Синонимы: Синдром Брука-Шпиглера (BSS), семейный цилиндроматоз (FC), множественная семейная трихоэпителиома (MFT)

Диагностика

Формальные диагностические критерии дерматологических проявлений CYLD-синдрома (CCS) не установлены.

Данные, способствующие диагностике

Синдром CYLD с кожными проявлениями следует подозревать у пациента со следующими симптомами:

• Наличие одной или нескольких цилиндром или спираденом на лице и волосистой части головы, периназальных трихоэпителиом или комбинации этих типов опухолей у конкретного пациента;
  Цилиндромы, спираденомы и трихоэпителиомы могут быть диагностированы клинически, но могут имитировать другие опухоли кожи, что требует подтверждающей биопсии кожи.
  Цилиндрома или спираденома на волосистой части головы или туловище, случайно выявленные во время диагностического исследования (CT, MRI и/или PET-сканирование) [Serra et al 1996, Brown et al 2018a]
• Мембранозная базальноклеточная аденома слюнной железы у пациента с одиночной цилиндромой, спираденомой или трихоэпителиомой
  Клиническое генетическое тестирование на гетерозиготную патогенную мутацию CYLD зародышевой линии следует проводить у индивидуума со следующими показателями [Du bois et al., 2015]
• Две или более цилиндромы, спираденомы или трихоэпителиомы, подтвержденные биопсией
• Единичная подтвержденная биопсией цилиндрома, спираденома или трихоэпителиома у родственника первой степени родства, у которого есть любая из этих подтвержденных биопсией опухолей

Постановка диагноза

Диагноз синдрома CYLD с кожными проявлениями устанавливается у пробанда с множественными опухолями кожи (гистологически подтвержденные цилиндромы, спираденомы и/или трихоэпителиомы) и/или путем идентификации гетерозиготной патогенной мутации зародышевой линии при CYLD с помощью молекулярно-генетического тестирования [Dubois et al 2015] (см. таблицу 1).

Когда фенотипические и лабораторные данные указывают на диагноз кожного синдрома CYLD, подходы к молекулярно-генетическому тестированию включают исследование одного гена или использование мультигенной панели.

Исследование отдельных генов. Анализ нуклеотидной последовательности при CYLD обнаруживает небольшие внутригенные делеции/вставки и миссенс-, нонсенс- и сплайсинговые мутации сайтов; как правило, экзонные или полногенные делеции/дупликации не обнаруживаются.

Сначала выполняется анализ нуклеотидной последовательности на образце периферической крови.

• Если патогенная мутация не обнаружена, и нет известной семейной истории этого заболевания, возможно, что у пробанда мозаицизм по патогенной мутации CYLD.
  При подозрении на мозаицизм может быть проведен анализ последовательности CYLD при двух или более опухолях кожи [Arefi et al 2019].
• Также может быть рассмотрен анализ делеции/дупликации для выявления внутригенных делеций или дупликаций, хотя внутригенные делеции и дупликации редки (см. таблицу 1).

Также может быть рассмотрена мультигенная панель наследственного рака, включающая CYLD и другие представляющие интерес гены (см. раздел Дифференциальная диагностика).

Примечание:

1. Гены, включенные в панель, и диагностическая чувствительность тестирования, используемого для каждого гена, варьируются в зависимости от лаборатории и, вероятно, будут меняться со временем.
2. Некоторые мультигенные панели могут включать гены, не связанные с состоянием, обсуждаемым в этом обзоре.
3. В некоторых лабораториях варианты панелей могут включать специально разработанную лабораторную панель и/или индивидуальный анализ экзома, ориентированный на фенотип, который включает гены, указанные клиницистом.
4. Методы, используемые в панели, могут включать анализ нуклеотидной последовательности, анализ делеции/дупликации и/или другие тесты, не основанные на секвенировании.

