предрасположенность к наиболее распространенным локализациям.

3. Патогенез

Хотя этиология PC до конца не изучена, считается, что она, возможно, возникает из акросирингия, который является внутриэпидермальным спиральным протоком эккринного аппарата [18].

PC может возникнуть de novo или развиться из ранее существовавшей доброкачественной опухоли. Поромы, которые являются доброкачественными новообразованиями придатков, составляют примерно 10% эккринных или апокринных опухолей потовых желез, и хорошо известно, что поромы могут трансформироваться в PC [18, 19, 20].

Шоу и соавт. сообщили, что у всех 27 пациентов с PC в их исследовании были сосуществующие поромы [19].

Путтик и соавт. также сообщили, что у трех пациентов были поромы в течение многих лет, прежде чем эти опухоли трансформировались в PC [21].

Клинико-патологическое исследование 69 случаев РС показало, что у 18% были смежные признаки, типичные для поромы, что было значительно ниже, чем в предыдущих отчетах [5].

В некоторых исследованиях сообщалось, что воздействие солнечного света является основным фактором риска онкогенеза PC [11].

Это связано с тем, что наиболее распространенными локализациями для PC являются участки, подверженные воздействию солнца (голова, шея и конечности). Путтонен и соавт. обнаружили отрицательную корреляцию между повреждением ультрафиолетом и лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TILs) [22].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ультрафиолетовое излучение оказывает потенциально иммуносупрессивное действие на микроокружение PC. С другой стороны, при полиомавирус-негативной карциноме клеток Меркеля воздействие ультрафиолета коррелирует с повышением TILs [23]. Необходимы дальнейшие исследования взаимосвязи между воздействием ультрафиолетового излучения и TILs при PC.

Иммуносупрессия также может быть фактором риска развития PC. Магомед и соавт. сообщили о 5 пациентах с PC, принимавших в анамнезе иммуносупрессивные препараты или имеющие иммуносупрессивные состояния [24].

Трое из пяти пациентов были реципиентами почечного трансплантата, а в двух других случаях наблюдался синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS). Хотя взаимосвязь между воздействием химических веществ и развитием PC встречается редко, было опубликовано несколько случаев такой взаимосвязи.

Иоаннидис и соавт. сообщили о пациенте с хроническим воздействием бензольного клея, которое привело к PC [25]. Хелмке и соавт. представили случай PC на голени, возникшего на рубце от взрыва ядовитого газа [26].

Механизмы, лежащие в основе онкогенеза при PC, остаются малоизученными, поскольку было проведено мало исследований PC, а пациентов с PC также очень мало.

Сообщалось, что специфические онкогенные факторы, сигнальные пути и нарушение регуляции клеточного цикла вовлечены в онкогенез PC.

Также были обнаружены изменения генов, ассоциированных с раком (онкогенных факторов и опухолевых супрессоров), таких как TP53 (опухолевый белок p53), CDKN2A (ингибитор циклинзависимой киназы 2A), HRAS (протоонкоген HRas, GTPase), EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и Rb1 (ретинобластома 1) [27, 28, 29, 30].

Нарушение регуляции пути MAPK (активируемой митогеном протеинкиназы) и пути PI3K-AKT (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы, серин/треонинкиназы AKT) было предположено в других исследованиях [28, 29, 30].

В нескольких исследованиях были проанализированы генные мутации при PC с помощью таргетного секвенирования и секвенирования экзома (WES). Хармс и соавт. проанализировали 5 опухолей PC с использованием секвенирования следующего поколения [30].

Они выявили несинонимичные мутации, включая онкогенную активацию и инактивацию опухолевых супрессоров. Мутации, подавляющие опухоль, в основном включали TP53 (80%) и RB1 (60%). При активирующих мутациях HRAS был обнаружен в 40% случаев.

Вестфаль и соавт. сообщалось о сверхэкспрессии генов EGFR, PAK1 и MAP2K1 (митоген-активируемая протеинкиназа киназа 1; также известная как MEK1) в опухолях PC, оцененных с помощью WES, секвенирования RNA (RNA-Seq) и сравнительной геномной гибридизации [31].

