Введение

Герпетиформный дерматит является воспалительным кожным заболеванием с хроническим рецидивирующим течением, зудящими полиморфными очагами и типичными гистопатологическими и иммунопатологическими признаками.На основании ряда доказательств герпетиформный дерматит считается кожным проявлением целиакии. Оба заболевания наблюдаются у чувствительных к клейковине людей, при которых обнаруживаются одни и те же гаплотипы HLA (Dq2 и DQ8), а также наблюдается улучшение после введения безглютеновой диеты. Кроме того, у пациентов с герпетиформным дерматитом  почти во всех случаях при биопсии кишечника обнаруживаются типичные для целиакии изменения в виде атрофии ворсинок с интраэпителиальным лимфоцитозом, а также генерация циркулирующих аутоантител к ферменту тканевой трансглутаминазе.

Герпетиформный дерматит чаще встречается у кавказцев, хотя все чаще сообщается об учащении случаев среди населения Японии.  Заболеваемость на 100000 населения в Шотландии -11, в Швеции 19,6- 39,2.  Распространенность герпетиформного дерматита  в Финляндии 75,3 на 100000 населения (в 8 раз ниже, чем распространенность целиакии в этой стране) при ежегодном уровне заболеваемости до 3,5 на 100000 населения за период 1980-2009 годы, демонстрирующем тенденцию к  снижению в последние годы. 

Как правило, герпетиформный дерматит развивается на четвертом - пятом десятилетиях жизни, хотя дерматозом могут страдать люди любого возраста. В недавнем исследовании, проведенном в группе из 159 пациентов с герпетиформным дерматитом, приблизительно 27% пациентов были в возрасте 10 лет и 36% в возрасте до 20 лет, показывая, что, по крайней мере, в Италии, детский герпетиформный дерматит является более распространенным, чем в других странах. 

В 2009 году нашей группой были опубликованы руководящие принципы для лечения пациентов с герпетиформным дерматитом.  Тем не менее, согласно недавним публикациям, были получены несколько новых данных о клинических и иммунопатологических особенностях герпетиформного дерматита. Кроме того, Европейским обществом педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) в 2012 году были разработаны новые руководящие принципы для целиакии.

Клинические особенности

Герпетиформный дерматит, как правило, представляет симметричные, сгруппированные полиморфные очаги, состоящие из эритематозных участков, уртикарных бляшек и папул с вовлечением разгибательных поверхностей коленей, локтей, плеч, ягодиц, области крестца, шеи, лица и кожи головы.  Высыпания сопровождаются зудом и жжением различной интенсивности. Субъективные расстройства предшествуют развитию поражений. 

Вместе с этими проявлениями у пациентов с герпетиформным дерматитом были зарегистрированы несколько нетипичных проявлений, в том числе в виде пурпуры, петехий на руках и ногах,  лейкоцитокластического васкулита, подошвенного кератоза,  волдырей, имитирующих хроническую крапивницу и поражений, имитирующих пигментную почесуху.  Интересно, что в некоторых случаях дерматоз может проявляться только эритемой или только сильным зудом, что делает диагностику сложной задачей.  

Дифференциальный диагноз у детей проводят с атопическим дерматитом, чесоткой, папулезной крапивницей, а у взрослых -  с экземой, другими буллезными аутоиммунными заболеваниями пузырей (особенно IgA линейным дерматитом и буллезным пемфигоидом), узловой почесухой, крапивницей, полиморфной эритемой.

Гистопатология

Для типичной гистологической картины пораженной кожи пациентов с герпетиформным дерматитом характерны субэпидермальные пузырьки и пузыри, связанных с накоплением нейтрофилов на верхушках дермальных сосочков.   Гистопатология кожи при герпетиформном дерматите не является надежным диагностическим критерием, так как может встречаться и при других буллезных заболеваниях, в том числе линейном дерматите, врожденном буллезном эпидермолизе. Кроме того, как показали Warren и Cockerell,  гистопатологическая картина неспецифична примерно в 35%-40% случаев.  Поэтому для постановки правильного диагноза гистологическое исследование должно всегда проводиться в комплексе с прямой иммунофлюоресценцией (DIF), которая является золотым стандартом для диагностики герпетиформного дерматита. 

