Часть I. Беременность

Беременность: доказательная медицина.

ADEC , Австралийский Комитет по оценке лекарственных средств; FASS , шведский Каталог утвержденных средств; FDA , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

* Для каждой организации, доля лекарств, которые попадают в каждую категорию беременности указана в скобках.

Топические  противовоспалительные препараты во время беременности

Кортикостероиды

Несколько больших, популяционных исследований и Кокрановский обзор не показали повышенного риска пороков развития, в том числе нёба  или преждевременных родов при использовании топических кортикостероидов.  Сообщается об ограничении роста плода при использовании сильнодействующих топических кортикостероидов в третьем триместре, особенно при использовании более 300 г.  Топические кортикостероиды также увеличивали риск развития растяжек.  

Ингибиторы кальциневрина

Оральный такролимус связан с недоношенностью и низкой массой тела при рождении, и имеет профиль безопасности, подобный циклоспорину. При местном применении ингибиторы  кальциневрина плохо всасываются и не оказывают системного действия, потому что большой размер их молекул препятствует проникновению в кровоток через кожу. Однако,  нет ни одного исследования по безопасности у человека при  беременности, но когда не существует альтернативных вариантов, местное применение на небольших поверхностях допускается. 

Каменноугольный деготь

Исследования на животных показывают, что воздействие на беременную самку высоких доз угольной продукции приводит к перинатальной смертности, и повышает риск возникновения расщелины неба, и небольших легких расстройств у потомства. Из литературы по воздействию на человека не удалось выявить каких-либо последствий для развития плода.  Хотя нет никаких признаков тератогенного воздействия на человека, каменноугольный деготь не должен в идеале использоваться во время беременности. 

Кальципотриол

В исследованиях на животных, кальципотриол, аналог витамина D, приводил  к увеличению частоты случаев скелетных аномалий, в том числе неполной оссификации лобковой кости и передних конечностей фаланг.  Вообще, D-гипервитаминоза следует избегать во время беременности, но и использование в рекомендованной дозе ( не более 100 г / неделю 0,005% раствора) не приводит к нарушению кальциевого гомеостаза.  Так как нет ни одного исследования по безопасности при беременности у человека,  местное применение на небольших поверхностях допускается в случаях отсутствия альтернативы.

Системная терапия псориаза

Метотрексат

Метотрексат имеет хорошо документированную историю как тератоген и категорически противопоказан во время беременности, хотя и не все результаты приводили к осложнениям при  непреднамеренном воздействии.  Метотрексат связан  с выкидышами и многочисленными врожденными пороками развития, такими как задержка развития и поражения черепно-лицевой зоны, конечностей, сердечно-сосудистой системы  и желудочно-кишечного тракта плода. 

Циклоспорин

Большинство данных о циклоспорине происходит у реципиентов, которые, как правило, получают более высокие дозы (8-10 мг / кг / день), чем дерматологические больных.  Циклоспорин у животных и человека тератогенен, но риск низкого веса при рождении и недоношенность встречались в случаях сложного состояния здоровья.   Циклоспорин может привести к гипертензии у беременной и должен применяться только по жизненным показаниям при тяжелом заболевании.

Биопрепараты

Ограниченные данные об ингибиторах фактора некроза опухоли-альфа (ФНО), включая инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб, указывают на многочисленные случаи безопасного использования во время беременности и без четкой картины пороков. Одна группа отметила в опытах на животных связь между использованием этанерцепта и развитием позвоночных аномалий, анальной атрезии, сердечных аномалий, трахеопищеводных свищей, атрезии пищевода, аномалии почек и конечностей (синдром VATER).  Последующий обзор, представленный FDA, показал более высокие темпы развития синдрома Vater при использовании комбинации этанерсепта и инфликсимаба.  Эти препараты  при беременности по FDA США отнесены к классу B.