Основываясь на этом результате, авторы лечили пациента антителами против EGFR. Денисова и соавт. провели WES на 14 образцах PC.

Двумя наиболее распространенными кодирующими мутациями были TP53 и FAT2 (атипичный FAT кадгерин 2) (мутировали в 43% случаев для каждой мутации), за которыми следовали KMT2D (лизинметилтрансфераза 2D) и CACNA1S (субъединица альфа-1S потенциал-зависимого кальциевого канала) (мутировали в 36% случаев для каждой мутации) [32].

Сообщалось, что TP53, который является регулятором клеточного цикла и геном-супрессором опухоли, является наиболее распространенным локусом генетических мутаций при PC [33].

Частичная инактивация пути р53 является ключевым событием как в онкогенезе, так и в прогрессировании опухоли. Мутации RB1 также были обнаружены при многих случаях PC, и это были усекающие миссенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, которые, как было предположено, приведут к потере функции.

Слитый ген — это гибридный ген, образованный из двух независимых генов путем транслокации, инверсии или делеции. В побочных продуктах этих генов потенциально отсутствуют регуляторные домены, что приводит к их гиперэкспрессии. По этой причине белки, продуцируемые слитыми генами, могут приводить к онкогенезу [34, 35].

В последнее время связь между слиянием генов и онкогенезом PC стала более очевидной. Секине и соавт. сообщалось, что высокорецидивные слияния YAP1-MAML2 и YAP1-NUTM1 были обнаружены в 92 из 104 случаев поромы (88,5%) и в 7 из 11 случаев PC (63,6%) [36].

YAP1, который кодирует паралогичный активатор транскрипции TEAD, отрицательно регулируется сигнальным путем Hippo. Слияния YAP1, которые сильно трансактивируют репортер члена семейства TEA-домена (TEAD) и способствуют независимому от росту, участвуют в онкогенезе [37].

Продукт слияния YAP1 экспрессирует N-концевую часть YAP1 в ядре и лишен C-концевой части [36].

ЗС может иметь реципрокные транслокации, включая YAP1-MAML2 и YAP1-NUTM1, которые чаще всего встречаются в случаях PC. Хотя число случаев все еще невелико, онкогенез PC был изучен.

4. Диагностика

Диагностика PC очень сложна, поскольку это заболевание характеризуется широким спектром клинических и гистологических изменений. Дифференциальный диагноз включает плоскоклеточный рак (SCC), порому и другие опухоли придатков кожи.

Диагноз должен основываться не только на клинических данных, но и на дермоскопических, гистопатологических и иммуногистохимических [38].

4.1. Клинические особенности

PC обычно проявляется в виде твердой, одиночной, куполообразной папулы (рис. 1а). Она может быть цвета кожи, эритематозной или фиолетовой, а также может протекать бессимптомно или вызывать зуд и болезненность [7].

Поражение может развиться в виде мокнущей и изъязвляющейся бляшки [39].

Robson и соавт. выявили, что размеры PC варьируют от 0,4 до 20 см, при этом средний размер инвазивных случаев составляет 2,0 см [5]. Продолжительность заболевания до его диагностики варьировала от 2 недель до 60 лет (в среднем 9 лет, медиана - 4 года).

4.2. Дермоскопические особенности

Было опубликовано несколько исследований, посвященных дерматоскопическим особенностям PC. При PC выявляются тонкие сосудистые узоры, напоминающие признаки поромы; однако PC имеет более заметные и неправильной формы сосуды [40].

Этот атипичный сосудистый рисунок также наблюдается при других злокачественных поражениях кожи, таких как беспигментная меланома, SCC, базальноклеточная карцинома, актинический кератоз и болезнь Боуэна.

Для дифференциальной диагностики важными дермоскопическими признаками PC являются беловатые шаровидные структуры на светло-коричневом фоне. Сочетание атипичных сосудистых паттернов и молочно-красных глобул характерно для PC (рис. 1b).

4.3. Гистопатология с окрашиванием гематоксилином и эозином

Гистологические особенности PC при окрашивании гематоксилином и эозином (HE) разнообразны.

Гистопатологические находки при PC, как правило, представляют собой опухоли неправильной формы, состоящие из характерных пороматозных базалоидных клеток, которые демонстрируют протоковую дифференцировку, по крайней мере частично, и имеют выраженную цитологическую атипию [5].

