Введение

Атрофический папулез (AP), также известный как болезнь Кельмайера-Дегоса или болезнь Дегоса, является редкой облитерирующей васкулопатией, характеризующейся патогномоничными поражениями кожи. Впервые он был описан в начале сороковых годов Кельмайером и Догосом [1, 2]. Затем было выделено две формы заболевания: доброкачественную и злокачественную [3]. Первым проявлением AP чаще всего является появление кожных высыпаний. Когда кожные поражения изолированы, определяется доброкачественный AP (BAP). Однако эти кожные проявления могут предшествовать поражению внутренних органов, что может произойти спустя годы после постановки диагноза, определяющего злокачественный AP (MAP). Невозможно классифицировать наличие у пациента доброкачественной или злокачественной формы в начале заболевания, поскольку существует взаимосвязь между этими двумя формами [4, 5]. Летальные случаи AP обусловлены системным поражением с множественными инфарктами кишечника и центральной нервной системы (CNS) в качестве основных причин смерти [5]. Причины и патогенез AP неясны, хотя общепризнано, что генетическая предрасположенность способствует развитию заболевания [6]. Инфекции и аутоиммунные заболевания также могут спровоцировать его развитие. Патогенез AP основан на трех механизмах, включая васкулит, коагулопатию и дисфункцию эндотелиальных клеток [4]. С помощью этих трех механизмов болезнь может поражать любой орган. Эффективной медикаментозной терапии не существует, хотя было опробовано несколько методов лечения. Учитывая потенциальную роль системы комплемента в патогенезе AP, экулизумаб, который нарушает образование комплекса мембранной атаки (MAC), показывает наиболее многообещающие результаты [7, 8].

Целью этого обзора было описать текущие знания об AP. Сначала подробно описывается эпидемиология и гипотезы, касающиеся этиологии и патофизиологии AP. Затем описываются различные клинические проявления, которые могут возникать при данном заболевании, а также вклад биопсии кожи в описание эволюции поражений. Наконец, рассматриваются проблемы и возможности, связанные с ведением пациентов с AP.

Эпидемиология

В литературе описано около 200 случаев [4]. В крупнейшем опубликованном исследовании средний возраст начала заболевания составляет 33 года с небольшим преобладанием женщин [9-11]. Две формы заболевания (доброкачественная и злокачественная формы) ассоциированы с разным прогнозом. BAP выявляется у трети пациентов только с поражением кожи и не ассоциирован с летальным исходом. И наоборот, MAP характеризуется системным поражением со смертностью 32,3% [3, 9, 11, 12]. Наиболее частыми причинами смерти являются перфорация кишечника и инфаркты головного мозга, при этом в некоторых сериях наблюдений смертность достигает 76% [5, 9, 12]. Среднее время развития системных проявлений составляет около 6 месяцев после возникновения кожных поражений. У девяноста семи процентов этих пациентов развивается поражение органов в течение первых 7 лет заболевания [3, 11].

Хотя AP встречается редко, он также может поражать детей. Сообщается о примерно 40 случаях с преобладанием мальчиков (20 мальчиков, 16 девочек), и 19 из них закончились летальным исходом. Развитие MAP прогрессирует у детей с системными проявлениями, возникающими примерно через 18 месяцев после первоначального поражения кожи [13]. Описаны два случая врожденного MAP: один с внутричерепными кальцификациями и перитонитом и доброкачественная форма у девочки, у которой с рождения были кожные поражения [14]. Вовлечение CNS в MAP похоже на то, которое наблюдается при интерферонопатиях [15, 16]. Хотя AP в основном поражает молодых людей, в настоящее время представлены механизмы, которые участвуют в развитии заболевания.

Этиология и патофизиология

Точная этиология заболевания и механизмы, лежащие в основе его патофизиологии, все еще остаются неопределенными.