Прямая иммунофлюоресценция

Прямая иммунофлюоресценция позволяет выявить  два варианта: 1) зернистые отложения IgA в дермальных сосочках и 2) гранулированные отложения IgA вдоль базальной мембраны. Иногда может встречаться сочетание обоих вариантов. Недавно описан третий вариант, состоящий из фибриллярных отложений IgA в основном расположенных на кончиках дермальных сосочков.  Такая картина часто наблюдается у 50% японских пациентов с герпетиформным дерматитом. 

Другие виды иммунных отложений, которые могут обнаруживаться с помощью прямой иммунофлюоресценции, включают наличие периваскулярных отложений IgA в верхней части дермы, а также гранулированные IgM C3 отложения в дермо-эпидермальном соединении и / или в дермальных сосочках.

Чувствительность и специфичность прямой иммунофлюоресценции при диагностике герпетиформного дерматита около 100%. Кроме того, в соответствии с руководящими принципами ESPGHAN для целиакии, положительная прямая иммунофлюоресценция у пациентов с подозрением на герпетиформный дерматит исключает необходимость проведения биопсии двенадцатиперстной кишки для диагностики целиакии. Прямая иммунофлюоресценция должна быть выполнена на неповрежденной коже, так как в поврежденной коже IgA могут элиминироваться воспалительными клетками. Кроме того, пациенты в период обследования должны находиться на нормальной диете, потому что отложения IgA могут исчезнуть из кожи у пациентов, находящихся на безглютеновой диете. Если пациент находится на безглютеновой диете, то перевод его на диету с нормальным содержанием клейковины должен осуществляться не менее, чем за месяц до биопсии.

В случае отрицательных результатов прямой иммунофлюоресценции у пациентов с высоким клиническим подозрением на герпетиформный дерматит необходимо повторить биопсию из другого непораженного участка кожи. Отрицательные результаты прямой иммунофлюоресценции при герпетиформном дерматите встречаются очень редко.  В таких случаях установить диагноз помогает сочетание клинических, гистологических и серологических данных.

Серологические анализы

У пациентов с герпетиформным дерматитом обычно обнаруживаются специфические антитела, которые могут быть обнаружены у пациентов с целиакией. Среди них тест на антитела класса IgA к тканевой трансглутаминазе считается наиболее чувствительным и специфичным методом диагностики первой линии серологического исследования у пациентов с подозрением на герпетиформный дерматит. Некоторые пациенты могут иметь дефицит антител IgA к тканевой трансглутаминазе. Специфическими и чувствительными серологическими маркерами герпетиформного дерматита также являются  IgA+IgG суммарные антитела к эндомизию (EMAS), IgA+IgG  суммарные антиглиадиновые (анти-DGP) и IgA-антитела к эпидермальной тканевой трансглутаминазе (анти-TGe IgA).

Анти-ТТГ антитела (антитела IgA к тканевой трансглутаминазе)

Анти-ТТГ антитела относятся к подклассу IgA1 и представляют собой маркер кишечных повреждений и тест приверженности пациентов с герпетиформным дерматитом/целиакией к безглютеновой диете.  Имеющиеся в продаже наборы для иммуноферментного анализа (ELISA) имеют чувствительность в диапазоне 47%-95% и специфичность более 90% для диагностики герпетиформного дерматита.  Метод ИФА для определения перечисленных серологических маркеров целиакии в настоящее время является достаточно чувствительным, дешевым и простым.

EMAS (IgA+IgG суммарные антитела к эндомизию)

Эти антитела направлены против соединительной ткани, окружающей  гладкомышечные клетки. Обнаружение антител основано на косвенной иммунофлюоресценции в тканях пищевода  обезьян. Тестирование ЕМА показало специфику, близкую к 100%, а чувствительность порядка 52%- 100% при диагностике герпетиформного дерматита.  Так как эти антитела отсутствуют у  больных, находящихся на безглютеновой диете, то данный тест является маркером соблюдения диеты. Однако, как более дорогое, отнимающее много времени и зависящее от лаборанта, тестирование следует проводить только в сомнительных случаях.

У пациентов с целиакией анти-антитела DGP показывают более низкую чувствительность и специфичность, чем анти-ТТГ и ЕМАS.  В клинической практике тест на анти-антитела DGP должен использоваться только в сомнительных случаях.