Таблица 1. Молекулярно-генетическое тестирование, используемое при диагностике кожного CYLD-синдрома

Клинические характеристики

Клиническое описание

Кожный CYLD-синдром (CCS) охватывает клинические фенотипы, описанные у лиц с патогенными мутациями зародышевой линии. Исторически описательные названия, включая синдром Брука-Шпиглера (BSS), семейный цилиндроматоз (FC) и множественную семейную трихоэпителиому (MFT), были присвоены на основе преобладающего типа опухоли и локализации; в настоящее время признано, что эти состояния составляют клинический спектр.

Индивидуумы с клиническими фенотипами BSS, FC и MFT могут все присутствовать в одной семье, и отсутствие принципов прогнозирования, благоприятствует использованию кожного CYLD-синдрома в качестве диагностического термина для людей с единственным генетически обусловленным состоянием.

Таблица 2. Особенности кожного CYLD-синдрома

На сегодняшний день было идентифицировано более 100 родословных с патогенной мутацией зародышевой линии при CYLD, большинство из которых имеют семейно-специфические патогенные мутации с небольшим количеством выявленных горячих точек мутации [Rajan et al 2009a, Grossmann et al 2013, Nagy et al 2015].

Следующее описание фенотипических особенностей, связанных с этим заболеванием, основано на этих отчетах.

Кожный CYLD-синдром обычно проявляется на втором или третьем десятилетии жизни появлением множественных опухолей кожи, включая цилиндромы, спираденомы и трихоэпителиомы.

Первая опухоль обычно появляется в период полового созревания, но сообщалось, что опухоли появляются у детей уже в возрасте восьми лет. Количество опухолей увеличивается к зрелому возрасту.

В ранних исследованиях небольших родословных сообщалось о преобладании женщин; однако оценка более крупных родословных подтверждает равную пенетрантность как у мужчин, так и у женщин, с повышенной экспрессией у женщин.

Наличие опухолей в местах развития вторичных половых признаков (волос), сроки появления и большая тяжесть у женщин (по сравнению с мужчинами) с цилиндромами указывают на роль гормональных факторов в патогенезе опухоли [Rajan et al 2009b].

Естественнонаучные исследования кожного CYLD-синдрома ограничены, но недавнее исследование, в котором участвовали три пациента с общим количеством опухолей кожи - 32, исследованных методом компьютерной томографии (6,7-23,5 мм в поперечнике), показало прогрессирующий рост 30 из 32 поражений в течение одного года [Brown et al 2018b].

Прогрессирующий рост этих доброкачественных опухолей подтверждает необходимость рассмотрения вопроса о раннем удалении поражений кожи, а не откладывать удаление из-за риска обширной операции (см. таблицу 5).

Пациенты часто нуждаются в повторных процедурах из-за развития новых опухолей и, в некоторых случаях, рецидива не полностью удаленных опухолей.

У пациентов с кожным CYLD-синдромом может наблюдаться более одного типа опухоли, обсуждаемого ниже.

·      Опухоли обычно возникают на волосистой части головы и лице, но могут также возникать на туловище и защищенных от солнца участках, таких как кожа гениталий и подмышечных впадин.

• Опухоли часто болезненны и могут вызывать сексуальную дисфункцию, когда они возникают на коже половых органов.
• Опухоли, возникающие внутри ушной раковины (излюбленное место для образования опухоли), могут закупоривать наружный слуховой проход и приводить к кондуктивной потере слуха.
• Хотя опухоли обычно доброкачественные, злокачественная трансформация встречается, и пациентам следует сообщать об опухолях, которые быстро растут, кровоточат, изъязвляются или отличаются по внешнему виду от их имеющихся опухолей.

Цилиндромы

Цилиндромы — это хорошо очерченные, гладкие, бледно-розовые узловые опухоли, часто с видимыми древовидными сосудами. Опухоли растут медленно и варьируют по размеру от нескольких миллиметров до >5 мм (см. рис. 1а).

