Декальвирующий фолликулит — редкая первичная рубцующая алопеция. Этиопатогенез заболевания окончательно не установлен, однако, среди возможных триггеров патологического процесса рассматривается колонизация Staphylococcus aureus и нарушение локального иммунного ответа пациента. На ранних этапах заболевания обнаруживается акнеиформная дилатация отверстия волосяного фолликула, сопровождающаяся фолликулярной и перифолликулярной нейтрофильной инфильтрацией. По мере прогрессирования процесса, инфильтрат становится смешанным и распространяется в прилежащие участки дермы. На поздних стадиях преобладает периаднексальный фиброз дермы.

Клинически декальвирующий фолликулит характеризуется наличием пустул, корочек, «пучковых» волос(‘‘tufted hairs’’ - более 5 волосяных стержней, выходящих из одного отверстия волосяного фолликула) и перифолликулярным гиперкератозом, приводит к образованию очагов рубцовой алопеции на коже волосистой части головы. В качестве основных методов терапии применяются топические и системные антибиотики, что сопровождается частыми рецидивами у большинства пациентов. Главной целью нашего исследования было описание ответа на терапию в крупных группах пациентов с декальвирующим фолликулитом, с последующим длительным наблюдением;а также, проанализировать потенциальные прогностические факторы, ассоциированные с тяжестью течения заболевания и лучшим ответом на терапию. Помимо этого, было оценено влияние на качество жизни пациента и экономические затраты, связанные с заболеванием.

Материалы и методы

Дизайн исследования

Было проведено ретроспективное мультицентровое исследование, которое включало пациентов с декальвирующим фолликулитом, наблюдавшихся не менее 5 лет. В исследование были включены пациенты из 9 испанских клиник, наблюдавшиеся там между 1995 и 2015г. Диагноз «декальвирующий фолликулит» был подтвержден гистологически во всех случаях.

В базу данных были внесены следующие сведения: эпидемиологические(возраст, пол,расовая принадлежность, семейный анамнез, ассоциированные триггеры ), клинические(возраст манифестации заболевания, размеры очага, пораженная область, жалобы, объективные симптомы, изменения лабораторных показателей), диагностические (результаты патогистологического исследования и посевов отделяемого пустул из очагов алопеции, а также отделяемого носа), терапевтические (проведенное лечение, ответ на терапии и длительность ответа, побочные реакции).

Как и в исследовании Вано-Гальван и коллег, тяжесть декальвирующего фолликулита оценивалась на основании максимального диаметра наибольшего очага алопеции и подразделялась на 3 категории: 1 — умеренная (до 2 см), 2 - средняя (2 — 4,99 см), 3- тяжелая (более 5 см). Выраженность симптомов оценивалась как: бессимптомные, иногда возникающие симптомы, ежедневные симптомы.

Ответ на терапию оценивался при улучшении симптомов и воспалительных изменений свыше 75% при отсутствии увеличения очагов алопеции. Эффективность оценивалась во время плановых визитов пациентов 1 раз в 2-3 месяца. Для оценки экономической значимости заболевания оценивались ежемесячные затраты, связанные с лечением (стоимость препаратов, частные посещения специалистов, затраты на косметическое лечение).

Качество жизни пациента оценивалось согласно индексу Dermatology Life Quality Index. Также, применялся опросник 12-Item Short Form Health Survey, версия 1. Он позволяет оценить качество жизни пациента по 12 параметрам и установить степень психологического благополучия (психологическое здоровье) и функциональных возможностей (физическое здоровье).

Статистический анализ

В описательном анализе данные представляются в виде среднего значения с указанием стандартного отклонения, медианы или необработанных данных, в зависимости от того, имеют ли они количественную или обычную вариацию и в зависимости от характера их распределения. Для оценки качественной вариации использовались коэффициенты Стьюдента, Манна-Уитни, Kruskal-Wallis. Различия в качественной вариации оценивались при помощи x2, уровня вероятности, теста Фишера при необходимости. Были выполнены две модели множественной логистической регрессии с последующей оценкой. Критериями селекции вариации в моделях были следующие: релевантность собранной научной литературы, клинические критерии автора, релевантность, обнаруженная в предыдущем анализе вариации. Коэффициет Р менее 0,05 был признан статистически значимым. Для анализа данных использовались программы SPSS Statistics (version 21, IBM Corp, Armonk, NY) и Stata v14 (StataCorp LP, College Station, TX).

