Вступление

Изотретиноин является наиболее эффективным лекарством от тяжелых акне с момента его одобрения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в мае 1982 года. Он относится к ретиноидам, которые являются производными витамина А. Препарат направлен на все четыре основных фактора, участвующих в патогенезе акне, таких как гиперплазия сальных желез с гиперсебореей, фолликулярный гиперкератоз, гиперколонизация сально-волосяного комплекса  Propionibacterium acnes и воспаление [1, 2].

Имеется  как минимум несколько побочных эффектов, которые могут исключить применение изотретиноина, и тератогенность является наиболее значимым примером его системной токсичности. Воздействие изотретиноина на плод может привести к серьезным дефектам скелета у ребенка [3].

Постнатальное воздействие препарата на детей может привести к преждевременному закрытию зон роста нижних конечностей с последующим снижением роста у взрослого [4]. Существует также риск развития диффузного скелетного гиперостоза у пациентов, получавших изотретиноин [5]. С другой стороны,  предполагается, что изотретиноин может неблагоприятно влиять на минеральную плотность костей. [6, 7]. В целом, как известно, обмен костной ткани  изменяется под воздействием как витамина А, так  и его производных, которые влияют на функционирование остеокластов и остеобластов [8, 9].

Вне всякого сомнения, изотретиноин может влиять на различные процессы заживления. Недавно было показано, что вредное влияние изотретиноина на регенерацию тканей после хирургических вмешательств в основном переоценивается [10–12]. Однако остается неясным, как вести на изотретиноине пациентов, у которых был перелом кости.

Цель

Целью данного обзора было установить безопасность перорального применения изотретиноина у пациентов с переломом костей.

Материал и методы

Для оценки влияния изотретиноина на скелетную систему был проведен анализ исследований, представленных в библиотеках MEDLINE / Pubmed и SCOPUS. Поиск статей проводился с использованием ключевых слов в различных комбинациях: изотретиноин, ретиноиды, полностью транс-ретиноевая кислота, кость и кости, переломы костей, заживление переломов и плотность костной ткани. Первоначально было найдено 833 записи, но только 62 статьи были включены в окончательный обзор.

Авторы проанализировали только англоязычные статьи, опубликованные с 1995 года, но более ранние рукописи цитировались, когда они имели историческое значение. Были выбраны данные с акцентом на минеральную плотность и метаболизм костной ткани, статус витамина D и кальция, восстановление костей, активность остеобластов и остеокластов. Исследования на животных, кроме грызунов, не анализировались. В основной анализ минеральной плотности кости (МПК) и биохимических изменений были включены 11 исследований на людях и 2 – на крысах.

Минеральная плотность кости анализировалась только для бедра и поясничного отдела позвоночника, но в данном случае исследования на крысах были исключены из-за различных методов измерения МПК и короткого протокола лечения. Биохимические изменения были проанализированы как на людях, так и на крысах. Среди англоязычных работ были найдены только три исследования на людях и два на крысах, показывающие реакцию костей после травмы.

Результаты и обсуждение

Остеопорозное действие изотретиноина

Было показано, что высокое потребление витамина А в рационе питания приводит к истончению костей у крыс [8]. Известно, что чрезмерное потребление витамина А с пищей повышает риск остеопоротических переломов у людей [13–17]. Предположительно, изотретиноин оказывает негативное влияние на здоровье костей (Таблица 1), и соответственно следует ожидать снижения МПК у пациентов, получающих пероральный изотретиноин. Однако в совокупности у 67 пациентов из трех клинических исследований не было отмечено достоверного изменения МПК ни в поясничном отделе позвоночника, ни в области бедра [18–20].

Единственное исследование, которое показало значительное снижение МПК в области бедра на фоне лечения изотретиноином, было представлено Saadi и соавт., который, однако, включил в него только десять эмиратских женщин [21]. Другое незначительное снижение МПК в области бедра наблюдалось Leachman и соавт. [22] и DiGiovanna и соавт . [6], но только тогда, когда плотность была измерена в треугольнике Варда [22].