Обнаружение смешанного гистологического строения цилиндромы и спираденомы в пределах одной опухоли часто встречается при кожном CYLD-синдроме, и эти два термина использовались для описания мутаций одной и той же опухоли [Rajan et al 2011a].

Сливающиеся опухоли волосистой части головы. В тяжелых случаях опухоли могут покрывать большую часть волосистой части головы, и называться сливающимися опухолями волосистой части головы (см. рис. 1b).

• Раннее хирургическое вмешательство может предотвратить или отсрочить появление сливающихся опухолей волосистой части головы.
• В одном исследовании двух семей сообщалось, что сливающиеся опухоли волосистой части головы поражали до одного из четырех пациентов с гетерозиготной патогенной мутацией CYLD зародышевой линии [Rajan et al 2009a].

Легочные цилиндромы. Одиночные или множественные легочные цилиндромы, которые наблюдаются при кожных поражениях, были описаны у трех человек с кожным CYLD-синдромом [Vernon et al 1988, Brown et al 2018b]. В этих случаях в анамнезе нет первичной злокачественной кожной цилиндромы, поражение лимфатических узлов отсутствует, а гистологическое исследование ткани легких выявляет доброкачественный процесс, что позволяет отнести их к категории "доброкачественных" метастазов.

• У одного пациента в возрасте 64 лет появилась одышка при физической нагрузке, и у него были обнаружены множественные опухоли легких. Этому пациенту потребовалось динамическое наблюдение с визуализацией легких, и он получил эндоскопическую лазерную абляцию для поддержания хорошей проходимости дыхательных путей.
• У второго пациента в возрасте 80 лет были обнаружены четыре бессимптомные опухоли легких, случайно выявленные при рентгенографии грудной клетки.
• Опухоли были гистологически подтверждены при аутопсии.
• Секвенирование всего экзома и генома показало, что легочные цилиндромы содержат дополнительнуб патогенную мутацию AKT1 и UV-мутационой сигнатуры, подтверждающую кожное происхождение [Davies et al 2019].
• Истинная распространенность легочных цилиндром у пациентов с кожным CYLD-синдромом неизвестна, поскольку проспективные рентгенологические исследования большого числа пациентов еще предстоит провести.
• В настоящее время не существует рутинных руководств по визуализации при обследовании, которые можно было бы рекомендовать; однако клиницисты, занимающиеся пациентами с кожным CYLD-синдромом, должны знать, что эти опухоли действительно возникают и, возможно, нуждаются в наблюдении для определения скорости роста, и что могут потребоваться хирургические вмешательства для удаления опухолей легких, которые мешают проходимости крупных дыхательных путей.

Гистопатология. Гистологическое обнаружение четко очерченных цилиндрических гнезд базалоидных клеток в дерме привело к появлению термина "цилиндрома". Каждый кластер состоит из более темных базофильных клеток на периферии и более крупных бледных клеток в центре и окружен толстой гиалиновой мембраной, состоящей из белков внеклеточного матрикса (включая коллаген IV и VII и ламинин-332) в базальной мембране кожи (см. рис. 2а).

Спираденомы

Спираденомы — это узловые опухоли, которые часто имеют сине-черный цвет. Они, как правило, болезненны и могут достигать 10 см в диаметре (см. рис. 3).

Гистопатология. Спираденомы относительно неорганизованны гистологически по сравнению с цилиндромами и состоят из пластинок эпителиальных клеток, обусловленными лимфоцитарным инфильтратом (Т- и В-клетки).

У некоторых пациентов наблюдаются гистологические признаки как цилиндромы, так и спираденомы в пределах одного образца опухоли, что дает начало термину спираденоцилиндрома.

Кроме того, есть доказательства того, что гистологически организованная цилиндрома и гистологически дезорганизованная спираденома представляют собой крайние точки спектра гистофенотипа одной и той же опухоли [Rajan et al 2011a] (см. рис. 2b).

