Красный волосяной отрубевидный лишай является идиопатическим воспалительный папулосквамозным дерматозом. Заболевание характеризуется появлением гиперкератотических фолликулярных папул, сливающихся в бляшки оранжево-красного цвета,с образованием островков неизмененной кожи, ладонно-подошвенной кератодермией.

По классификации Griffiths, основываясь на возрасте начала заболевания, распространенности поражения кожи, прогнозе, выделяют 6 клинических подтипов болезни Девержи. Шестой тип возникает у ВИЧ-инфицированных пациентов. Всем пациентам с впервые установленным диагнозом «красный волосяной отрубевидный лишай» рекомендовано выполнение теста на ВИЧ.

К другим возможным ассоциациям относят инфекционные заболевания, аутоиммунныые процессы, влияние лекарственных препаратов, злокачественные новообразования. Генетически обусловленные ассоциации наблюдаются преимущественно для пятого подтипа. У пациентов обнаруживается мутация в гене CARD14.

Лечение болезни Девержи остается важной проблемой, так как, на сегодняшний день, доказательные рекомендации не разработаны. При назначении терапии руководствуются, как правило, отдельными клиническими наблюдениями либо сериями клинических случаев. При этом, основой терапии является назначение системных ретиноидов.

В качестве возможного варианта лечения рассматиривается генно-инженерно биологическая терапия. В данном обзоре будет рассматриваться клиника, патогенез болезни Девержи, ассоциированные заболевания, а также подходы к терапии.

Введение

Красный волосяной отрубевидный лишай был впервые описан Claudius Tarral в 1835 году как вариант псориаза. Термин ‘pityriasis pilaris’ позднее применил Alphonse Devergie в честь которого заболевание носит второе название — болезнь Девержи.

Красный волосяной отрубевидный лишай — редкий дерматоз, точная частота встречаемости которого не определена. По данным Великобритании, заболевание выявляется у 1 из 5000 пациентов с впервые возникшим кожным заболеванием, в Индии частота встречаемости составляет 1 случай на 50000 пациентов с впервые возникшим дерматозом.

Частота встречаемости среди детей гораздо выше и составляет около 1 случая на 500 пациентов. Предрасположенности к развитию заболевания по полу или национальной принадлежности не установлено. Наблюдается бимодальное распределение частоты встречаемости заболевания, при этом первый пик приходится на первое десятилетие жизни, а второй пик — на 50 лет.

В данной статье будет выполнен обзор клинической картины, патогенеза, гистологической картины и принципов лечения болезни Девержи. Авторы основывались на публикациях, полученных из баз PubMed, EMBASE и MEDLINE. В обзор включены статьи на английском языке, опубликованные с 1 января 1990г по 30 сентября 2017г. Таким образом, список литературы состоит из 286 статей. Ряд статей, опубликованных до 1990г, был также включен в обзор ввиду их значимости.

Клиническая картина

Среди множества классификаций болезни Девержи наибольшей популярностью пользуется классификация Griffiths. Она была создана в 1980г. Классификация изначально включала в себя 5 подтипов заболевания, выделенные на основании возраста манифестации заболевания, особенностей клинической картины и прогноза. В дальнейшем Miralles предложил добавить к данной классификации 6 тип красного волосяного отрубевидного лишая — ассоциированный с ВИЧ-инфекцией.

Тип I: Классический тип болезни Девержи взрослых

Является наиболее распространенным клиническим подтипом заболевания, встречается в 55% случаев. Начало заболевания, как правило, острое. Вначале поражается кожа лица и шеи. Спустя недели и месяцы поражение кожи постепенно распространяется в каудальном направлении , поражая кожу груди, спины, живота, конечностей.

Классическая клиническая картина представлена оранжево-красными кератотическими фолликулярными папулами, сливающимися в бляшки с характерными «островками неизмененной кожи».(рис 1) Может развиваться эритродермия. Характерен восковидный ладонно-подошвенный гиперкератоз.(рис 2) На коже лица и волосистой части головы отмечается мелкопластинчатое шелушение, которое становится более грубым на коже нижних конечностей.

В ряде случаев наблюдаются изменения ногтевых пластин — отмечается их утолщение, шершавость поверхности, желтовато-коричневое окрашивание, а также подногтевой гиперкератоз и продольная исчерченность. При длительном поражении кожи лица может возникнуть эктропион. Помимо этого обнаруживается лимфоаденопатия и артропатия.