Митотическая активность и некроз наряду с эпидермальным гиперкератозом также являются общими характеристиками. Полигональные опухолевые клетки, вместе с обычными плоскими или дискератотическими клетками, можно увидеть в скоплениях, которые образуют множественные внутриэпидермальные гнезда различных размеров (рис. 2) [41].

При гистопатологическом исследовании 69 случаев PC наиболее распространенным было образование зрелых протоков, выстланных кубовидными эпителиальными клетками (рис. 3) (68%), за которыми следовали интрацитоплазматические просветы (39%) и некротизированные комедоны (32%) (рис. 2) [5].

Ретроспективное исследование PC в Южной Корее показало аналогичные результаты [12]. В шести из 9 случаев PC (66,7%) наблюдалось образование протоков и некроз (комедонекроз/диффузный некроз), которые были наиболее распространенными признаками.

Плоскоклеточная дифференцировка также часто встречается при PC (пять случаев, 55,6%). Магомед и соавт. проанализировали патологические особенности 21 случая и обнаружили плоскоклеточную дифференцировку в каждом случае [24].

Риера-Леал и соавт. сообщили о патологических находках в 33 случаях, причем тремя наиболее распространенными признаками были диффузный некроз (64%), некроз комедонов (45%) и плоскоклеточная дифференцировка (42%) [42].

Основываясь на этих исследованиях, оценка образования протоков, комедо-/диффузным некрозом и плоскоклеточной дифференцировкой, по-видимому, имеет важное значение при окрашивании HE.

Однако в ретроспективном гистопатологическом анализе 19 случаев, проведенном Белином и соавт., семь случаев (37%) были диагностированы неправильно, причем в пяти из этих случаев (26%) был ошибочно диагностирован SCC [38].

Хотя сообщалось о патологических особенностях PC, его по-прежнему трудно диагностировать только на основании окрашивания HE.

4.4. Иммуногистохимия

Иммуногистохимический анализ является полезным инструментом для диагностики PC. Для дифференциации доброкачественных пороидных опухолей от злокачественных было использовано несколько иммуногистохимических маркеров.

Иммуногистохимическое окрашивание на карциноэмбриональный антиген (CEA) и антиген эпителиальной мембраны (EMA) часто используется для идентификации протоковых структур. EMA кажется более чувствительным, чем CEA, при обнаружении опухолевых клеток PC. Riera-Leal L и соавт. [42] и Perm и соавт. [43]

провели иммуноокрашивание для CEA и EMA, выявив, что EMA показал более высокий уровень позитивности, чем CEA, при анализе опухолей PC. Шиохара и соавт. сообщили, что все 11 образцов PC были положительными на окрашивание EMA [44].

Однако Beer и соавт. провели иммуноокрашивание 24 опухолей SCC и обнаружили, что EMA был положительным в 96% (23 случая), а CEA - в 30% (семь случаев) [45].

Таким образом, в то время как идентификация структур протоков с помощью иммуноокрашивания CEA и EMA может подтвердить диагноз PC, эти тесты также выявляют эккринные протоки SCC, предполагая, что иммуноокрашивание CEA/EMA не может привести к окончательному диагнозу PC.

В различных исследованиях сообщалось о специфических биомаркерах PC. Гото и соавт. выполнили окрашивание CD117 (KIT) опухолей PC (22 случая) и SCC (31 случай) [46].

Группа Goto обнаружила, что все PC были положительными на CD117 в то время, как только шесть случаев SCC (19%) были положительными на CD117, что позволяет предположить, что CD117 может быть полезным маркером для дифференциации PC от кожного SCC.

Иммуногистохимическое окрашивание на цитокератин 19, c-KIT и BerEP4 также эффективно при дифференцировке PC от SCC [47].

Гото и соавт. выявили, что цитокератин 19 экспрессировался в 13 из 14 случаев PC (92,9%), но был положительным только в 9 из 22 случаев SCC (40,9%).c-KIT был положительным в 11 из 14 случаев PC (78,6%), по сравнению только с 3 из 22 случаев SCC (13,6%).