Трихоэпителиомы

Трихоэпителиомы — это папулы кожного цвета или твердые узелки, в основном расположенные на центральной части лица (см. рис. 4). Они часто распределены симметрично и обычно не превышают 2-5 мм в поперечнике.

Гистопатология. Трихэпителиомы демонстрируют скопления базалоидных герминативных клеток с ороговевающими кистозными пространствами и поверхностной фолликулярной дифференцировкой, окруженные фиброцитарной стромой. Могут быть видны интрастромальные трещины и мезенхимальные сосочковые выросты.

Другие поражения

Поражения слюнных желез. Пациенты обсуждаемой категории также подвержены риску развития опухолей слюнных желез, обычно мембранозной базальноклеточной аденомы (MBCA) [Jungehülsing et al., 1999], обычно в возрасте после 40 лет.

• Эти опухоли обычно представляют собой опухоль в околоушной железе, могут быть двусторонними и требуют проведения биопсии для подтверждения диагноза.
• MBCA - доброкачественное образование, которое лечится хирургическим путем, но оно рецидивирует у 25% пораженных пациентов [Zarbo 2002] (см. также Злокачественная трансформация).

Сообщалось (редко) о злокачественной трансформации ранее существовавших спираденом, цилиндром, спираденоцилиндром и MBCA [Hyman et al 1988, Казаков 2016]. Злокачественные опухоли, как правило, представляют собой агрессивные карциномы с частым местным инфильтративным ростом или метастазами.

• Транскальвариальная инвазия встречается редко, но в некоторых случаях наблюдалась [Serracino & Kleinschmidt-Demasters 2013].
• Сообщалось о злокачественных метастазах в кости, легкие и печень [Gerretsen et al, 1993].
• Смерть от метастатического поражения была описана у пациентов в начале пятого десятилетия жизни [Казаков и др., 2009].
• Гистопатология злокачественных поражений. Были описаны четыре различных гистологических паттерна злокачественной цилиндромы или спираденомы [Казаков и др., 2009], включая:
  • Тип базальноклеточной аденокарциномы слюнной железы, низкодифференцированный
  • Тип базальноклеточной аденокарциномы слюнной железы, высокодифференцированный
  • Инвазивная аденокарцинома, если не указано иное
  • Саркоматоидная (метапластическая) карцинома

Другие поражения кожи и злокачественные новообразования

• У пациентов также могут развиться небольшие милиарные кисты на коже лица [Bajwa et al, 2018].
• Сообщалось о кистах вульвы, гистологически состоящих из множественных кист эпидермальных включений и милиумов, у одной женщины [Dubois et al 2017].
• Плоскоклеточный рак [Ganguly et al., 2012, Ma et al., 2016] и фолликулярная плоскоклеточная карцинома [Dubois et al., 2018], возникающие у лиц с кожным CYLD-синдромом, были описаны в отдельных сообщениях.
• Базальноклеточная карцинома (BCC) является наиболее распространенным видом рака у человека, и сосуществование у пациентов с кожным CYLD-синдромом может быть случайным или связанным с совпадением клинических особенностей каждого из них при микроскопии.
  Однако в недавнем исследовании южноамериканской семьи с кожным CYLD-синдромом сообщалось о BCC у 25% больных членов семьи [Arruda et al 2020].

Сегментарное поражение в результате мозаичных патогенных мутаций CYLD следует рассматривать, когда у пациентов развиваются односторонние цилиндромы, спираденомы или трихоэпителиомы [Arefi et al 2019].

Клинические проявления могут включать поражения кожи, расположенные линейно [Furuichi et al, 2012] в соответствии с линиями эмбриологического развития кожи (линиями Блашко). Наличие односторонних поражений может отражать либо патогенную мутацию CYLD только с кожными проявлениями (поздний постзиготный мозаицизм), либо патогенную мутацию как с изменениями в крови, так и на коже (ранний постзиготный мозаицизм) (см. рис. 5) [Arefi et al 2019].