При использовании этанерсепта в первом триместре  высока вероятность спонтанного аборта.  В  третьем триместре иммуноглобулин G легко проникает через плаценту и после рождения в течение 2-7 месяцев в младенческой сыворотке определяются уровни инфликсимаба. У таких детей следует избегать прививок с живыми вакцинами по крайней мере в первые 6 месяцев жизни, т.к. описан смертельный исход 3-месячного ребенка после БЦЖ.  Данные крайне ограничены для адалимумаба и ингибитора интерлейкина-12 / -23  устекинумаба.  Имеются  сообщения о спонтанных абортах при использовании этих препаратов.  Ингибиторы ФНО-альфа с осторожностью могут быть использованы при тяжелых, резистентных заболеваниях, но остается неясным, является ли уместным использования их во время беременности при более благоприятном течении заболевания. 

Ацитретин

Ретиноевая кислота нарушает развитие мозга, лица, вилочковой железы, сердца и спинного мозга во время эмбриогенеза, и все системные ретиноиды полностью противопоказаны при беременности. Женщины детородного возраста, принимающие ацитретин,  должны избегать беременности в течение 3 лет после прекращения использования препарата.

Светолечение

Узко- и широкополосная ультрафиолетовая - B фототерапия

Узкополосная (NBUVB) и широкополосная (BBUVB) фототерапия считаются безопасными вариантами при беременности. Фототерапия может ухудшить меланодермию, поэтому  экранирование.  NBUVB и BBUVB на фоне дефицита фолиевой кислоты и  фолатов в первом триместре может предрасполагать к развитию дефекта нервной трубки (ДНТ).  Фототерапия вряд ли приведет в гипертермии, но охлаждение с целью избежать высоких доз тепла рекомендуется. Поэтому рекомендовано назначение беременным фолиевой кислоты перед процедурами фототерапии.  

Ультрафиолетовая А фототерапия с использованием псоралена

При ультрафиолет А фототерапии с использованием псоралена не было обнаружено увеличения риска врожденных пороков развития или младенческой смертности, но было заметное увеличение детей с низким весом при рождении.  Поэтому этот метод обладает в известной степени мутагенным и тератогенным эффектами и не рекомендован во время беременности.

Другие системные противовоспалительные препараты

Системные кортикостероиды

Преднизолон, нефторированные кортикостероиды, являются предпочтительным выбором, потому что плацентарные ферменты ограничивают их проникновение к эмбриону.  Исследования отмечают 3-кратное увеличение риска орофациальных расщелин  в период за 4 недели до зачатия до 12 недель после зачатия; формирование губ происходит на 5-7 неделе и нёба - на 8 – 12 неделе беременности. Абсолютный риск является низким, учитывая, что базовый риск 1 случай на 1000 живорожденных. Преднизолон также может привести к преждевременным родам, преждевременному отхождению околоплодных вод, задержке внутриутробного развития плода,  гестационному диабету, гипертонии, преэклампсии и эклампсии, поэтому многие врачи рекомендуют для длительного применения ограничиваться дозой 7,5 мг / сут и избегать доз, превышающих  20 мг / сут. 

Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин (HCQ) считается первой линией терапии для беременных женщин с активной волчанкой, и опубликованные исследования не нашли увеличения риска врожденных, неврологических или слуховых нарушений.  Хотя у взрослых могут наблюдаться токсические эффекты со стороны сетчатки при длительном использовании HCQ, в литературе подобных рисков у плода не описано.   Из полезных эффектов отмечают снижение риска неонатальной волчанки и снижение риска развития остеопороза у беременной.  Опубликованные обзоры поддерживают безопасность HCQ во время беременности. 

Дапсон

Литература по дапсону, который широко используется при проказе и малярии, не указывает на фетотоксичность или врожденные аномалии. Исследования на животных в больших дозах, показывают, что это не тератогенный препарат. До начала терапии следует измерять уровни глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы из-за риска материнской анемии, неонатальной гипербилирубинемии и гемолитической анемии.