Этиология

Генетическая предрасположенность

Описание семейных случаев поднимает вопрос о генетической предрасположенности к AP [12]. Описаны восемь разновидностей с паттерном, соответствующим аутосомно-доминантному наследованию [6]. В когорте из 102 пациентов почти у 10% из них сообщается о семейном заболевании [3, 11]. В качестве альтернативы также был предложен Х-сцепленный доминантный способ наследования, поскольку в некоторых семьях случаи у мужчин были связаны с более тяжелым течением заболевания, чем у женщин [6, 17]. Более того, выявление двух врожденных случаев AP укрепляет генетическую гипотезу [14]. Мутация в гене фактора V была обнаружена у пациента, умершего от AP, но это может быть неспецифичным в отношении распространенности этой мутации в общей популяции [18]. Было также высказано предположение, что AP может быть вызван приобретенным внутренним дефектом в некоторых эндотелиальных или гематологических генах, таким как пароксизмальная ночная гемоглобинурия [19]. Недавно у молодой девушки с поражением CNS был описан вариант гена IFNAR1 (рецептор интерферона I типа) [16].

Инфекции и аутоиммунные заболевания

Случаи AP описаны после инфекций, которые могли бы послужить пусковым механизмом основного патогенеза заболевания. Например, был описан случай AP с поражением кожи и CNS через 3 недели после боли в горле, вызванной стрептококковой инфекцией. Уровни антистрептолизина-О и анти-ДНКазы В были повышены, а другие диагнозы исключены [20]. Гипотеза вирусного происхождения также была выдвинута на основании микроскопических наблюдений с наличием интрацитоплазматических включений и дегенеративных изменений в эндотелиальных клетках [21, 22]. Также было подозрение на сопутствующую парвовирусную инфекцию В19, и у 3 пациентов была выявлена положительная PCR в эндотелии [23, 24]. У пациента с HIV-инфекцией были обнаружены кожные поражения AP без признаков поражения внутренних органов. Аналогичные результаты описаны у пациента с HCV, получавшего пегилированный альфа-интерферон (IFN) и рибавирин [25, 26]. Почти у 8% пациентов в анамнезе была HCV-инфекция и у 6% - опоясывающий герпес [10].

AP также может возникать в аутоиммунном варианте. Антинуклеарные антитела были выявлены у 14% пациентов [9]. Более того, в некоторых случаях были обнаружены антифосфолипидные антитела, но присутствие волчаночного антикоагулянта может быть неспецифичным [18, 27-31]. Иммунодефицит и иммуносупрессивные и иммуномодулирующие методы лечения могут повлиять на течение заболевания [25, 26, 32].

Патофизиология

Хотя этиология AP неясна, описаны три механизма, играющих роль в патогенезе AP.

Васкулопатия

В выборке из 9 пациентов гистопатологический анализ показал, что доминирующим поражением является опосредованный лимфоцитами некротический васкулит [33]. Повреждение микрососудов поражает как кожные венулы, так и артериолы [34]. Биопсия также показывает обширные отложения C5b-9 (MAC) в дермальной сосудистой сети [24]. Однако связывание C5b-9 с кератиноцитами обычно не является цитотоксичным, и основным механизмом повреждения может быть антителозависимая клеточная цитотоксичность [35]. Экспрессия IFNa (основанная на тканевой экспрессии миксовирусной резистентности 1 MXA) локализуется совместно с отложениями C5b-9 и может быть триггером для его образования [36]. Системные уровни IFN I типа также повышены при AP, о чем свидетельствует высокий показатель IFN и увеличение количества CD169+ моноцитов в крови [16, 24]. На роль IFN типа I в патогенезе AP также указывает появление типичных поражений кожи в местах инъекций пегилированным IFNa и возможность вирусной инфекции в качестве пускового механизма заболевания [26]. В целом, все больше данных свидетельствует о том, что существует опосредованное IFN и комплементом лимфоцитарное повреждение микрососудов, лежащее в основе васкулопатии при AP [37].