Корреляции генотип-фенотип

Убедительных корреляций между генотипом и фенотипом выявлено не было. Существует предположение, что пациенты с патогенными миссенс-мутациями могут иметь более лёгкий по течению фенотип; однако, поскольку миссенс-мутации составляют меньшинство патогенных мутаций у пораженных лиц (большинство имеют патогенные усекающие мутацие, которые также могут привести к лёгкому по течению фенотипу), необходимы дальнейшие исследования для проверки этой гипотезы [Nagy et al 2015].

Номенклатура

Исторически описательные названия, включая синдром Брука-Шпиглера (BSS), семейный цилиндроматоз (FC) и множественную семейную трихоэпителиому (MFT), были присвоены на основе преобладающего типа опухоли и локализации.

В настоящее время признано, что эти состояния составляют клинический спектр, и люди с клиническими фенотипами BSS, FC и MFT могут быть членами одной семьи. Отсутствие возможности прогнозирования, благоприятствует использованию кожного CYLD-синдрома в качестве диагностического термина.

Устаревшие термины, ранее использовавшиеся в литературе для обозначения кожного CYLD-синдрома, включают следующие:

• Цилиндры Анселла-Шпиглера
• Кожная эккринная цилиндрома
• Синдром тюрбанной опухоли (в настоящее время обозначается как сливающиеся опухоли волосистой части головы)

Распространенность

Истинная распространенность кожного CYLD-синдрома неизвестна, но может составлять порядка 1:100 000 населения [Rajan & Ashworth 2015].

Генетически обусловленные (аллельные) нарушения

Известно, что никакие фенотипы, кроме тех, которые обсуждаются в этом обзоре, не связаны с патогенными мутациями зародышевой линии при CYLD.

Спорадические цилиндрома и спираденома, возникающие как единичные опухоли при отсутствии каких-либо других признаков кожного CYLD-синдрома, часто представлены соматическими патогенными мутациями CYLD, которые отсутствуют в зародышевой линии [Bignell et al 2000, Rashid et al 2019].

Предрасположенность к таким опухолям (т.е. единичное поражение, обычно появляющееся позже в течение жизни) не передается по наследству. Дополнительные сведения см. в разделе Рак и доброкачественные опухоли.

Дифференциальный диагноз

Поражения с множественными папулами на лице при дифференциальной диагностике кожного CYLD-синдрома (CCS) обобщены в таблице 3.

Таблица 3. Заболевания с наличием множественных папул на лице в дифференциальной диагностике кожного CYLD-синдрома (CCS)

Волосяные (трихилеммальные) кисты. Волосяные кисты — это распространенные кисты, заполненные кератином, которые часто поражают кожу головы в большом количестве, либо спорадически, либо наследуются как аутосомно-доминантный признак, ассоциированный с гетерозиготными мутациями PLCD1 [Hörer et al 2019].

Они могут имитировать цилиндромы кожи головы, но клинически кожа, покрывающая эти новообразования кожи головы, интактная, в то время как при цилиндромах часто наблюдается выпадение волос и истончение кожи, придающее ей розовый полупрозрачный вид.

Ведение пациентов

Тактика после первоначальной постановки диагноза

Чтобы установить степень тяжести заболевания и тактику ведения пациента с диагнозом кожного CYLD-синдрома (CCS), рекомендуется провести оценку, обобщенную в таблице 4 (если она не проводилась в рамках обследования, которое привело к постановке диагноза).

Таблица 4. Рекомендуемые обследования после постановки первоначального диагноза у лиц с кожным CYLD-синдромом

Лечение клинических проявлений

Таблица 5. Лечение проявлений у лиц с кожным CYLD-синдромом

Профилактика первичных проявлений

Роль ультрафиолетового излучения в патогенезе опухолей, наблюдаемых при кожном CYLD-синдроме, неясна. Как и при всех синдромах, предрасполагающих к раку кожи, рекомендуются соответствующие меры предосторожности против повреждения кожи, связанного с ультрафиолетовым излучением [Davies et al, 2019].