Микофенолятмофетил

Микофенолятмофетил (ММФ) в 2007 году был переквалифицирован из класса C в D, потому что FDA отреагировал в ответ на постмаркетинговые исследования с указанием на потенциально повышенный риск в первом триместре выкидыша, микротии, атрезии наружного слухового прохода, заячьей губы / волчьей пасти, деформации  пальцев, патологии сердца и почек, глаз и нарушений центральной нервной системы.  ММФ не следует использовать во время беременности, и женщины должны использовать негормональную контрацепцию до 6 недель после прекращения терапии, потому что ММФ компрометирует эффективность противозачаточных таблеток. 

Имуран

Основными рисками, связанными с азатиоприном, являются недоношенность и низкий вес при рождении детей, и спорадические аномалии и гематологическая токсичность не отмечались. Есть данные, поддерживающие его безопасность при использовании у реципиентов доннорских органов, при аутоиммунных заболеваниях кишечника, а также при ревматизме. При этом  врожденных пороков развития не описано.  Для предотвращения развития лейкопении и тромбоцитопении у новорожденных, рекомендовано вдвое сократить дозу при беременности 32 недели.  Пациенты, принимающие азатиоприн, не должны использовать внутриматочную спираль, как контрацепцию, потому что описано наступление беременности у нескольких пациентов при данном методе контрацепции.  

Внутривенные иммуноглобулины

Ограниченные исследования показали безопасность терапии внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) у беременных с пузырчаткой и пемфигоидом беременных.  Изучение анти-Ro / La ⁺  у беременных женщин также обнаружило, что иммуноглобулин был безопасным во время беременности и был эффективен в предотвращении рецидива неонатальной волчанки.  Неспецифические риски, такие как анафилаксия, вирусные инфекции и повышение свертываемости крови, должны быть взвешены. ВВИГ проницаем для человеческой плаценты в значительных количествах только в сроке более 32 недель и не эмбриотоксичен. 

Ритуксимаб

Ритуксимаб не рекомендуется во время беременности и был связан с повышенным риском неонатальной гематологической патологии.  Плацентарная проницаемость минимальна в течение первого триместра, умеренная во втором, и высокая в  течение третьего триместра, и может повлиять на развитие B-клеток плода. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в течение не менее 12 месяцев после терапии ритуксимабом. 

Системные противозудные

Антигистаминные

Было изучено большое количество беременностей, при корорых использовались антигистаминные препараты(АГП) первого поколения, и нет окончательного мнения об их повышенном тератогенном риске. В одном  исследовании димедрол был связан с повышенным риском развития расщепления нёба, но это не было подтверждено в нескольких более поздних исследованиях.  И хлорфенирамин и димедрол считаются безопасными во время первого триместра и являются препаратами первой линии. Воздействие гидроксизина в течение первого триместра было связано со слегка повышенным риском (5,8%) врожденных аномалий.  АГП первого поколения предпочтительнее препаратов второго поколения из-за преобладания данных о безопасности АГП 1 поколения.  Повышенный риск гипоспадии, о котором сообщалось первоначально при использовании  лоратидина,  не был подтвержден в нескольких последующих исследованиях.  Лоратидин остается препаратом первого выбора, а цетиризин -  второго выбора среди антигистаминных препаратов второго поколения. 

Антигистаминные препараты следует использовать разумно в дородовом и послеродовом периодах. Одно исследование у недоношенных детей обнаружило, что использование антигистаминных препаратов в течение 2 недель после родов в два раза повышало риск развития ретролентальной фиброплазии.  Передозировка и внутривенное использование антигистаминных препаратов может стимулировать сокращение матки и увеличивает риск гипоксии плода.  Прекращение симптомов (т.е. дрожь, раздражительность, отсутствие аппетита и диарея) были зарегистрированы у детей до 4-х недель при регулярном использовании матерью антигистаминных препаратов; у одного новорожденного развились тонико-клонические судороги при ежедневном приеме матерью 150 мг гидроксизина. 