Прогноз заболевания при 1 типе наиболее благоприятный, у 80% пациентов наступает стойкая ремиссия в течение 3 лет.

Тип II: Атипичный тип болезни Девержи взрослых

Частота встречаемости составляет около 5% всех случаев болезни Девержи. Цефалокаудальное распространение высыпаний, типичное для 1 типа заболевания, не характерно. Отличительной чертой дерматоза является развитие ихтиозиформного дерматита, локализующегося преимущественно на коже нижних конечностей.

Отмечается выраженный ладонно-подошвенный гиперкератоз с пластинчатым шелушением. Помимо этого, может возникнуть разрежение волос и алопеция. Течение заболевания хроническое, стойкое, ремиссия в течение 3 лет возникает лишь у 20% пациентов.

Тип III: Классический ювенильный тип болезни Девержи

Встречается в 10% случаев. Клиническая картина напоминает классический тип болезни Девержи взрослых, однако, заболевание возникает у детей в возрасте 5-10 лет. Прогноз благоприятный, большинство очагов разрешается спонтанно в течение года.

Тип IV: Ограниченный ювенильный тип болезни Девержи

Частота встречаемости составляет около 25% всех случаев болезни Девержи. Болеют преимущественно дети в предпубертатном периоде. Высыпания представлены четко отграниченными очагами фолликулярного гиперкератоза и эритемы, локализующимися на коже над локтевыми и коленными суставами.

Помимо этого, обнаруживаются транзиторные эритематозно-сквамозные очаги, а также очаги гиперкератоза над костными выступами. Прогноз менее благоприятный, разрешение высыпаний в течение 3 лет наблюдается лишь у трети пациентов.

Тип V: Атипичный ювенильный тип болезни Девержи

Встречается у 5% пациентов. Как правило, V тип болезни Девержи ассоциирован с семейными случаями заболевания. Дебют заболевания происходит в раннем возрасте, поражение кожи отличается упорным хроническим течением.

К характерным особенностям относят фолликулярный гиперкератоз и ихтиозиформное шелушение. У части пациентов отмечаются склеродермоподобные изменения кожи кистей и стоп.

Тип VI: ВИЧ- ассоциированный тип болезни Девержи

Случаи возникновения болезни Девержи у ВИЧ-инфицированных пациентов были вынесены в отдельный клинический вариант, так как в данном случае у пациентов могут обнаруживаться особые симптомы — фолликулярная окклюзия, конглобатные акне, суппуративный гидраденит, очаги, напоминающие lichen spinulosus.

У большинства пациентов появляются эритематозно-сквамозные фолликулярные папулы, фолликулярный гиперкератоз с формированием шипиков. Возможно вовлечение в процесс ногтей, ладоней и подошв. Частым симптомом является развитие эритродермии с очагами нормальной кожи.

Патогенез

Этиология и патогенез болезни Девержи остаются неизвестными. Рассматривается несколько основных теорий патогенеза заболевания.

Генетическая предрасположенность

Большинство случаев болезни Девержи являются спорадическими, однако, в литературе описаны семейные случаи заболевания. Наиболее часто с семейными случаями заболевания ассоциирован 5 тип болезни Девержи.

Заболевание наследуется преимущественно аутосомно-доминантно с вариабельной пенетрантностью. Описаны случаи аутосомно-рецессивного наследования. Заболевание ассоциировано с мутациями гена белка из семейства каспаз (CARD14) на хромосоме 17q25.

Ген CARD14 кодирует белок, состоящий из 1004 аминокислот, способный активировать сигнальный путь NF- kB, регулирующий иммунные и воспалительные реакции. Ген также ассоциирован с геном PSORS2, мутации в котором описаны при семейных случаях псориаза.

Мутации в гене CARD14 обнаруживаются у пациентов с V типом красного волосяного отрубевидного лишая(семейным и спорадическим), однако, не встречаются у пациентов с другими типами заболевания.

Нарушения метаболизма витамина А

Предпосылкой для возникновения теории о нарушениях метаболизма витамина А как основной причины болезни Девержи стало обнаружение значительной схожести клинической картины фринодермы и красного волосяного отрубевидного лишая у пациентов из Китая и узников из Уганды.

Однако, сывороточный уровень витамина А у пациентов с болезнью Девержи в большинстве случаев не выходит за границы нормальных значений. У части пациентов обнаруживается снижение уровня белка, связывающего ретиноиды ( RBP), однако, данное нарушение обнаруживается далеко не всегда.