Анти-ETG антитела

(IgA-антитела к эпидермальной тканевой трансглутаминазе)

Последние данные показали, что у пациентов с герпетиформным дерматитом обнаруживаются антитела, направленные против эпидермальной тканевой трансглутаминазы, которая считается аутоантигеном герпетиформного дерматита.  При герпетиформном дерматите чувствительность метода в диапазоне 52%-100%, а специфичность выше 90%,   что  аналогично тесту на анти-ТТГ антитела. Данный тест не является широко доступным во всех лабораториях, на сегодняшний день он используется только для исследовательских целей, а не для клинического ведения пациентов.

Другие антитела

К другим антителам, которые в настоящее время проходят испытания в качестве маркеров целиакии и/или герпетиформного дерматита являются анти-ТТГ антитела neoepitope  и антитела анти-GAF3X. Хотя они могут быть хорошими маркерами герпетиформного дерматита, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить их полезность в диагностике заболевания.

Тестирование HLA гаплотипов

Как и при целиакии, практически все пациенты с герпетиформным дерматитом несут либо HLA-DQ2 (DQA1 * 05, DQB1 * 02), либо HLADQ8 (DQB1 * 0302) варианты аллелей.  Таким образом, присутствие этих аллелей обеспечивает чувствительность, близкую к 100% для герпетиформного дерматита. Отрицательный тест HLA тестирования может оказаться полезным в исключении диагноза герпетиформного дерматита. Он также может быть полезен как инструмент скрининга для пациентов с высоким риском целиакии, в том числе у родственников первой степени родства больных целиакией.

Малая биопсия кишечника

Как и при целиакии у пациентов с герпетиформным дерматитом гистологически в большинстве случаев выявляется атрофия ворсинок, удлинение (гиперплазия) крипт, укорочение и утолщение ворсинок, инфильтрация плазматических клеток, лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов и базофилов. Однако, в общем, гистопатологические изменения у больных с герпетиформным дерматитом мягче, чем те, что у пациентов с целиакией.

Гистологическая картина целиакии классифицируется по  модифицированной системе Marsh на 3 стадии, начиная от первой с нормальной слизистой и заканчивая третьей, с  атрофией ворсинок (Marsh III).

Герпетиформный дерматит можно рассматривать как целиакию кожи и согласно последнему руководству у пациентов с установленным диагнозом герпетиформного дерматита подтверждения диагноза с помощью биопсии двенадцатиперстной кишки не требуется.  Однако, в сомнительных случаях герпетиформного дерматита (например, с нетипичными клиническими или иммунопатологическими особенностями), необходимо принять все необходимые меры для диагностики целиакии, в том числе провести биопсию двенадцатиперстной кишки. Кроме того, биопсия должна быть выполнена в случае желудочно-кишечных осложнений и при подозрении на лимфому.

Диагностический алгоритм

У пациентов с клиническими и / или гистологическими признаками, подозрительными на герпетиформный дерматит, необходимо дополнительно провести биопсию кожи для прямой иммунофлюоресценции и серологический тест на антитела IgA к тканевой трансглутаминазе. Затем диагностический алгоритм должен быть следующим:

1.      В случае типичных результатов от прямой иммунофлюоресценции (т.е. гранулированных отложений IgA в кожно-эпидермальном соединении или в области дермальных сосочков) и положительного серологического теста на антитела к трансглутаминазе диагнозы герпетиформного дерматита и, соответственно, целиакии  могут быть правомочны. 