Доксепин

Доксепин не был тератогенен на животных моделях, и нет никаких отчетов окончательно связывающих его с развитием пороков у человека. В одном исследовании 118 новорожденных у 12 были зарегистрированы крупные врожденные дефекты при приеме доксепина в первом  триместре, в том числе расщелины неба, сердечно-сосудистые дефекты и полидактилия.  При зуде во время беременности  антигистаминные  предпочтительнее  доксепина.

Угри и косметика, и хирургия

Лидокаин и адреналин

Лидокаин и адреналин считаются безопасными в небольших количествах для местной анестезии. Оба проходят через плаценту; репродуктивные исследования на животных лидокаина не обнаружили никаких доказательств вреда для плода, но есть одно исследование, описавшее увеличение пороков, когда матери подвергались воздействию системного адреналина в течение первого триместра.  Так как альфа-адренергические свойства адреналина могут привести к сужению плацентарных сосудов, тахикардии плода и снижению маточно-плацентарного кровотока, добавление этого соединения не является общепринятым и не дает  преимуществ при акушерских процедурах.  Тем не менее, местное сужение сосудов увеличивает продолжительность анестезии и снижает уровни лидокаина в материнской крови и трансплацентарную передачу лидокаина. В дерматологической хирургии выгода от использования небольших регулируемых количеств адреналина, скорее, перевешивает потенциальные риски.

Миноксидил

Топический миноксидил наиболее часто используется в качестве терапии для андрогенной алопеции. Концентрация его  в сыворотке у взрослых значительно ниже терапевтического уровня, но были сообщения о случаях пороков со стороны сердечно-сосудистой системы, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, почек, и конечностей при  местном применении.  Так как  нет убедительных исследований, миноксидил не рекомендуется во время беременности.

Токсин ботулизма

В общем, внутримышечных инъекций косметических препаратов в область лица, таких как ботулинический токсин, во время беременности следует избегать, даже при том, что имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что риск для плода низок. До 1200 единиц ботулинического токсина было использовано в различных медицинских целях без побочных эффектов.  Имеется сообщение о системном применении ботулинического токсина у  5 беременных во втором или третьем триместре, и ни один из младенцев не пострадал. Маловероятно, что токсин способен проникать через плаценту. 

Гидрохинон

Гидрохинон используется для косметической терапии, однако не рекомендуется во время беременности, хотя имеющиеся данные указывают на низкий риск.  Местное использование приводит к системной абсорбции  до 35%- 45% препарата. По оценкам, две трети женщин в Африке к югу от Сахары используют осветление кожи этим агентом во время беременности;  гидрохинон не увеличивает риск пороков развития, недоношенности или низкого веса при рождении. 

Топические ретиноиды

Данные по безопасности, касающиеся адапалена и третиноина, ограничены. Ранние сообщения указывают, что использование местного третиноина во время беременности может вызывать пороки развития уха, церебральные и сердечные пороки.  Однако, более крупные исследования не обнаружили повышенного риска  ретиноидной  эмбриопатии или других крупных врожденных дефектов при  местном использовании третиноина.  Хотя эти исследования показывают, что использование на ограниченной площади поверхности тела, скорее всего, безопасносно, но большинство экспертов не рекомендуют местное применение третиноина  у  беременных.

Тазаротен

Тазаротен вызывает ретиноидоподобные пороки у экспериментальных животных, поэтому противопоказан при беременности (класс X).  Хорошо связывается с белками плазмы (> 99%) и концентрация в плазме низка, через плаценту прохождение маловероятно. Здоровые дети были описаны в нескольких случаях непреднамеренного применения. 