Более того, прием препаратов витамина А в высоких дозах не во всех случаях приводит к развитию стойкой ремисии. Таким образом, вероятной причиной развития заболевания может служить не истинный дефицит витамина А, а нарушение его метаболизма.

Возможным объяснением служит аномальный иммунный ответ на ряд антигенов, взаимодействующих с эпидермальными сигнальными путями ретиноидов, приводящий к нарушению дифференцировки кератиноцитов.

Инфекции

Единственное инфекционное заболевание, с которым у болезни Девержи есть документально подтвержденная ассоциация — ВИЧ-инфекция. В ряде случаев именно болезнь Девержи является первым клиническим проявлением ВИЧ-инфекции.

В литературе описаны случаи ассоциации ювенильного красного волосяного отрубевидного лишая с инфицированием Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes с разрешением высыпаний на фоне адекватного курса антибактериальной терапии.

Эти данные привели к возникновению теории о роли бактериальных суперантигенов в патогенезе болезни Девержи, однако, дальнейших исследований в данном направлении не производилось. Также, в литературе описаны случаи ассоциации заболевания с цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барр, гепатита А, вирусом герпеса 3 типа.

Другие причины

По данным литературы, в ряде случаев у детей возможно возникновение заболевания после перенесенной травмы. Однако, крупные исследования по наблюдению за пациентами в течение 10 лет не обнаружили признаков феномена Кебнера у пациентов с болезнью Девержи. Однако, описаны случаи обострения кожного процесса на фоне избыточного ультрафиолетового облучения.

Прямой ассоциации заболевания с приемом лекарственных препаратов не обнаружено, встречаются лишь отдельные клинические наблюдения. Наиболее часто прослеживается взаимосвязь заболевания с ингибиторами киназ, современными противовирусными препаратами для лечения гепатита С.

В отдельных клинических наблюдениях описана ассоциация болезни Девержи с имиквимодом и фотодинамической терапией.

Ассоциированные заболевания

Наблюдается взаимосвязь болезни Девержи с рядом инфекционных, аутоиммунных заболеваний, а также с злокачественными новообразованиями. За исключением ВИЧ-инфекции, доказанной ассоциации красного волосяного отрубевидного лишая с другими патологическими состояниями не установлено.

Таким образом, не рекомендуется проводить рутинное дообследование для исключения сопутствующих инфекционных заболеваний всем пациентам с болезнью Девержи.

В отдельных клинических налюдениях описана взаимосвязь заболевания с аутоиммунными заболеваниями - myasthenia gravis, аутоиммунный тиреоидит, целеакия, витилиго. В англоязычной литературе опубликовано 12 случаев ассоциации болезни Девержи с злокачественными новообразованиями, преимущественно солидными опухолями (лишь 1 клинический случай лейкемии).

Тем не менее, несмотря на некоторое улучшение кожного процесса на фоне лечения злокачественного новообразования, полученные данные не позволяют рассматривать болезнь Девержи в качестве паранеопластического дерматоза.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании совокупности клинических симптомов и результатов патогистологического исследования.

Гистологическая картина

Характерными гистологическими признаками болезни Девержи является:

1. Неравномерный гиперкератоз и паракератоз, расположенный в вертикальном и горизонтальном направлении (по типу «шахматной доски»)

2. Фокальный либо сплошной гипергранулез

3. Нерегулярный акантоз в форме коротких и широких выростов эпидермиса

4. Редкий поверхностный периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат в дерме

5. Фолликулярный гиперкератоз с паракератозом.

Лихеноидный инфильтрат

Воспалительный лихеноидный инфильтрат встречается в 16-38% случаев болезни Девержи. В редких случаях инфильтрат в дерме напоминает гистологическую картину блестящего лишая.

Эозинофильный инфильтрат в дерме

Присутствие эозинофилов в дермальном инфильтрате описывается в 22-63% случаев болезни Девержи. Таким образом, обнаружение эозинофилов не исключает диагноз красного волосяного отрубевидного лишая.

Акантолиз

В небольшом ретроспективном исследовании частота обнаружения акантолиза в гистологических препаратах кожи пациентов с болезнью Девержи варьировала в широких пределах — от 5,8 до 72%. У части пациентов клинически были обнаружены эрозии, проводился дифференциальный диагноз с болезнью Гровера, вульгарной пузырчаткой. По мнению Ko и коллег, акантолитические изменения в гистологическом препарате не исключают диагноз болезнь Девержи.