Результаты

В исследование было включено 60 пациентов(37 мужчин (61.7%) и 23 женщины (38.3%)). Медиана возраста составила 40 лет ( от 23 до 83 лет). 58 пациентов были светлокожими(96.6%), 1 пациент — испанец(1.6%) и 1 пациент — афроамериканец(1.6%). Среди ассоциированных заболеваний наблюдались: гиперхолестеринемия — 8 пациентов (13.3%), артериальная гипертензия — 7 пациентов(11%), поллиноз — 3 пациента(5%), ожирение — 2 пациента(3.3%), неходжкинская лимфома у 1 пациента(1.6%). У 39 пациентов ассоциированных заболеваний не наблюдалось(65%). У 29 пациентов (48%) были обнаружены сопутствующие кожные заболевания: андрогенетическая алопеция у 14 пациентов (23.3%); атопический дерматит у 4 пациентов (6.6%); себорейный дерматит у 2 пациентов (3.3%); псориаз — у 2 пациентов (3.3%); гипергидроз, очаговая алопеция, интерстициальный гранулематозный дерматит, гнойный гидраденит, базальноклеточный рак кожи, витилиго и акне — каждое у 1 пациента (1,6%).

Семейный анамнез декальвирующего фолликулита наблюдался у 4 мужчин (2 пары братьев). У 6 пациентов(10%) возникновение заболевания было связано со стрессовой ситуацией, у 5 пациентов (8,3%) - с локальной травмой. Средний возраст манифестации заболевания составил 32 года (от 10 до 75 лет), у женщин этот показатель был выше (37 лет против 30 лет у мужчин). Клинически, 14 пациентов (23.3%) имели 1 степень декальвирующего фолликулита, 24 пациента (40%) имели 2 степень декальвирующего фолликулита, и 22 пациента (36.6%) имели 3 степень декальвирующего фолликулита. Наиболее часто поражающимся участком кожи волосистой части головы оказалась область макушки(у 33 пациентов, 55%), затем теменная (у 9 пациентов, 15%) в то время как у 18 пациентов (30%) обнаруживалось более 2 очагов.

Жалобы на зуд предъявляли 42 пациента (70%), триходиния беспокоила 28 пациентов(46,6%). Пустулы и корочки обнаруживались у 42 пациентов (70%), себорея у 23 (38.3%), папулы на лице у 2 пациентов (3.3%), «пучковые волосы» у 51 (85%), эритема у 44 (73.3%), перифолликулярный гиперкератоз — у 34 пациентов (56.6%). выраженность субъективных симптомов была оценена у 55 пациентов из 60(91.6%), 6 пациентов (11%) не предъявляли жалоб, 34 (61.8%) отметили, что симптомы появляются иногда, у 15 (27.2%) - симптомы возникали ежедневно. Только у 8 пациентов (13.3%) были обнаружены изменения в лабораторных показателях: гиперхолестеринемия — у 5 пациентов, такие нарушения как малая талассемия, железодефицитная анемия и антитиреоидные антитела — у 1 пациента каждое. После мультивариативного анализа отдельным независимым фактором, ассоциированным с тяжелым течением заболевания(3 степень) было признано начало заболевания до 25 лет(odds ratio, 7.33; 95% confidence interval, 1.5-35.0;P = .01).

К другим факторам, также включенным в анализ, относилось наличие «пучковых» волос, андрогенетическая алопеция, триходиния, зуд. Микробиологическое исследование отделяемого пустул из участков алопеции было выполнено у 32 пациентов(53.3%). S aureus был выделен у 23 пациентов (72%), Staphylococcus epidermidis — у 1 пациента (3%). Посевы были отрицательными у 8 пациентов (25%). Посев отделяемого из полости носа был выполнен у 10 пациентов(16.6%). S aureus был обнаружен у 4 пациентов (40%), в то время как у остальных пациентов посев был отрицательным (60%).

Наиболее часто применяемыми препаратами были следующие: топические ГКС у 48 пациентов(80%); топические антибиотики — у 37 (61.6%); доксициклин/миноциклин - у 36 (60%); внутриочаговое введение ГКС — у 25 (41.6%); рифампицин и клиндамицин — у 21(35%); системный изотретиноин — у 15 (25%); фотодинамическая терапия — у 8 (13.3%); системные ГКС — у 5 (8.3%); азитромицин и дапсон - у 4 (6.6%); топический такролимус — у 3 (5%); гидроксихлорохин и миноксидил — у 2 (3.3%); и финастерид, циклоспорин, ацитретин, триметоприм-сульфометаксозол, ципрофлоксацин, фузидиевая кислота и рифампицин у 1 пациента каждый (1.6%).