Более того, экспрессия BerEP4 также различалась между PC и SCC (57,1% против 9,1% соответственно).

Были проведены исследования по иммуноокрашиванию, основанные на достижениях в области генетического анализа PC. Zahn и соавт. исследовали, может ли иммуногистохимическая экспрессия p53, Rb и p16 отличать злокачественные PC от доброкачественных пором [48].

Из 15 случаев поромы в 14 (93%) постоянно наблюдалась сильная, но диффузная экспрессия Rb. Ни в одном случае не было выявлено положительной экспрессии p53 или p16.

Как сообщается, в 7 из 16 случаев PC (44%) наблюдалась диффузная или очаговая экспрессия Rb, в восьми из 15 случаев PC (53%) наблюдалась диффузная потеря или гиперэкспрессия p53, а в 6 из 14 случаев PC (43%) наблюдалась диффузная потеря или гиперэкспрессия p16.

Исследование, проведенное группой Zahn, показало, что аномальные положительные результаты среди любого из этих трех опухолевых супрессоров (p53, Rb или p16) могут быть специфическим маркером PC. Кроме того, иммуногистохимия ядерного белка яичка (NUT) может выявлять транслокации NUTM1 при PC и пороме [49].

Исследование шести случаев опухолей придатков кожи выявило слияние гена YAP1 [34]. Образцы опухолей во всех случаях пором (два случая) и PC (три случая) со слиянием YAP-NUTM1 показали положительное иммуноокрашивание на NUT.

Сноу и соавт. оценили слияние генов NUTM1, используя 13 иммуногистохимически NUT-позитивных пороидных опухолей [35].

Слияние NUTM1 было обнаружено в 12 из 13 случаев с помощью глубокого секвенирования, а слияние YAP1–NUTM1 было идентифицировано в 11 из 12 случаев. В 9 случаях PC слияния YAP-NUTM1 были выявлены в 7 случаях.

5. Прогноз и факторы риска метастазирования/рецидива/выживаемости

Прогноз при PC, по-видимому, в целом благоприятный в случаях выявления на ранних стадиях, которые почти всегда лечатся хирургической резекцией.

Стадирование для MCATs было определено руководством по стадированию AJCC TNM, которое является той же системой стадирования для SCC [50].

У пациентов с MCATs общая 5-летняя выживаемость составила 96% для пациентов с I или II стадией. Нет единого мнения относительно определения хирургического края для широкой локальной резекции (WLE). Как правило, средний отступ для хирургической резекции составляет 2-3 см [51].

Было обнаружено, что частота местных рецидивов WLE составляет 20%, даже если при первичной резекции подтверждаются четкие границы. Поэтому все чаще используется микрографическая хирургия по Моосу (MMS), при этом сообщается о меньшем количестве местных рецидивов, чем при WLE.

Гистопатологический анализ важен при определении инвазии опухоли и для прогнозирования метастазирования/рецидива. Robert A и соавт. сообщили, что границы опухоли при PC можно разделить на “инфильтративные”, “педжетоидные” или “толкающие” [5].

“Инфильтративный” характеризуется нечетко очерченным нижним краем скоплений атипичных клеток, инфильтрирующих дерму. “Педжетоид” идентифицируется по внутриэпидермальному распространению опухолевых клеток, имитирующих болезнь Педжета.

“Толкающие” поражения PC часто сопровождаются полипоидными опухолями с четкими дермальными границами [38].

Robert A и соавт. также сообщили, что некоторые гистопатологические характеристики отражают неблагоприятный прогноз, известные как “гистопатологические признаки с плохим прогнозом” [5].

Признаками являются наличие лимфоваскулярной инвазии, более 14 митозов на поле зрения при большом увеличении и инвазия опухоли глубже 7 мм [14].

Кох и соавт. исследовали эпидемиологические и патологические особенности 52 случаев РС и определили несколько признаков высокого риска [52].

Глубина опухоли была связана как с увеличением возраста, так и с четкой дифференцировкой клеток, что позволяет считать ее фактором высокого риска с неблагоприятным прогнозом.

Что касается частоты рецидивов, ретроспективное исследование показало, что в 6 из 52 случаев (11,5%) наблюдался рецидив PC в течение 5 лет [17].