Дифференциальная диагностика

Эритродермия при болезни Девержи требует проведения дифференциальной диагностики с широким спектром заболеваний — атопический дерматит, псориаз, себорейный дерматит, кожная Т-клеточная лимфома, эритрокератодермия и др.

В литературе описаны случаи, когда на фоне терапии ретиноидами, красный волосяной отрубевидный лишай приобретал клинические черты эритемы Гаммела. При этом, злокачественного новообразования у пациентов обнаружено не было.

I и III тип болезни Девержи требуют проведения дифференциальной диагностики с псориазом. К отличительным признакам красного волосяного отрубевидного лишая относят выраженную ладонно-подошвенную кератодермию, типичные «островки здоровой кожи», гиперкератотическое шелушение кожи волосистой части головы.

Для псориаза же более характерно наличие сухого серебристо-белого шелушения, эритематозные бляшки с четкими границами, типичные изменения ногтевых пластин.

II и V типы болезни Девержи могут проявляться высыпаниями по типу ихтиозиформных.

В ряде случаев подобные клинические проявления требуют проведения дифференциальной диагностики с такими заболеваниями как фолликулярный ихтиоз и эритрокератодермия. IV тип болезни Девержи, ассоциированный с появлением одиночных очагов поражения, может напоминать lichen spinulosus, keratosis pilaris, болезнь Дарье, листовидную пузырчатку, эпидермальный невус.

К другим нозологиям, с которыми необходимо дифференцировать данный тип, относят фолликулярный псориаз. Отличительной особенностью является отсутствие микроабсцессов Мунро в биоптате пораженной кожи.

Лечение

Сложности в оценке эффективности терапии болезни Девержи связаны в первую очередь с редкой встречаемостью данного заболевания, а также со склонностью к спонтанному разрешению.

По этой причине, масштабных исследований эффективности лечения заболевания не проводилось, большая часть рекомендаций по лечению основана на небольших сериях клинических случаев и отдельных клинических наблюдениях.

Клинических рекомендаций по лечению болезни Девержи не существует, алгоритм лечения, рекомендуемый авторами статьи представлен далее.

Топическая терапия

Для лечения болезни Девержи использовались различные топические препараты, при этом основой терапии остаются топические ГКС. Более приемлимый ответ на топическую терапию наблюдается у детей и пациентов с ограниченным кожным процессом.

По данным двух независимых ретроспективных исследований, процент пациентов с ювенильной формой болезни Девержи ( IV тип), ответивших на терапию топическими глюкокортикоидами, составил 73.7% и 78.6%.

По данным обзора, составленного Marrouche и коллегами, из 32 пациентов с болезнью Девержи ответ в группе пациентов детского возраста составил 40% (6 из 15 пациентов), в то время как в группе взрослых он составил лишь 12.5% (2 из 16 пациентов). При назначении препаратов данной группы важно помнить о риске атрофии кожи, а также системного действия препаратов.

К дригим препаратам, которые пытались применять при болезни Девержи, относят топические ретиноиды, кальципотриол, ингибиторы кальциневрина. При наличии выраженного гиперкератоза и ладонно-подошвенной кератодермии могут использоваться топические кератолитики. С целью облегчения зуда назначаются эмоленты и системные антигистаминные препараты.

Системные ретиноиды

На сегодняшний день системные ретиноиды признаны первой линией терапии при болезни Девержи. Препараты данной группы обладают антипролиферативным, иммуномодулирующим, противовоспалительным действием, которое осуществляется через внутриядерные рецепторы ретиноевой кислоты (RARs).

К наиболее часто используемым ретиноидам относят ацитретин, изотретиноин, этретинат. В одном из крупнейших проспективных исследований эффективности применения ретиноидов в терапии болезни Девержи у 28 из 45 пациентов (62%), получавших изотретиноин (средняя доза — 2.13 мг/кг/сут) отмечалось значительное улучшение кожного процесса после 4 недель лечения, у 34 пациентов, обследованных через 12-16 недель после начала лечения отмечалось статистически значимое улучшение.

В последующих менее обширных ретроспективных исследованиях ремиссия на фоне терапии изотретиноином либо этретинатом наблюдалась в 55-66% случаев, при этом продолжительность лечения составила от 5 до 13 месяцев.