В настоящее время эта область не рекомендуется для интерпретации МПК из-за большого влияния позиционных изменений [23], однако у подростков следует ожидать увеличения МПК бедренной кости, а не ее незначительного снижения. Большая предрасположенность к потере костной массы наблюдалась у тех пациентов, у которых были самые низкие значения МПК еще до начала приема изотретиноина. Поэтому перед началом лечения изотретиноином представляется целесообразным оценивать плотность костной ткани для выявления пациентов с повышенным риском остеопороза, вызванного лекарственными препаратами [22].

Несомненно, этот риск намного выше у женщин при сопутствующем применении оральных контрацептивов, которые, как известно, оказывают неблагоприятное воздействие на костную систему [24 , 25].

Таблица 1.
Изменение МПК у пациентов, получавших изотретиноин (только исследования на людях)

Четыре исследования, в которых анализировалось изменение МПК в поясничном отделе позвоночника у пациентов, получавших пероральный изотретиноин, показали его небольшое увеличение (1,1–3,0%) в отличие от зарегистрированного снижения в длинных костях [6, 22, 26, 27]. Однако это изменение оставалось в пределах нормы для молодых взрослых, у которых обычно наблюдается увеличение плотности костей на 0,5–7,0% в год [27].

Несомненно, при оценке МПК в поясничном отделе позвоночника в передне-задней проекции необходимо искать артефакты, такие как смешанная внекостная кальцификация. Дополнительные нежелательные проявления, такие как кальцификация продольных связок, могут привести к парадоксальному увеличению МПК, что требует коррекции измерений в этой области [18, 23, 27, 28].

Несмотря на то, что исследования на людях показали лишь минимальное влияние изотретиноина на плотность кости, исследования на животных показали более серьезное пагубное влияние ретиноидов на здоровье костей. Недавно крысы, получавшие внутрижелудочно тазаротен (0,075 мг/кг) в кунжутном масле (4 мл/кг) ежедневно, продемонстрировали худшие механические свойства кости, чем контрольные животные. Как средний модуль Юнга, так и жесткость были значительно нарушены в бедренной кости у крыс, получавших тазаротен, что указывает на остеопоротическое свойство препарата [29].

Ранее Hotchkiss и соавт. также продемонстрировал неблагоприятный эффект ретиноидов в длинных костях. Как изотретиноин, вводимый в суточной дозе 7,5 мг/кг массы тела, или 30 мг/кг массы тела, так и ATRA в суточной дозе 10 или 15 мг/кг массы тела, значительно снижали содержание и плотность минералов в костной ткани бедренной кости. Диаметр бедренной кости и полость костного мозга были заметно меньше, чем в контрольной группе, однако этот пагубный эффект не наблюдался у крыс, получавших низкие дозы изотретиноина. Гистоморфометрия показала большую потерю как кортикальной, так и губчатой ??кости у животных, получавших ATRA, по сравнению с  животными, получавшими изотретиноин.

Ингибирование роста кортикальной кости ретиноидами является уникальным эффектом, так как большинство других лекарственных препаратов влияют главным образом на ремоделирование губчатой кости. Прогрессирующее ухудшение качества костей снижает их устойчивость к изгибу, что предрасполагает к самопроизвольным переломам длинных костей, о которых сообщалось у крыс, получавших ATRA [30].

Ретиноиды и костный метаболизм

Анализ биохимических маркеров костного метаболизма после воздействия изотретиноина показал в основном незначительные или только временные нарушения (Таблица 2). Два исследования на людях показали значительное увеличение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови, хотя в одном из них (Kindmark и соавт.) это изменение было лишь временным [18, 31].

Костная щелочная фосфатаза, маркер костеобразования, была значительно увеличена только в одном (Ertugrul и соавт.) из четырех исследований на людях [20, 21, 31, 32] и в одном исследовании на крысах (Hotchkiss и соавт.) [30]. Другие маркеры образования костной ткани, остеокальцин и карбоксиконцевой пропептид проколлагена I типа, были довольно кратковременно снижены в течение первых 5 дней терапии изотретиноином в исследовании Kindmark и соавт. [18].