Поскольку частота рецидивов, о которых сообщается, варьирует от исследования к исследованию, Белин и соавт. предложили алгоритм, использующий прогностические гистологические факторы, которые могли бы обосновать хирургические процедуры [38].

Во-первых, они классифицировали биоптаты на три подтипа: инфильтративный, толкающий и педжетоидный, как описано выше.

Если удаленный образец представлял «толкающи» тип PC, дополнительная резекция не проводилась, но, если он был инфильтративным или педжетоидным, они рекомендовали дополнительную ММС.

Scampa и соавт. сообщили о 5-летней общей выживаемости (OS) в 74,8% на основе анализа 563 случаев PC [15].

Они также упомянули, что прогноз при PC сильно различается на ранних и запущенных стадиях. У пациентов с распространенным/метастатическим PC прогноз неблагоприятный.

Метаанализ 453 случаев, проведенный в 2017 году, показал, что в 110 случаях (31%) наблюдались метастазы, и наиболее распространенным органом метастазирования был близлежащий лимфатический узел (58,5%), за которым следовали легкие (12,8%) [11].

Song и соавт. упомянули, что при наличии метастазов в лимфатические узлы смертность достигает 67%, а вероятность отдаленного метастазирования составляет около 11-12% [51].

Robson и соавт. обнаружили, что у пациентов с метастазами в лимфатические узлы 1-летняя и 3-летняя общая выживаемость (OS) составила 88,9% и 39,5% соответственно [5].

Ни в одном исследовании не проводилось прямого сравнения OS при метастатическом SCC с таковой при метастатическом PC. Хиллен и соавт. проанализировали 190 случаев прогрессирующего SCC [53] и обнаружили, что 1-летняя OS составляет 84%, а 3-летняя OS составляет 47% при метастатическом SCC.

Основываясь на этих результатах, общая выживаемость при метастатическом PS может быть ниже, чем при метастатическом SCC через 3 года. Что касается прогностической разницы между SCC и PC, необходимы дальнейшие исследования.

6. Методы лечения

6.1. Хирургические методы лечения

Хирургическая резекция почти всегда проводится на ранних стадиях заболевания или в операбельных случаях. WLE является основным методом лечения локализованных PC. В последние годы также все чаще сообщается о лечении с использованием MMS.

Проведенный в 2020 году мета-анализ 120 случаев РС показал, что 92,5% пациентов были пролечены методом хирургической резекции [54].

Из всех случаев хирургической резекции WLE и MMS были выполнены в 76,7% и 15,8% случаев соответственно.

В нескольких отчетах рассматривалась биопсия сторожевого лимфатического узла (SLNB) при MCATs, и никаких определенных выводов сделано не было.

Сторино и соавт. исследовали 41 пациента с диагнозом MCATs [50]. Из 25 пациентов, перенесших SLNB, только у одного были метастазы в лимфатические узлы, что позволяет предположить, что SLNB, возможно, не требуется на ранних стадиях MCATs.

Однако, если SLNB был положительным, метастатические поражения могли быть обнаружены на ранней стадии и могло быть начато системное лечение. SLNB может быть рассмотрен в зависимости от состояния пациента и наличия запущенности заболевания.

6.2. Лучевая терапия

Четких критериев для лучевой терапии (RT) при PC не существует [55]. Был только один случай, когда первичная RT была использована для лечения очагов PC, для которых не было возможности хирургического вмешательства [54].

Сообщения о применении адъювантной RT после операции также ограничены. Адъювантная лучевая терапия, как правило, считается эффективной при метастазах в лимфатические узлы, периневральной инвазии, положительных краях резекции, высокодифференцированных опухолях, множественных поражениях и рецидивах.

Его часто применяют в сочетании с химиотерапией [56]. Fionda и соавт. опубликовали систематический обзор адъювантной RT при PC [55].

Предполагается, что послеоперационная адъювантная RT может быть эффективной в случаях с положительными или закрытыми краями резекции и неблагоприятной гистологической картиной.

6.3. Химиотерапия

Было мало свидетельств в пользу специфического режима химиотерапии при метастатическом PC из-за редкости этого вида рака. Поэтому мы обобщили случаи, в которых проводилась химиотерапия, и подробно описали их (таблица 1).