В отношении ацитретина, хороший клинический ответ наблюдался у 5 пациентов с I типом болезни Девержи (при этом 2 получали ПУВА-терапию), улучшение наблюдалось на 2-3 неделе терапии.

По данным Eastham и коллег, из 10 пациентов с I типом болезни Девержи, получавших монотерапию ацитретином (доза ранжировалась от 25 до 50 мг/сут) у 5 пациентов было достигнуто улучшение течения кожного процесса на 75% от начального уровня (50% пациентов), у 3 пациентов улучшение превысило 75% и два пациента не ответили на терапию, что потребовало применения биологической терапии.

Помимо этого, эффективность применения нового ретиноида, алитретиноина, была оценена в серии клинических наблюдений, а также в описании 5 клинических случаев.

В описании серии клинических наблюдений пациентов с I типом болезни Девержи отмечалось уменьшение кожных проявлений на 71% от исходного уровня через 4-8 недель применения алитретиноина в дозе 30 мг/сут.

Важно отметить, что 4 пациента из данного наблюдения ранее не ответили на терапию ацитретином.

В основе эффективности алитретиноина лежит его способность взаимодействовать с RXR-рецепторами, помимо RAR-рецепторов.

В литературе также описано лечение болезни Девержи ретиноидами у подростков. По данным Allison и коллег, достижение улучшения на 90-100% было достигнуто у 5 из 6 пациентов с III типом болезни Девержи после 6 месяцев лечения изотретиноином ( доза составила от 0.75 до 1.5 мг/кг/сут).

По данным двух других ретроспективных исследований, проводившихся в Тайване, результаты применения изотретиноина являются менее впечатляющими.

В первом исследовании с участием 18 пациентов, получавших различные варианты лечения, в группе пациентов, получавших ацитретин (5 пациентов) наблюдалось улучшение кожного процесса на 30-90%. При этом два пациента имели III тип болезни Девержи и три пациента - IV тип болезни Девержи. Начальная доза ацитретина составила 0.5 — 1 мг/кг/сут, продолжительность лечения — от 1 до 12 недель.

В исследовании, проведенном Yang и коллегами, 6 пациентов с ювенильной формой болезни Девержи из 23 участвовавших получали системные ретиноиды. Пять пациентов получали ацитретин (в дозе от 10 до 25 мг/сут), средняя продолжительность лечения составила 15.4 недели, при этом улучшение на 90-100% было достигнуто лишь у одного пациента с IV типом болезни Девержи. У двух пациентов с III и IV типом болезни Девержи было достигнуто улучшение до 30 — 90%. Шестой пациент с IV типом болезни Девержи получал этретинат в дозе 10 мг/сут , при этом было достигнуто улучшение до 90 — 100%.

Важным побочным эффектом терапии системными ретиноидами у детей являются костные изменения, особенно преждевременное окостенение эпифизов. Основываясь на данных по применению пероральных ретиноидов при других дерматозах у детей, непродолжительный прием препарата можно считать достаточно безопасным и хорошо переносимым вариантом лечения.

Однако, с увеличением продолжительности терапии возрастает риск поражения опорно-двигательного аппарата.

Другим важным осложнением терапии ретиноидами является тератогенность, поэтому возможность иметь детей является ограничением к назначению препаратов данной группы. Беременность должа быть строго исключена до начала терапии, требуется соблюдение двойной контрацепции до начала курса, во время проведения и некоторое время после окончания лечения.

При назначении изотретиноина контрацепцию требуется начать за 1 месяц до начала лечения, продолжать в течение терапии и один месяц после завершения приема препарата. Для ацитретина данный срок пролонгируется до 3 лет после отмены препарата.

К другим потенциальным побочным эффектам относят сухость кожи и слизистых оболочек, дислипидемию, повышение уровня трансаминаз, помутнение роговицы и нарушение адаптации к темноте.

Метотрексат

Несмотря на то, что в более ранних исследованиях ответ на терапию был недостаточно высоким — около 39% (у 17 из 44 пациентов), в последующих исследованиях была показана более высокая эффективность метотрексата при болезни Девержи. Препарат может служить альтернативой либо дополнением к терапии системными ретиноидами.