Побочные эффекты были оценены у 25 из 60 пациентов (41.6%) и отмечались у 9 из них (36%). Боли в эпигастрии, диарея и головная боль были ассоциированы с приемом тетрациклинов у 4 пациентов, гиперхолестеринемия, артралгии, носовые кровотечения наблюдались при приеме изотретиноина у 3 пациентов, увеличение площади участка алопеции и локальная болезненность при использовании фотодинамической терапии у 2 пациентов.

После выполнения мультивариативного анализа, мы не обнаружили статически значимых прогностических факторов(начало заболевания до 25 лет, наличие «пучковых» волос, андрогенетическая алопеция, триходиния, зуд, лечение рифампицином и клиндамицином против доксициклина и изотретиноина), которые могли бы предсказать лучший ответ на терапию.

Месячные затраты, ассоциированные с декальвирующим фолликулитом, были изучены в подгруппе из 25 пациентов(41.6%). Медиана ежемесячных денежных затрат у пациентов с умеренным и среднетяжелым течением заболевания составила 20 евро (от 5 до 25 евро), в то время как у пациентов с тяжелым течением заболевания эта сумма приблизилась к 80 евро(от 27,5 до 170 евро) со статистически значимой разницей (P = .004).

Результаты, полученные при оценке Dermatology Life Quality Index показали, что почти 25% пациентов испытывают умеренное или тяжелое ухудшение качества жизни. После сбора данных опросника 12-Item Short Form Health Survey, версия 1, они были проанализированы и распределены согласно полу. При этом было обнаружено, что нарушение психологического состояния у женщин выражено намного сильнее, чем у мужчин, с статистически значимой разницей. В то же время наблюдалось более выраженное снижение психологического и физического компонента в более пожилой группе пациентов.

Обсуждение

В нашем исследовании рассматиривались пациенты с декальвирующим фолликулитом, наблюдавшиеся в клинике не менее 5 лет. Целью исследования было углубление знаний об этом заболевании. Мы также предложили собственный протокол лечения, который может быть полезен в рутинной практике дерматолога(представлен в таблице 1). декальвирующий фолликулит поражает преимущественно молодых пациентов, с некоторым преобладанием мужчин. Обнаруженные в нашем исследовании сопутствующие заболевания и изменения лабораторных показателей отразили тот факт, что заболевание не связано с какими-либо иммунодефицитными заболеваниями, объясняющими хроническую персистенцию S aureus в области волосяных фолликулов.

Мы не проводили анализа ассоциации декальвирующего фолликулита с иными дерматологическими заболеваниями, однако, по нашим представлениям, корреляции развития декальвирующего фолликулита с другими дерматозами не наблюдается. В нашем исследовании большинство случаев декальвирующего фолликулита были спорадическими. Данные о возрасте начала заболевания и наиболее часто поражаемой области кожи волосистой части головы не противоречили литературным.

В унивариативном анализе наличие «пучковых» волос было ассоциировано с тяжелой формой заболевания. (P = .04). Эти данные ранее не были описаны. Политрихия и «пучковые» волосы возникают, когда перифолликулярный и интрафолликулярный нейтрофильный, лимфоцитарный и плазмоклеточный инфильтрат окружает верхний сегмент над воронкой. Происходит слияние нескольких волосяных фолликулов и более 5 волосяных стержней выходит из единого отверстия волосяного фолликула. По нашим представлениям, наличие «пучковых» волос говорит о выраженности воспаления и, таким образом, о продолжающейся прогрессии рубцующей алопеции.

Более раннее начало заболевания (до 25 лет) (P = .02) и длительность заболевания (P = .008) также ассоциировались с тяжелым течением заболевания. После проведения мультивариативного анализа, независимым фактором, ассоциированным с более тяжелым течением декальвирующего фолликулита оказался возраст начала заболевания менее 25 лет. Согласно нашим представлениям, чем раньше возникает заболевание, тем более агрессивно оно протекает.

Лечение заболевания должно основываться на контроле обострений процесса и предотвращении прогрессирования рубцовой алопеции. По нашим данным, наиболее часто назначаемым системным препаратом у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания оказались тетрациклины. Препараты назначались циклами продолжительностью 2-3 месяца, ответ на терапию наблюдался у 91% пациентов.