Изотретиноин

Изотретиноин абсолютно противопоказан при беременности из-за увеличения в первом триместре беременности потери веса и увеличения врожденных дефектов, таких как волчья пасть, гидроцефалия, дефекты сердца, микротия и внешний стеноз слухового прохода.  Любой пациент в Соединенных Штатах принимая изотретиноина должен зарегистрироваться в iPLEDGE, национальном  реестре, который требует ежемесячные тесты на беременность, прежде чем женщина может получить данное  лекарство. Тем не менее, многочисленные исследования отметили, что программа не значительно сократила воздействие лекарства на  плод, поэтому необходимо, консультировать пациентов при каждом посещении о необходимости контрацепции при принятии изотретиноина. 

Спиронолактон

Антиандроген спиронолактон ипспользуется в лечении гормональных акне и гирсутизма. Это лекарство не следует использовать во время беременности, потому что это может увеличить риск гипоспадии и феминизации  плода мужского пола. 

Топические антибиотики

В общем, топические антибиотики, используемые в терапии инфекций кожи, акне и розацеа  считаются безопасными во время беременности. 5% перекись бензоила, которая поглощается кожей, метаболизируется в коже до бензойной кислоты, пищевой добавки. Воздействие бензойной кислоты в рационе больше, чем воздействие от местного применения. 

Системные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики

Пенициллины, амоксициллин и все цефалоспорины при беременности относятся к  классу B и считаются совместимыми с беременностью. Репродуктивные исследования на животных не нашли пороков при многократно превышающих человеческие дозах. Пороки развития наблюдались у 317 (3,7%) из 8538 новорожденных при использовании амоксициллина,  у 27 (3,7%) из 722 при  цефадроксиле  и у 176 (4,9%) из 3613, при цефалексине.  Данные по безопасности поддерживает использование амоксициллина  при тяжелой  розацеа и акне и цефадроксила при тяжелых акне. 

Макролиды

Эритромицин, азитромицин и кларитромицин считаются совместимыми с беременностью. Эритромицин в первом триместре является препаратом выбора в этом классе. Одно исследование показало увеличение предсердий и дефектов межжелудочковой перегородки (1,8%) и стеноз привратника (0,2%), но эти риски все еще ??остаются неопределенными.  Эстолат эритромицина связан с гепатотоксичностью во втором триместре у 10% беременных. Предпочтение следует отдавать эритромицину или эритромицина этилсукцинату. 

Клиндамицин

Клиндамицин совместим с беременностью и не было доказано, что он увеличивает риск пороков развития. Он  может привести к псевдомембранозному колиту при пероральном и интравагинальном применении.  Лаборатория должна выполнять D-тест, чтобы исключить индуцибельное сопротивление клиндамицину при лечении инфекций, вызванных метициллин-устойчивым золотистым стафилококком.

Рифампицин

Рифампицин не связан с повышенным риском развития уродств и является методом выбора при лечении туберкулеза во время беременности. Профилактическое введение витамина К показано  младенцам, чьи матери получали лечению рифампицином на поздних сроках беременности, чтобы предотвратить у них развитие геморрагической болезни.  Рифампицин может подавлять эффект оральных контрацептивов. 

Сульфонамиды / Триметоприм

Сульфаниламиды и триметоприм повышают риск расщепления нёба у крыс при очень высоких дозах, что не показано в исследованиях на людях, но комбинация этих препаратов повышает риск сердечно-сосудистых дефектов, преждевременных родов, низкого веса при рождении и выкидыша в первом триместре.  Увеличивается риск неонатальной  гипербилирубинемии.  Триметоприм в высоких дозах вызывает депрессию у лиц с дефицитом фолатов. 

Фторхинолоны

Фторхинолоны должны быть зарезервированы только для сложных инфекций, в частности ципрофлоксацин или норфлоксацин, которые были изучены наиболее широко. Эксперименты на животных показали, что хинолоны могут привести к повреждению хрящей у плода, но они не связаны с повышенным риском пороков развития опорно-двигательного аппарата или дефектов в организме человека. 