В ретроспективном исследовании было обнаружено значительное клиническое улучшение у всех восьми пациентов с I типом болезни Девержи , получавших метотрексат (в дозе от 10 до 25 мг/нед), при этом средняя продолжительность лечения составила 6 месяцев. Три пациента из данного исследования были рефрактерны к изотретиноину.

В другом ретроспективном исследовании с участием 5 пациентов, часть из которых не ответила на терапию ацитретином, была отмечена значительная положительная динамика у всех пациентов, принимавших метотрексат, средняя продолжительность лечения составила 12 месяцев.

В клиническом наблюдении Van Dooren-Greebe и van de Kerkhof описано успешное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед у мужчины 33х лет с III типом болезни Девержи, получавшего ранее продолжительный курс системных ретиноидов ( вынужденная отмена в связи с образованием экстраспинального гиперостоза)

В рефрактерных к терапии случаях может рассматриваться комбинированная терапия системными ретиноидами и метотрексатом, однако, это сопряжено с повышенным риском развития осложнений со стороны печени.

В одном из исследований с участием 11 пациентов с рефрактерным либо тяжелым течением заболевания эффективность комбинированной терапии была отмечена у 10 из 11 пациентов, при этом улучшение кожного процесса достигло 95%. На фоне терапии системными ретиноидами улучшение было достигнуто лишь у 8 пациентов из 11.

Характер проявления побочных эффектов терапии значительно зависит от лекарственной формы и дозы препарата. К наиболее распространенным побочным эффектам относят алопецию и нарушения, пневмонит.

Метотрексат обладает тератогенным действием, способен нарушать сперматогенез. Данные по применению метотрексата у детей, страдающих красным волосяным отрубевидным лишаем, на сегодняшний день ограничены.

Фототерапия

По данным литературы, результаты лечения красного волосяного отрубевидного лишая с применением фототерапии варьирует в широких пределах, от успешного лечения пациентов с применением различных вариантов фототерапии (ПУВА, узкополосная средневолновая фототерапия УФ-В, УФА1-терапия) до парадоксальной реакции фотообострения.

Обострение кожного процесса на фоне фототерапии является редкостью, однако, в литературе описаны случаи обострения кожного процесса как на фоне УФА-терапии, так и УФ-В терапии.

Более ранние исследования с применением УФ-В фототерапии, в том числе режима Геккермана, показали отсутствие эффективности данного метода лечения.

В одном из ретроспективных исследований с участием 12 пациентов, которых лечили с применением режима Геккермана, при этом, у большинства пациентов (58%, 7 из 12 пациентов) улучшение кожного процесса наблюдалось не более чем на 30% от исходного уровня. Данные об эффективности применения фототерапии в лечении болезни Девержи являются противоречивыми.

В одном из ретроспективных исследований с участием 5 пациентов, получавших ПУВА-терапию, данный вариант лечения был неэффективен. Однако, в другом описании клинического наблюдения пациента с обострением болезни Девержи на фоне избыточной инсоляции, ПУВА-терапия оказалась достаточно эффективной.

В ряде случаев применение комбинации системных ретиноидов и фототерапии оказывалось достаточно эффективной методикой лечения — в нескольких сериях клинических наблюдений представлена эффективность комбинации ацитретина и ПУВА-терапии, узкополосной средневолновой фототерапии, УФ-А1 терапии.

Так как у ряда пациентов воздействие УФ-лучами может привести к обострению кожного процесса, перед началом курса лечения требуется проведение пробы на небольшом участке кожи.

Биологическая терапия

В последние годы биологическая терапия более широко применяется в лечении красного волосяного отрубевидного лишая. Несмотря на то, что изначально биологические препараты назначались в случае резистентности заболевания к другим видам терапии, в литературе встречаются более свежие

клинические наблюдения в которых биологические препараты назначаются в качестве первой линии терапии. Для лечения болезни Девержи применялись ингибиторы ФНО-альфа, устекинумаб и секукинумаб, как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом либо ретиноидами.

Ингибиторы ФНО-альфа

Наиболее часто для лечения болезни Девержи назначаются ингибиторы ФНО-альфа. Данные об эффективности данной группы препаратов основаны на описаниях отдельных клинических наблюдений, а также серий клинических случаев. Безусловно, способность красного волосяного отрубевидного лишая к самостоятельному разрешению в ряде случаев приводит к пероценке возможностей ингибиторов ФНО-альфа.

Тем не менее, в систематическом обзоре от 2013 года с участием 15 пациентов, получавших ингибиторы ФНО-альфа, у 12 пациентов была достигнута полная ремиссия, которая напрямую связана с действием ингибиторов ФНО-альфа.