Наблюдение

Рекомендуется, чтобы пациенты с кожным CYLD-синдромом проходили, по крайней мере, ежегодное полное обследование кожи у дерматолога, при этом некоторым требуется осмотр кожи каждые три-четыре месяца.

• Можно провести оценку опухолевой нагрузки и скорости развития новых опухолей, а также провести диагностику существующих опухолей на предмет любых признаков злокачественной трансформации.
• Ежегодный скрининг будет определять частоту и интервал хирургических вмешательств.
• В перерывах между приемами пациентов следует попросить сообщать о растущих, изъязвленных или кровоточащих опухолях или опухолях, которые внешне отличаются от существующих поражений, чтобы их можно было оценить и определить, оправдано ли срочное иссечение.

Воздействия/обстоятельства, которых следует избегать

Следует избегать лучевой терапии, поскольку она вызывает повреждение DNA и может привести к дальнейшему образованию опухоли или злокачественной трансформации существующих поражений [Crain & Helwig 1961, Rajan & Ashworth 2015].

Обседование родственников, находящихся в группе риска

Целесообразно уточнить генетический статус старших и младших родственников пострадавшего без симптомов, относящихся к группе риска, с тем чтобы как можно раньше выявить тех, кому было бы целесообразно быстрое начало лечения и профилактических мер.

Вопросы, связанные с тестированием родственников из группы риска в рамках генетического консультирования, описаны в разделе Генетическое консультирование.

Методы лечения

Лечение кожного CYLD-синдрома в основном хирургическое. Первое плацебо-контролируемое исследование ранней фазы местного таргетного ингибитора киназы (киназы рецептора тропомиозина) показало кратковременную безопасность [Даниленко и др., 2018]; для определения эффективности необходимо исследование по увеличению дозы.

Важно понимать, что опухоли при кожном CYLD-синдроме не поддаются медикаментозной терапии, и любое лечение, вероятно, потребуется повторять в течение жизни пациента. Сообщения об отдельных случаях местного или интраоперационного терапевтического вмешательства следует интерпретировать с осторожностью, поскольку все они имеют некоторые или все из следующих ограничений:

• Они не являются плацебо-контролируемыми.
• Для оценки динамики не использовалось никаких объективных показателей.
• Представлены только данные о краткосрочном наблюдении.
• Отсутствуют данные о долгосрочной безопасности повторного применения этих препаратов при лечении кожного CYLD-синдрома.

Генетическое консультирование

Генетическое консультирование — это процесс предоставления отдельным лицам и семьям информации о природе, способах наследования и последствиях генетических нарушений, с целью помочь им принимать обоснованные медицинские и личные решения.

Следующий раздел посвящен оценке генетического риска и использованию семейного анамнеза и генетического тестирования для уточнения генетического статуса членов семьи; он не предназначен для решения всех личных, культурных или этических проблем, которые могут возникнуть, или для замены консультации со специалистом—генетиком. - Ред.

Тип наследования

Кожный CYLD-синдром (CCS) наследуется аутосомно-доминантно.