Тетрациклины

Тетрациклины противопоказаны после беременности в течение 15 недель из-за материнского гепатита, коричневого цвета молочных зубов и торможения роста костей у новорожденных. Случайное воздействие в первом триместре не было связано с врожденными пороками развития.  Есть возможные ассоциации с паховой грыжей, гипоспадией и гипоплазией конечностей, но никаких категорических моделей пороков не выявлено. 

Топический имидазол

Обширные данные, касающиеся внутривлагалищного и местное применение нистатина при беременности не указывают на токсическое действие, поэтому он является препаратом выбора при  поверхностном кандидозе. К препаратам второго ряда относятся клотримазол и миконазол, которые не показали эмбриотоксического потенциала. Данные по безопасности более ограничены для топического циклопирокса и тербинафина.  Селена дисульфид для местного применения в течение ограниченного периода времени является приемлемым. 

Системные противогрибковые препараты

Гризеофульвин и тербинафин

Гризеофульвин и тербинафин имеют крайне ограниченные данные по безопасности, но рекомендуются во время беременности.  Были зарегистрированы сиамские близнецы после применения гризеофульвина. Тератогенный эффект не был замечен у животных и  человека  при приеме  тербинафина. 

Пероральные  производные имидазола

В первом триместре флуконазол,  кетоконазол и итраконазол повышает риск сердечно-сосудистых, скелетных, черепно-лицевых и нервной системы дефектов. Пациенты в первом триместре для лечения вагинального кандидоза могут использовать низкие дозы при кратковременном воздействии на опасаясь  повышенного тератогенного  риска, но они должны пройти подробное  ультразвуковое исследование плода.  Имидазолы могут нарушить выработку эстрогена при беременности, а  кетоконазол ингибирует синтез тестостерона.

Системные антивирусные средства для простого герпеса и вируса ветряной оспы

При распространенном вирусе простого герпеса и вирусе ветряной оспы для лечения внутривенно во время беременности может использоваться внутривенное введение противовирусных средств. TORCH - инфекции могут вызывать синдром, характеризующийся микроцефалией, нейросенсорной тугоухостью, хориоретинитом, гепатоспленомегалией, тромбоцитопенией.  Ацикловир является предпочтительным, потому что он был изучен наиболее полно, хотя фамцикловир и валацикловир не показали повышенной тератогенности.  Первичный вирус простого герпеса и тяжелые рецидивы следует лечить в дозе по 400 мг 3 раза в день в течение 7-14дней и 5 дней, соответственно. Профилактика может быть проведена при беременности 36 недель, чтобы свести к минимуму риск кесарева сечения, но его влияние на заболеваемость новорожденных герпесом неизвестно. Неонатальный риск передачи высок, если инфицирование произошло в первой половине беременности или у женщин с рецидивирующим генитальным герпесом (на 30-50% выше. 

Топические противовирусные препараты

Жидкий азот является безопасным и является первой линией лечения бородавок.  Трихлоруксусная кислота является второй линией терапии для остроконечных кондилом.  Данные ограничены для имиквимода, но тератогенность не была показана у животных и у  людей.  Подофиллин при беременности отнесен к классу X, потому что высокие дозы вызывают пороки сердца, конечностей и ушей. Подофиллотоксин также следует избегать, хотя риск системной абсорбции является низким.  Кантаридин, потенциально мощный промоутер опухоли, следует избегать, так как не хватает данных о безопасности. 

Салициловая кислота

Нет причин для беспокойства, если она используется на ограниченных территориях и в течении ограниченного периода времени. 

Средства для лечения чесотки и педикулеза

Перметрин, сера топическая, бензилбензоат и кротамитон считаются безопасными при терапии  чесотки. Ивермектин был тератогенен у животных при высоких дозах, но его тератогенность не была выявлена у людей.  Линдан оказывает потенциально нейротоксическое действие и не должен использоваться у беременных. При педикулезе, окклюзионная  терапия с кокосовым маслом считается терапии первой линии.