2.  В случае типичных результатов прямой иммунофлюоресценции, но при отрицательном серологическом тесте на антитела к трансглутаминазе, необходимо проведение тестирования на HLA DQ2/DQ8. При отрицательном результате тестирования на HLA DQ2/DQ8 диагноз герпетиформного дерматита может быть исключен. При положительном - пациенты должны быть дообследованы. В частности, чтобы исключить предыдущий ложно-отрицательный результат теста на антитела к трансглутаминазе необходимо определение суммарных антител к эндомизию (EMAS)и суммарных антител к деамидированным пептидам глиадина (DGP) . Если тест на антитела EMAS или на анти-DGP положителен, диагноз герпетиформного дерматита правомочен. Если результаты отрицательные, то необходимо следовать руководящим принципам для диагностики целиакии, включая осуществление до начала безглютеновой диеты биопсии двенадцатиперстной кишки для подтверждения причастности кишечника.
3. В случае отрицательной прямой иммунофлюоресценции и присутствии антител к трансглутаминазе, показано тестирование на HLA DQ2 / DQ8. Если результат тестирования на HLA DQ2 / DQ8 отрицательный, то герпетиформный дерматит может быть исключен, но если положительный, то пациенты должны быть дообследованы. Прежде всего, необходима повторная биопсия из другого участка кожи для исключения ложноотрицательных результатов прямой иммунофлюоресценции из-за неправильного сбора образцов при предыдущей биопсии кожи. Если повторная прямая иммунофлюоресценция показывает типичные для герпетиформного дерматита результаты, то диагноз может быть подтвержден. Если результаты прямой иммунофлюоресценции снова отрицательные, то необходимо следовать руководящим принципам для диагностики целиакии, включая осуществление до начала безглютеновой диеты биопсии двенадцатиперстной кишки для подтверждения причастности кишечника.
4. В случае отрицательных результатов прямой иммунофлюоресценции и теста на антитела к трансглутаминазе диагноз герпетиформного дерматита может быть исключен, а клинические и гистологические данные пациентов должны быть пересмотрены для установления другого диагноза.

Лечение

Как отмечалось ранее, герпетиформный дерматит является кожным проявлением целиакии. Поэтому, первым условием в лечении является пожизненное соблюдение пациентом безглютеновой диеты. Тем не менее, в первый месяц после установления диагноза или в воспалительных стадиях болезни только безглютеновой диеты будет недостаточно, чтобы контролировать симптомы и дополнительно могут быть использованы некоторые препараты, в том числе дапсон, сульфоны или стероиды.

Безглютеновая диета

Строгая безглютеновая диета является основой для лечения герпетиформного дерматита / целиакии.  Допустимый уровень клейковины не более 20 частей на миллион. Однако, в некоторых странах допускаются продукты с содержанием клейковины до 100 частей на миллион (очень низкий уровень).

Безглютеновая диета может разрешить желудочно-кишечные и кожные проявления, а также предотвратить развитие лимфом и других заболеваний, связанных с индуцированной клейковиной энтеропатией и нарушением всасывания.

Безглютеновая диета устраняет желудочно-кишечные симптомы в среднем за 3-6 месяцев, что значительно быстрее, чем это происходит с сыпью, для разрешения которой  требуется в среднем 1-2 года безглютеновой диеты. Высыпания неизменно возобновляются в течение 12 недель после прекращения диеты.  IgA антитела могут исчезнуть из кожно-эпидермального соединения после многих лет строгой безглютеновой диеты. 

Клейковина присутствует в пшенице, ржи, и ячмене.  Хотя в прошлом основой безглютеновой диеты был отказ от всех содержащих клейковину злаковых, в том числе пшеницы, ячменя, ржи и овса, в последнее время некоторые авторы показали, что пациентам с целиакией можно смело употреблять овес.  Тем не менее, овес  не должен быть загрязнен пшеницей, ячменем или рожью, что характерно для большей части овса.

Несколько недавних исследований показали, что в 20% случаев возможен переход герпетиформного дерматита в стадию ремиссии  и, следовательно, врачи должны постоянно пересматривать необходимость безглютеновой диеты для своих пациентов.  

Не смотря на очевидные преимущества безглютеновой диеты, на практике многими пациентами с герпетиформным дерматитом она выполняется неохотно. На самом деле это требует скрупулезного мониторинга всех употребляемых продуктов, отнимает много времени и социально ограничивает пациентов.  Безглютеновые продукты не являются широко доступными и более дорогие, чем содержащие клейковину их аналоги. 

Дапсон

Хотя в литературе нет никаких рандомизированных контролируемых испытаний об эффективности дапсона, он признан терапевтическим вариантом для пациентов с герпетиформным дерматитом на период от 6 до 24 месяцев, пока не появятся результаты безглютеновой диеты.  Начальная доза должна быть 50 мг / сут, с тем чтобы свести к минимуму возможные побочные эффекты. Затем доза может быть увеличена до 200 мг / сут и дается, пока не будет достигнут контроль над заболеванием. В поддерживающей фазе при дозе 0,5-1 мг / кг / сут в целом можно контролировать зуд и развитие новых поражений кожи. 