Риск для членов семьи

Родители пробанда

• У большинства пациентов с диагнозом кожный CYLD-синдром есть больной родитель. Поскольку степень тяжести может варьировать в пределах семьи, у родителя с легким течением заболевания может быть ребенок с более серьезным течением заболевания, и наоборот.
• У некоторых пациентов с диагнозом кожный CYLD-синдром это заболевание возникает в результате патогенной мутации CYLD de novo. Простые случаи (т.е. единичный случай в семье) не были оценены в достаточной степени, чтобы определить, возникла ли патогенная мутация de novo, и, таким образом, доля случаев кожного CYLD-синдрома, вызванного патогенной мутацией de novo, неизвестна.
• Молекулярно-генетическое тестирование рекомендуется родителям пробанда с очевидной патогенной мутацией de novo.
• Если патогенная мутация, обнаруженная у пробанда, не может быть обнаружена в DNA лейкоцитов ни одного из родителей, возможные объяснения включают патогенную мутацию de novo у пробанда или соматический мозаицизм и/или зародышевую линию у родителя. Сообщалось об одном случае, когда пробанд унаследовал патогенную мутацию от родителя с мозаицизмом зародышевой линии [Arefi et al 2019].     
• Семейный анамнез некоторых лиц с диагнозом кожный CYLD-синдром может оказаться отрицательным из-за невозможности диагностировать заболевание у членов семьи, фенотипа с лёгким течением, ранней смерти родителя до появления симптомов или позднего начала заболевания у больного родителя.

Примечание: если у родителя впервые возникла патогенная мутация, у родителя может быть соматический мозаицизм, и он может иметь минимальные проявления. У таких пациентов может наблюдаться одностороннее скопление цилиндром, спираденом или трихоэпителиом

Сибсы пробанда. Риск для сибсов пробанда зависит от клинического/генетического статуса родителей пробанда:

• Если один из родителей пробанда болен и/или известно, что он гетерозиготен по патогенной мутации, идентифицированному у пробанда, риск для сибсов составляет 50%. Хотя пенетрантность кожного CYLD-синдрома приближается к 100%, клиническая тяжесть, а также характер проявления опухолей (например, на волосистой части головы или на лице) и типы опухолей могут различаться у гетерозиготных сибсов.
• Если у пробанда есть известна патогенная мутация CYLD, которая не может быть обнаружена в DNA лейкоцитов ни у одного из родителей, и оба родителя не имеют клинических проявлений, риск рецидива у сибсов несколько выше, чем в популяции, из-за возможности мозаицизма зародышевой линии родителей.
• Если клиническая оценка родителя предполагает мозаичную картину кожного CYLD-синдрома, а молекулярно-генетическое тестирование согласуется с постзиготной мутацией CYLD у родителя, риск для сибсов варьирует, но предположительно составляет менее 50% [Arefi et al 2019] (см. рисунок 5).

Риски для детей пробанда. Каждый ребенок пациента с гетерозиготной патогенной мутацией CYLD имеет 50%-ный риск унаследовать патогенную мутацию.

Поскольку при кожном CYLD-синдроме наблюдается внутрисемейная клиническая вариабельность, потомство, унаследовавшее патогенную мутацию CYLD, может иметь более тяжёлые клинические проявления, чем его родитель.

Другие члены семьи. Риск для других членов семьи зависит от статуса родителей пробанда: если у одного из родителей есть патогенная мутация CYLD, члены семьи родителя могут быть подвержены риску.

Другие вопросы генетического консультирования

Информацию об оценке состояния здоровья родственников, находящихся в группе риска, с целью ранней диагностики и лечения смотрите в разделе Ведение, оценка состояние здоровья родственников, находящихся в группе риска.

Прогностическое тестирование для взрослых членов семьи, находящихся в группе риска, с бессимптомным течением, требует предварительного выявления патогенной мутации CYLD в семье.

Планирование семьи

• Оптимальное время для определения генетического риска и обсуждения возможности пренатального/предимплантационного генетического тестирования - до наступления беременности.
• Целесообразно предлагать генетические консультации (включая обсуждение потенциальных рисков для детей и репродуктивных возможностей) молодым взрослым, которые имеют это заболевание или находятся в группе риска.

Банкинг DNA.

Поскольку вполне вероятно, что методология тестирования и наше понимание генетических основ, патогенетических механизмов и заболеваний улучшатся в будущем, следует рассмотреть возможность сохранения DNA пробандов, у которых молекулярный диагноз не был подтвержден (т.е. причинно-патогенный механизм неизвестен).