Эти данные были подтверждены в последующей серии клинических наблюдений с участием 9 пациентов, при этом ремиссия заболевания была достигнута у всех пациентов, средняя продолжительность лечения составила 5.7 недель.

По данным литературы, наиболее часто используемым биологическим препаратом является инфликсимаб. Всего в литературе описано 39 пациентов с болезнью Девержи, получавших терапию инфликсимабом: у 31 пациента был I тип заболевания, у одного пациента — II тип и у двоих — III тип, у пяти пациентов тип заболевания не был указан, лишь в одном случае наблюдалась резистентность к терапии. Клинически значимый ответ на терапию наблюдался через 1-6 недель от начала лечения.

В двух независимых сериях клинических наблюдений (с участием 7 пациентов) не было обнаружено рецидивов заболевания после отмены биологической терапии. Два пациента были переведены на этанерцепт/адалимумаб, что позволило поддержать клинический ответ.

На втором месте по частоте назначения находится этанерцепт. В литературе описано 15 пациентов с красным волосяным отрубевидным лишаем, получавших терапию этанерцептом. При этом, наблюдалось 2 случая резистентности к лечению. Клинический эффект у большинства пациентов отмечался на 6-8 неделе лечения. Рецидив был зарегестрирован у 3 пациентов через 1-6 месяцев после отмены лечения.

В литературе описано применение адалимумаба у 13 пациентов с болезнью Девержи. Резистентность к лечению была обнаружена у 2 пациентов. Клиническое улучшение наблюдалось через 1-6 недель от начала лечения. Литературных данных о рецидиве заболевания после отмены препарата недостаточно.

Важно отметить, что неудача в лечении одним препаратом из группы ингибиторов ФНО-альфа не означает, что пациент будет резистентен и к другим препаратам данной группы. В литературе описано несколько клинических наблюдений успешной терапии адалимумабом у пациентов, резистентных к этанерцепту.

Устекинумаб и Секукинумаб

Устекинумаб — человеческое моноклональное антитело к субъединице p40, входящей в состав интерлейкина-12 и интерлейкина-23. Секукинумаб — рекомбинантное, высокоафинное, полностью человеческое моноклональное IgG-антитело, нейтрализующее интерлейкин-17А.

Эффективность данной группы препаратов основана на возможной роли интерлейкина-23 и Т-хелперов 17 в патогенезе красного волосяного отрубевидного лишая.  Активация сигнального пути NF-kB, ассоциированная с мутацией в гене CARD14 (в случае наследственной формы болезни Девержи), влияет на дифференцировку Т-хелперов 17 типа.

В исследовании Feldmeyer и коллег, была обнаружена гиперэкспрессия сигнальной mRNA цитокинов звена IL-23/Th17 в пределах очагов у пациентов с болезнью Девержи, сопоставимая с таковой у пациентов с псориазом. Более того, на фоне терапии устекинумабом, отмечалось клиническое улучшение, а также изменение гистологической картины и снижение уровня интерлейкина-17 у пациента с болезнью Девержи.

В литературе описано 11 случаев применения устекинумаба у пациентов с болезнью Девержи. В статье Lernia и коллег описан опыт неудачного применения устекинумаба у пациентки 29 лет (IV тип болезни Девержи), не ответившей ранее на терапию адалимумабом, этанерцептом и инфликсимабом.

Из оставшихся 10 пациентов, ответивших на лечение устекинумабом, трое имели V тип болезни Девержи (в том числе, мать с сыном), и являлись носителями мутации в гене CARD14. Еще семь пациентов имели I тип болезни Девержи. Трое пациентов не ответили на предшествующее лечение другими биологическими препаратами (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт).

Ответ на терапию наблюдался спустя 8 недель от начала лечения, однако, продолжительных наблюдений за пациентами в литературе не описано, максимальный срок составлял лишь 64 недели.

Аллель гена HLA-cw6, ассоциированная с хорошим ответом на терапию устекинумабом у пациентов с псориазом, была обнаружена лишь у одного пациента. В литературе также описано два случая успешного применения секукинумаба для лечения болезни Девержи.