Таблица 1. Краткое описание 28 пациентов, получавших системную химиотерапию.

В общей сложности 60% пациентов с прогрессирующим PC в основном получали лечение препаратами, содержащими платину, такими как карбоплатин (CBDCA) и цисплатин (CDDP).

Фторурацил (5-ФУ) часто используется в комбинации с CDDP. Макгуайр и соавт. сообщили о случае PC на большом пальце правой руки [60].

После ампутации большого пальца был выявлен метастатический PC в правой грудной стенке, правой передней стенки подмышечной впадины и лучевой кости справа. Химиотерапия с инъекциями CBDCA, паклитаксела и IL-2, а также лучевая терапия области правой подмышечной впадины были эффективны против метастатических поражений (случай №4 в таблице 1).

Пациент наблюдался в течение одного года без рецидивов. Чоу и соавт. сообщили о случае PC с метастазированием в лимфатические узлы (случай №8) [64].

Химиотерапия CDDP и доцетакселом с последующей лучевой терапией полностью редуцировали опухоль, и у пациента была ремиссия в течение 18 месяцев.

Основываясь на нашем обзоре ранее зарегистрированных случаев, только в 31,3% случаев, получавших CBDCA или CDDP, наблюдался терапевтический ответ (CR или PR), что позволяет предположить, что PC относительно устойчив к цитотоксическим агентам. Некоторые группы сообщили о таргетной терапии метастатического PC, в частности, цетуксимабом [65, 75].

Цетуксимаб — это моноклональное антитело, которое нацелено на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [80]. Godillot и соавт. сообщили о случае PC, при котором наблюдалась эффективность цетуксимаба (случай №9) [65].

Поскольку авторы подтвердили экспрессию белка EGFR в опухоли PC, был выбран цетуксимаб и паклитаксел для лечения пациентов с отдаленными метастазами в лимфатические узлы, легкие и кости. Опухоли полностью регрессировали и не рецидивировали в течение 6 месяцев.

Иммунотерапия пембролизумабом, который является ингибитором белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), может стать новым эффективным методом лечения метастатического PC.

Хотя случаев немного (три случая), в двух случаях с метастатическим PC были достигнуты хорошие результаты [58, 67, 75].

Lee и соавт. сообщили о первом случае PC, получавшем лечение пембролизумабом (случай №2) [58].

Наблюдаемому пациенту была проведена лучевая терапия и химиотерапия (12 циклов карбоплатина и капецитабина) по поводу отдаленных метастазов в головной мозг, но болезнь продолжала прогрессировать.

После перехода на пембролизумаб опухоль продемонстрировала очевидную регрессию и исчезла через 16 месяцев. Опухоль находится в стадии ремиссии в течение 22 месяцев.

Случай, о котором сообщили Сингх и соавт. частичная ремиссия сохранялась в течение 18 месяцев после приема пембролизумаба (случай № 11) [67].

Как было показано выше, пембролизумаб может потенциально стать альтернативным или даже основным методом лечения метастатического PC. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить его эффективность и безопасность у пациентов с PC.

7. Выводы

Точный показатель заболеваемости PC неизвестен, но, основываясь на прошлых отчетах, он, по-видимому, составляет примерно 0,02-0,2 на 100 000 человеко-лет.

Число пациентов с PC, вероятно, увеличится из-за его большей встречаемости у пожилых людей. Диагностика PC раньше была сложной задачей из-за разнообразных клинических и гистопатологических данных.

Генные изменения при PC были обнаружены в последние годы, и вполне возможно, что они могут быть применены в диагностике и лечении. В сочетании с достижениями в области иммуноокрашивания мы можем ожидать более точной диагностики в будущем.

Прогноз при PC на ранней стадии в основном благоприятный только при хирургической резекции, но частота рецидивов составляет около 20%.

Схемы лечения рецидивирующих и метастатических случаев на основе химиотерапии не разработаны.

Иммунотерапия, такая как пембролизумаб, может быть эффективным методом лечения метастатического PC.

Однако из-за небольшого числа случаев применения пембролизумаба необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать эффективность и безопасность этого лечения.