Таблица 2

Биохимические изменения после воздействия изотретиноина (7 исследований на людях и 2 исследования на крысах)

Усиленная резорбция кости была продемонстрирована значительным увеличением тартратрезистентной кислой фосфатазы в исследовании Saadi et al. [21], тогда как другие маркеры (сывороточный пиридинолин, дезоксипиридинолин в моче, гидроксипролин в моче) были повышены незначительно [19, 20, 22, 29]. Удивительно, но Trifiro и Norbiato обнаружили даже снижение уровня N-концевого телопептида коллагена I типа в моче (NTx) при лечении изотретиноином. Однако уровени NTx коррелируют с деградацией коллагена I типа, распределенного как в скелетной системе, так и в коже.

Различные повреждения кожи могут разрушать пучки коллагена с последующим высвобождением продуктов разложения коллагена I типа. Лечение изотретиноином, вероятно, ограничивает этот катаболизм и, следовательно, снижает уровень NTx в моче [32, 33].
Ранее считалось, что гиперкальциемия оказывает токсическое действие, ограничивающее дозу, у пациентов, получающих пероральный изотретиноин [34, 35] и ATRA [36 – 38]. Это осложнение также наблюдалось после чрезмерного использования безрецептурных добавок или энтерального питания, содержащих витамин А, особенно в случае сопутствующей почечной недостаточности [39 – 41].

Только в одном (Hotchkiss и соавт.) из этих анализируемых исследований было показано значительное повышение уровня кальция в сыворотке, однако исключительно у крыс, получавших высокую дозу изотретиноина [18, 20 – 22, 30, 31, 42]. Duncan и соавт. предложено периодически контролировать уровень кальция в сыворотке у тех пациентов, которые получают суточную дозу изотретиноина более 1,3 мг/кг [43]. Ни в одном из рассмотренных исследований на людях не было выявлено достоверного изменения уровня сывороточного фосфата [20 – 22 , 31].

Ретиноиды и витамин D

Выраженное вредное воздействие витамина А на минерализацию костной ткани при низком уровне витамина D ранее наблюдалось у крыс [44]. Ослабление витамин D-зависимого всасывания кальция из желудочно-кишечного тракта при интенсивном приеме витамина A было зарегистрировано как у крыс [44], так и у людей. [45]. Однако корейское перекрестное исследование показало, что чрезмерное потребление витамина А оказало негативное влияние на здоровье костей только в популяции с дефицитом витамина D (<50 нмоль/л 25 (OH) D3) [46].

Следует ожидать, что оптимальная МПК может зависеть от благоприятного соотношения между потреблением витамина А и уровнем витамина D или оптимального соотношения между сывороточным ретинолом и 25-гидроксивитамином D [47, 48].

Сообщалось также, что дефицит витамина D является состоянием, предрасполагающим к повышенной резорбции кости и уменьшению МПК у пациентов, получающих изотретиноин [21]. Существует потребность в дополнительном приеме витамина D у детей с ихтиозом, получающих пероральный ацитретин, хотя дефектный синтез витамина D в эпидермисе теоретически должен был бы улучшаться при приеме ретиноидов [49]. Представляется цлесообразным измерение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке и коррекция дефицита витамина D перед началом лечения акне изотретиноином [47].

Национальный фонд остеопороза рекомендует 400–800 международных единиц (МЕ) витамина D в день для большинства людей в возрасте до 50 лет и  800–1000 МЕ в день для большинства взрослых в возрасте 50 лет и старше. Ранее было показано, что прием более 4000 МЕ витамина D в день является безопасным методом лечения, который эффективно повышает концентрацию 25 (OH) D до нормальных концентраций у большинства взрослых [50].

Ретиноиды и остеобласты

Для нормальной дифференцировки остеобластов требуется активация Cyp26b1, основного фермента, ответственного за деградацию ретиноидов [8]. Воздействие ATRA (пан-RAR-агониста) задерживает как дифференцировку, так и минерализацию остеопрогениторных клеток в зрелые, тогда как блокировка RAR-рецепторов ускоряет дифференцировку ранних остеопрогениторов. Прекращение лечения ATRA требуется для достижения полной экспрессии остеобластных генов в условиях остеогенеза. Однако этот ингибирующий эффект ATRA, по-видимому, является длительным, и даже после прекращения лечения клетки-остеопрогениторы не могут сохранять полную способность к дифференцировке [51].