В рефрактерных случаях назначалась комбинация рифампицина и клиндамицина (300мг каждые 12 часов в течение 10 недель). Данная комбинация оказалась наиболее эффективной (ответ на терапию — в 90% случаев), продолжительность ремиссии составила 5 месяцев. Несмотря на короткую продолжительность ответа, по нашему мнению , этот вариант приемлим для лечения декальвирующего фолликулита. (рисунок 1 А и В). По нашему опыту, комбинация рифампицина и клиндамицина является безопасным режимом терапии с высоким уровнем ответа на терапию и достаточной длительностью ремиссии.

Недавно были описаны перпективные результаты применения фотодинамической терапии в лечении декальвирующего фолликулита. По данным нашего исследования, приемлимые результаты получены у 75% пациентов, таким образом, фотодинамическая терапия может оказаться достойной альтернативой медикаментозной терапии в отдельных случаях. Локальная болезненность при проведении фотодинамической терапии может быть предупреждена путем нанесения местного анестетика до начала процедуры.

Мы не обнаружили каких-либо прогностических факторов, ассоциированных с лучшим ответом на терапию, литературные данные по этому вопросу также ограничены.

При проведении исследования было обнаружено значительное экономическое обременение, связанное с хроническим течением заболевания.

Более того, в большом проценте случаев заболевание оказывало значительное влияние на качество жизни пациентов и их психологическое благополучие.

У нашего исследования наблюдался ряд ограничений. Несмотря на то, что исследование было мультицентровым, набор пациентов с минимальным периодом наблюдения более 5 лет был сложен ввиду редкости заболевания. Данный фактор, вероятнее всего, явился ограничением для достижения более крупной выборки и, соответственно, более статистически значимых результатов. К тому же, не существует валидизированных опросников, оценивающих качество жизни при декальвирующем фолликулите.

Насколько нам известно, данное исследование является одним из наиболее крупных работ, изучавших пациентов с декальвирующим фолликулитом, с периодом наблюдения не менее 5 лет, в которой проводился анализ ответа на различные варианты терапии. Возраст начала заболевания менее 25 лет ассоциировался с более тяжелым течением декальвирующего фолликулита. Комбинация рифампицина и клиндамицина оказалась наиболее эффективной в рефрактерных случаях, сопровождалась более длительным ответом на терапию.

Мы предложили собственный протокол терапии с применением новых методик, таких как фотодинамическая терапия, который может быть полезен в рутинной практике. Также, мы провели анализ качества жизни пациентов и социально-экономического бремени декальвирующего фолликулита для того, чтобы составить представление о влиянии заболевания на жизнь пациентов. Каждый 4 пациент с декальвирующим фолликулитом отмечает тяжелое нарушение качества жизни. При этом, отмечается значительное социально-экономическое влияние на жизнь пациентов с тяжелыми формами заболевания.

Таблица 1. Предложенный протокол терапии

I. Умеренно-тяжелые и среднетяжелые формы заболевания

1.Местное лечение

1) топические ГКС: 2-3 раза в неделю в комбинации с топическими антибиотиками

2) топические антибиотики: 2-3 раза в неделю, продолжительно

3) топический такролимус: в отдельных группах пациентов

4) внутриочаговое введение ГКС: один раз в три месяца при наличии умеренных воспалительных изменений

5) другие препараты, согласно имеющимся симптомам: препараты витамина D (кальципотриол) при наличии шелушения и себореи, салициловая кислота - при наличии гиперкератоза, миноксидил — при наличии сопутствующей андрогенетической алопеции

2. Системное лечение

1) Тетрациклины (доксициклин или миноциклин): 100 мг/сутки на протяжении 8-12 недель при умеренно-тяжелом и среднетяжелом обострении

2) Азитромицин: 500 мг/сутки 2 дня в неделю на протяжении 3 недель при наличии резистентности к применяемым ранее антибиотикам.

3) Другие антибиотики: фузидиевая кислота, триметоприм-сульфометаксозол

II.Тяжелая форма заболевания

          1.Местное лечение

           Аналогично лечению более легких форм заболевания

           2.Системное лечение

           1) Рифампицин плюс клиндамицин: 300мг каждые 12 часов на протяжении 10 недель

2) Системные ГКС: в комбинации с другими препаратами при наличии выраженных воспалительных изменений

3) Изотретиноин: если невозможно поддержать ответ на терапию при использовании ранее применяемых лекарственных препаратов

4) Дапсон

           5) Другие препараты: циклоспорин и др.

Фотодинамическая терапия в отдельных случаях. Начальный протокол: 4 сессии ФДТ с интервалом в 4 недели. У пациентов с адекватным ответом на терапию возможно повторение сессий при рецидиве заболевания. ФДТ необходимо производить в комбинации с наружной и системной терапией.