Побочные эффекты, связанные с использованием дапсона, зависят от дозы и чаще возникают у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как анемия, сердечно-сосудистые заболевания, при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Среди них гемолитическая анемия, обычно развивающаяся в течение первых 2 недель) и метгемоглобинемия.  Гиперчувствительность к дапсону  считается самым тяжелым осложнением и развивается в течение 2-6 недель примерно у 5% пациентов в виде лихорадки, фотосенсибилизации, сыпи, недомогания, лимфаденопатии, неврологических эффектов, нефропатии, гипотиреоза, желудочно-кишечных симптомов и поражения печени в некоторых случаях вплоть до печеночной недостаточности.

В связи с этим следует тщательно контролировать пациентов, использующих дапсон. Перед началом терапии следует выполнить общий анализ крови и мочи, определить уровень глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы, исключить метгемоглобинемию, исследовать функцию печени и почек. В дальнейшем еженедельно на протяжении первого месяца должен осуществляться  мониторинг на анемию, метгемоглобинемию и симптомы нейропатии. После первых месяцев  общий анализ крови следует проводить дважды в месяц в течение следующих 2 месяцев, а затем каждые 3 месяца (вместе с тестированием функции печени и почек.

Сульфасалазин, сульфапиридин и сульфаметоксипиридазин.

При неэффективности дапсона или в случае его неблагоприятных эффектов показаны сульфасалазин (1-2 г / сут), сульфапиридин (2-4 г / г) и сульфаметоксипиридазин (0,25-1,5 г / сут).

Все три препарата имеют сходные побочные эффекты, включающие желудочно-кишечные расстройства (тошнота, анорексия, рвота), реакции гиперчувствительности, гемолитическую анемию, протеинурию и кристаллурию. Поэтому до лечения рекомендуется общий анализ крови и мочи. Анализы должны повторяться ежемесячно после первых 3 месяцев, а в дальнейшем - каждые 6 месяцев.

Формы препаратов с энтеросолюбильным покрытием, доступные в настоящее время, могут предотвратить симптомы, связанные с желудочно-кишечными расстройствами. 

Другие препараты

Среди других препаратов в случаях локализованных форм болезни могут быть использованы мощные (бетаметазона валерат или дипропионат) или очень сильные (клобетазол пропионат) топические стероиды, уменьшающие зуд и препятствующие появлению новых очагов.  Системные стероиды или антигистаминные препараты, хотя и могут снижать  зуд и жжение, но их эффективность считается довольно низкой. 

Среди других препаратов, согласно отдельным сообщениям, эффективными были топический дапсон, циклоспорин А или азатиоприн, колхицин, гепарин, тетрациклины, никотинамид, микофенолат мофетил и ритуксимаб. 

В настоящее время ведется исследование нескольких новых экспериментальных подходов для лечения целиакии, в том числе с использованием инженерных зерновых и ингибирующих глиадин пептидов, иммуномодулирующих стратегий предотвращения развития иммунного ответа против клейковины, коррекция дефекта кишечного барьера и другие (обзор Fasano и др ). 

Пациенты с герпетиформным дерматитом должны подвергаться регулярному наблюдению (через 6 месяцев после установления диагноза и затем ежегодно) многопрофильной группой с участием, по крайней мере, врача-дерматолога и диетолога. Цель этих визитов-оценить соблюдение безглютеновой диеты и наличие дислипидемии, исключить возможное развитие кишечной мальабсорбции и / или связанных с целиакией состояний, в том числе развитие других аутоиммунных заболеваний и осложнений, таких как резистентная целиакия, язвенный илеит, целиакия спру, или лимфома. Среди сопутствующих герпетиформному дерматиту аутоиммунных или иммуноопосредуемых заболеваний в литературе наиболее часто описывались  тиреоидит Хашимото, инсулин-зависимый сахарный диабет, пернициозная анемия, рассеянный склероз, синдром Шегрена, красная волчанка, ревматоидный артрит, витилиго, псориаз.

Вывод

В этом обзоре  были изложены и обсуждены самые последние данные о диагностике и лечении герпетиформного дерматита. Хотя герпетиформный дерматит относится к редким аутоиммунным заболеваниям с конкретными иммунопатологическими изменениями на уровне кожи,  его значение выходит за рамки самой кожи.