Ретиноиды подавляют экспрессию Phex, белка, который необходим для минерализации остеобластов. Уменьшение белков Runx2 и Sp7 (Osterix) ухудшает минерализацию и дифференцировку остеобластов. При лечении ретиноидами, как у остеобластов человека, так и у линии мышиных преостеобластных клеток резко снижается экспрессия щелочной фосфатазы и остеокальцина – маркеров созревания остеобластов, [8 , 18].

Kneissel и соавт. показали, что функционирование остеобластов после воздействия ретиноидов зависит от состояния клеточной системы. Ретиноиды не оказывают ни стимулирующего, ни ингибирующего действия на пре-остеобластную клеточную линию MC3T3-E1, но они легко ингибируют первичные остеобласты черепа мыши [52].

Удивительно, но de Oliveira и соавт. продемонстрировали четкие наблюдения. Изотретиноин в суточной дозе 7,5 мг/кг (эквивалент стандартной дозы, назначаемой человеку при лечении тяжелых угрей - 1 мг/кг/день) ускорял восстановление костей в своде черепа крыс, хотя это увеличение не было статистически значимым [53].

Ретиноиды и остеокласты

Обнаружено, что ретиноиды оказывают ингибирующее влияние на остеокластогенез посредством передачи сигналов RAR-гамма [9]. Существует подавление стимуляции RANKL с продолжающимся снижением сигнального пути c-Fos, что препятствует текущей активации NFAT [54].

NFAT способствует нормальной дифференцировке остеокластов от клеток-предшественников, тогда как активация рецепторов RAR задерживает этот процесс [9]. Ингибирующий эффект начинается уже с ранних гематопоэтических клеток-предшественников, расположенных в костном мозге, но ретиноиды могут препятствовать дифференцировке этих клеток в зрелые остеокласты. Этот эффект возникает при низкой концентрации ретиноидов, когда у них даже не развивается никаких морфологических признаков цитотоксичности. Стимулирующее влияние RANKL, M-CSF (макрофагальный колониестимулирующий фактор) или витамина D 3 на гемопоэтические клетки отменяется ретиноидами в зависимости от дозы [54].
Скелетные эффекты ретиноидов, по-видимому, зависят от отдела кости. У крыс, получавших ретиноиды, наблюдается повышенная субпериостальная резорбция костной ткани, но эта активность снижается в непосредственной близости к костному мозгу [52].

Предположительно, эта повышенная резорбция кости вдоль субпериостальной поверхности может объяснить потерю костной ткани при лечении ретиноидами [30]. Формирование костной ткани уменьшается в субпериостальном слое, но остается неизменным в губчатом веществе. Как следствие, происходит утончение длинных костей из-за потери кортикальной кости, в то время как длина кости остается неизменной [52].

Аналогичный зависимый от отдела эффект также наблюдается у крыс с чрезмерным пероральным приемом витамина А, что приводит к значительному уменьшению количества микрососудов в эндосте, что приводит к гипоксии красного костного мозга. Это состояние активирует остеобласты в эндосте на границе с красным костным мозгом, что увеличивает эндостальную минерализацию. Относительно остеокластов показана обратная тенденция: они исчезают в эндосте, тогда как их периостальное число начинает увеличиваться. Хотя кости при гипервитаминозе A истончаются из-за повышенной остеокластической активности периоста, их жесткость сохраняется, так как увеличивается отложение минералов в эндосте [55].

Ретиноиды и восстановление костей

Существует малое количество работ, в которых сообщается о процессе заживления костей после хирургических вмешательств или травм при лечении изотретиноином (таблица 3). Челюстно-лицевая область, по-видимому, отвечает усилением образования новой кости после воздействия изотретиноина. Вскоре после выхода на рынок изотретиноина Novick и соавт.  сообщили о двустороннем остеофитозе костей носа у здоровой женщины, которая без осложнений перенесла ринопластику 12 лет назад [56].

Намного позже, Allen and Rhee наблюдали осложнения на кончике носа (асимметрия кончика носа, коллапс крыла носа, выпуклость композитного трансплантата хряща), которые развились в течение 6 месяцев на фоне лечения изотретиноином у трех пациентов, перенесших ринопластику за 2 года до этого [57].

Предположительно, это может быть поверхностным проявлением диффузного скелетного гиперостоза или, возможно, изотретиноин простимулировал оссификацию некоторых периостальных участков (обладающих остеогенной способностью) [56]. Bergoli и соавт. наблюдали также стимуляцию репарации альвеолярной кости после удаления зубов у крыс, получавших изотретиноин. Образование новой кости было более значительным, и лунки были заполнены компактной костью раньше, чем у контрольных животных [42].