В первом случае пациент с I типом болезни Девержи получал подкожные инъекции 300 мг секукинумаба еженедельно в течение 5 недель, затем — 1 раз в месяц. Улучшение кожного процесса наблюдалось на третьей неделе терапии, практически полное очищение кожи — через 6 месяцев от начала лечения. Побочных эффектов терапии не было зарегестрировано. Второй пациент с II типом болезни Девержи был болен в течение 9 лет, при этом кожный процесс был рефрактерен к проводимой ранее терапии, в том числе устекинумабу и инфликсимабу.

Тем не менее, выраженная положительная динамика наблюдалась через 4 недели от начала лечения секукинумабом в комбинации с преднизоном и циклоспорином. Мутация в гене CARD14 отсутствовала. Клинически значимых побочных эффектов не было зарегестрировано, за исключением кандидоза слизистой оболочки полости рта и пищевода. Применения бродалумаба и иксекизумаба для лечения болезни Девержи в литературе не описано.

Другие препараты

Препараты витамина А не дали однозначных клинических результатов и давно были вытеснены системными ретиноидами, поэтому не могут быть рекомендованы для лечения болезни Девержи. Эффективность системных ГКС также не была доказана.

Ранее, в нескольких сериях клинических наблюдений было описано успешное применение азатиоприна( с участием от 3 до 9 пациентов, доза препарата составляла от 50 до 200 мг/сут), однако, после 1990 года в литературе не описано подобных наблюдений.

Данные об эффективности циклоспорина являются противоречивыми. В обзоре Usuki и коллег описано успешное применение циклоспорина у 13 пациентов с болезнью Девержи. При этом, 7 пациентов не ответили на терапию, а у одного наблюдалось умеренное клиническое улучшение.

В другой серии клинических наблюдений с участием 38 пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом болезнь Девержи ( I тип заболевания) из 3 пациентов, получавших циклоспорин, лишь двое ответили на терапию с частичным улучшением и у одного пациента наблюдалось прогрессирование заболевания.

Еще меньше данных о применении циклоспорина в лечении болезни Девержи у детей. В литературе описан лишь один случай успешного лечения болезни Девержи циклоспорином: четырехлетний мальчик с III типом болезни Девержи получал циклоспорин в дозе 3 мг/кг/сут в течение 23 недель. Ответ на терапию был зафиксирован на пятой неделе лечения.

Ремиссия сохранялась более 8 месяцев после окончания лечения, затем наблюдение за пациентом прекратилось. В литературе описаны единичные случаи применения апремиласта, микофенолята, внутривенного иммуноглобулина, пенициллина, фумаратов, экстракорпорального фотофереза.

Лечение VI типа болезни Девержи.

Литературные данные о лечении VI типа болезни Девержи ограничены описанием отдельных клинических наблюдений. Всего авторам обзора встретилось 13 статей с описанием 16 пациентов, страдающих VI типом болезни Девержи. Для лечения применялись различные группы препаратов, среди них наиболее часто назначались системные ретиноиды и/или АРВТ.

Из 6 пациентов, получавших комбинированную терапию, умеренное улучшение кожного процесса наблюдалось у 4х. В одном из свежих клинических наблюдений описано разрешение кожного процесса и развитие стойкой ремиссии заболевания на фоне комбинированной АРВТ, включавшей ставудин/ламивудин/эфавиренц. В статье Menni и коллег описано развитие спонтанной ремиссии у 4х летнего мальчика с VI типом болезни Девержи.

Заключение

Красный волосяной отрубевидный лишай Девержи — редкий воспалительный дерматоз, поражающий взрослых и детей. Точный патогенез заболевания остается невыясненным, однако, наличие мутации в гене CARD14, характерной для семейных случаев заболевания, может дать ключ к разгадке сигнальных путей, задействованных в патогенезе заболевания. В ряде случаев, установление диагноза может быть трудным, пока не возникнут характерные «островки здоровой кожи» или восковидная кератодермия. Для подтверждения диагноза требуется выполнение биопсии.

Лечение заболевания сопряжено с рядом трудностей, обусловленных отсутствием доказательной базы и клинических рекомендаций. Несмотря на то, что возможно спонтанное выздоровление, распространенность кожного процесса и выраженные психоэмоциональные переживания пациента требуют раннего начала терапии.

По данным литературы, наиболее эффективными препаратами являются системные ретиноиды, метотрексат, циклоспорин, фототерапия и биологические препараты. Тем не менее, для дальнейшей оценки эффективности и безопасности данных подходов к лечению требуется проведение дополнительных исследований.