Пренатальное тестирование и предимплантационное генетическое тестирование

После выявления патогенной мутации CYLD у больного члена семьи возможно пренатальное тестирование на наличие повышенного риска до беременности и предимплантационное генетическое тестирование.

Среди медицинских работников и внутри семей могут существовать различия во взглядах на использование пренатального тестирования. В то время как большинство центров рассматривают использование пренатального тестирования как личное решение пациента, обсуждение этих вопросов может быть полезным.

Молекулярная генетика

Информация в таблицах молекулярной генетики и OMIM может отличаться от информации в других разделах GeneReview: таблицы могут содержать более свежую информацию. —Ред.

Таблица A. Кожный CYLD-синдром: гены и базы данных

Таблица В. OMIM для кожного CYLD-синдрома

Молекулярный патогенез

CYLD кодирует опухолевую супрессорную убиквитинкарбоксил-концевую гидролазу, фермент, участвующий в деубиквитинировании "Lys-63" (K63) [Brummelkamp et al., 2003, Trompouki et al., 2003] и связанных с "Met-1" цепей убиквитина [Draber et al., 2015, Kupka et al., 2016].

CYLD негативно регулирует NF-κB, удаляя связанные с Lys-63 цепи убиквитина из TRAF2, TRAF6 и NEMO, таким образом снижая активность NF-κB. Кроме того, CYLD деубиквитинирует другие субстраты в сигнальном пути NF-κB, такие как BCL3 и TAK1.

При опухолях с кожным CYLD-синдромом CYLD теряется, и, следовательно, повышенная передача сигналов NF-κB может дать опухолевым клеткам преимущество в выживании за счет пролиферации и устойчивости к апоптозу.

CYLD также негативно регулирует ряд сигнальных путей, которые важны при воспалении и раке, включая JNK, Wnt, TGFB1 и Notch [Rajan & Ashworth 2015]. Транскриптомные исследования цилиндром и спираденом демонстрируют свидетельства усиления передачи сигналов NF-κB и Wnt [Rajan et al 2011a, Rajan et al 2011b].

Механизм развития заболевания. Как и в случае многих синдромов предрасположенности к опухолям, кожный CYLD-синдром возникает из-за механизма потери функции, который требует соматического "второго удара" для проявления заболевания.

При опухолях с кожным CYLD-синдромом часто наблюдается потеря оставшегося нормального аллеля (потеря гетерозиготности) либо в результате редупликации всего плеча 16q, содержащего патогенную мутацию зародышевой линии, либо в результате второй патогенной мутации в оставшемся нормальном аллеле.

В недавно опубликованной работе авторы предположили, что рецидивирующие патогенные мутации в DNMT3A и BCOR могут также возникать в дополнение к биаллельной потере CYLD, предполагая, что эпигенетическая дисрегуляция может способствовать патогенезу опухоли [Davies et al 2019].

Особенности лабораторной диагностики CYLD. В мозаичных случаях может потребоваться исследование опухолевой ткани из нескольких образцов кожи. Это может быть технически сложной задачей на ткани FFPE; если возможно, для извлечения DNA следует использовать свежую ткань для биопсии кожи.

Рак и доброкачественные опухоли

Соматические патогенные мутации CYLD были обнаружены при спорадических цилиндромах и спираденомах [Bignell et al, 2000]. Они также были обнаружены в опухолях слюнных желез, таких как базальноклеточная аденокарцинома [Rito et al 2018] и аденоидно-кистозная карцинома [Stephens et al 2013].

При гематологических злокачественных опухолях имеются сообщения о делеции CYLD, играющей определенную роль при миеломе, где отмечается, что рецидивирующая непрерывная делеция, включающая CYLD и WWOX, ассоциирована с худшим прогностическим исходом [Jenner et al 2007]. Сообщалось о патогенных мутациях CYLD в единичном случае лимфомы Ходжкина [Schmidt et al, 2010].