Таблица 3

Исследования, сообщающие о послеоперационных скелетных эффектах при лечении изотретиноином

Исследования на людях не показали какого-либо значительного влияния системного изотретиноина на заживление после удаления зуба. Sharma и соавт. наблюдался послеоперационный альвеолярный остеит только у трех из 26 пациентов, получавших изотретиноин, которые перенесли хирургическое удаление зубов мудрости, но без отдаленных осложнений [58]. Молекулярный анализ показал, однако, снижение активности ретинальдегиддегидрогеназы-2 (фермента, который продуцирует эндогенные ретиноиды в тканях организма) в молярах взрослых [59].

Было обнаружено, что ингибирование функции γ-рецептора ретиноевой кислоты способствует образованию эндохондральной кости. У мышей, лишенных RAR-γ-сигнализации, обнаруживается больший объем хрящевой ткани, чем у мышей дикого типа на модели дефекта большеберцовой кости. Появление хрящевой ткани сопровождается замещением ее минерализованной тканью гораздо больше, чем у контрольных мышей [60].

Выводы

Было продемонстрировано, что изотретиноин проявляет остеопоротическую активность только в исследованиях на крысах, тогда как на людей он не оказывал такого воздействия. Несомненно, суточные дозы на массу тела у крыс были намного выше, чем те, которые применимы для пациентов-людей. Замысел состоял в том, чтобы быстро создать концентрацию препарата, которая была бы достигнута после перорального применения изотретиноина  0,5-1 мг/кг в день при кожных заболеваниях. Даже в этом случае, эквивалент суточной дозы человека – 1 мг/кг для изотретиноина не развивал заметных изменений в костях крысы.
Изменение маркеров костного метаболизма, по-видимому, является лишь временным явлением после воздействия ретиноидов.

Единственным минеральным компонентом, который следует контролировать, является сывороточный кальций у пациентов, получающих суточную дозу изотретиноина более 1,3 мг/кг. Несомненно, представляется целесообразной коррекция дефицита витамина D до начала приема изотретиноина для поддержания концентрации 25 (OH) D 3 на среднем уровне 50–75 нмоль/л.

Однако несколько экспериментальных исследований показали неблагоприятное влияние ретиноидов на функционирование остеобластов и остеокластов. Было доказано, что активация ферментов, ответственных за деградацию ретиноидов в костной ткани, необходима для достижения полной минерализации остеобластов. Было показано, что ретиноиды также являются негативными регуляторами остеокластогенеза, и этот эффект начинается уже с ранних гематопоэтических предшественников. В целом, эти данные подтверждают неблагоприятное влияние ретиноидов на кости, поскольку для восстановления исходной структуры кости после перелома необходима сохраненная активность обоих клеточных компонентов [61, 62].

Большинство рассмотренных исследований позволяют сделать только косвенные выводы относительно безопасности лечения изотретиноином у пациентов с переломами. Отчеты  показывают прямое влияние препарата на результаты хирургических вмешательств на костной системе или процесс заживления кости. Имеющиеся из них показывают способствование заживлению костей черепа, хотя с риском избыточного роста кости. Целесообразно ограничить использование изотретиноина до или вскоре после операции ринопластики, в то время как для стоматологических вмешательств подобной необходимости нет.

Наконец, терапия изотретиноином у пациентов с переломом длинных костей может ухудшать процесс заживления или развить истончение и остеопоротическую структуру костей. Мы советуем прекратить лечение изотретиноином или, по крайней мере, снизить его дозировку до 0.5 мг/кг в день с сопутствующей коррекцией витамина D и уровня кальция.

Следует помнить, что терапия изотретиноином может осложняться острым рабдомиолизом с вторичным нарушением заживления длинных костей вследствие мышечной слабости. Изотретиноин может воздействовать на любую мышцу случайным образом, но мышечные лоскуты в окружении перелома подвергаются большему риску повреждения. По-видимому, перед любой реконструктивной операцией на костях необходим контроль уровня креатинфосфокиназы, для поддержания его в два раза ниже нормального диапазона [10].