Коагулопатия

AP характеризуется глубоким тромбозом в дерме, приводящим к повреждению эндотелия, отложению муцина и агрегации мононуклеарных клеток [38, 39]. В пораженных кровеносных сосудах нарушается эндотелий и фибринолитическая активность [40]. Описаны различные нарушения свертываемости крови с повышением уровня фибриногена в сыворотке крови, увеличением времени эуглобулинизации и повышенной адгезией и агрегацией тромбоцитов [29, 41, 42]. В лимфоцитах вокруг и внутри сосудов тканей наблюдается сильное окрашивание, выявляющее присутствие стромального клеточного фактора роста (SDF)-1/CXCL12. Эта ось активирует тромбоциты и усиливает их агрегацию, индуцируя воспаление за счет привлечения других иммунных клеток [43].

Также наблюдается повышенная активность ингибитора активатора плазминогена 1, а уровень плазминогена в сыворотке крови снижается у некоторых пациентов с MAP [4, 44, 45]. Более того, часто описывается криоглобулинемия и антифосфолипидные антитела даже у пациентов с BAP [28, 30, 46, 47]. Мутация в гене фактора V была обнаружена у пациента, умершего от MAP, но может быть неспецифической [18]. Довольно трудно определить, является ли коагулопатия первичной или вторичной. Однако часто обнаруживаются антифосфолипидные антитела, но эффективность антикоагулянтной терапии при этом заболевании никогда не была доказана.

Дисфункция эндотелиальных клеток

Первичная дисфункция эндотелиальных клеток может играть определенную роль в патогенезе AP с чрезмерной пролиферацией эндотелия в сосудах, приводящей к тромбозу и конечному дистальному некрозу [43, 48]. Аналогичным образом, трудно определить, является ли дисфункция эндотелиальных клеток первичной или вторичной. Например, интрацитоплазматические включения обнаруживаются в эндотелиальных клетках, которые также характеризуются повышенным числом телец Вейбеля-Паладе и значительным окрашиванием по фактору фон Виллебранда [49]. Вклад антител к эндотелиальным клеткам в патогенез AP неясен и может быть органоселективным [24, 29].

В дополнение к этим трем механизмам, недавние данные свидетельствуют о том, что существует внесосудистый процесс фиброзирования, в котором особую роль играют моноциты и макрофаги при стимуляции IFN типа I [36]. На рисунке 1 кратко представлены механизмы, участвующие в патогенезе AP.

Клинические проявления

Описаны две формы AP: доброкачественная форма, которая локализуется на коже, и злокачественная форма, при которой возникают системные проявления. На самом деле они взаимосвязаны.

Поражение кожи

AP характеризуется патогномоничными поражениями кожи, которые проявляются в виде папул с центральным пупковидным фарфорово-белым центром, окруженным эритематозным и телеангиэктатическим ободком. Поражения развиваются с течением времени. Первоначально небольшие (2,0–5,0 мм), они становятся больше (0,5–1,0 см), и центр поражения вдавливается, оставляя только центральный рубец. Наиболее пораженными участками являются туловище и верхние конечности (рис. 2а, б [8]) [4, 10, 50, 51]. Среднее количество папул составляет 30, но в некоторых случаях может достигать более 600. ВОспаление может сопровождаться ощущением жжения [5]. Поражения кожи могут быть изолированными или ассоциироваться с системными проявлениями, которые влияют на прогноз [3]. Они могут рассасываться через несколько десятилетий после постановки первоначального диагноза [52].

Желудочно-кишечные проявления

Наиболее распространенным вариантом системного поражения является поражение желудочно-кишечного тракта, которое встречается почти у трех четвертей пациентов [3]. Могут возникать инфаркты, перфорация кишечника и перитонит, а на серозной оболочке кишечника также наблюдаются фарфорово-белые поражения (рис. 2с [8]) [8, 9, 53]. Также описаны язвы [54]. Пациенты жалуются на боль в животе (спазмы или боль после приема пищи), рвоту, кровотечение, непроходимость, диарею, запор и потерю веса до постановки диагноза. Низкоградиентный асцит может быть вызван AP [55].

Поражение нервной системы

Описаны два типа поражения CNS: (1) нервно-сосудистая форма и (2) паренхиматозная форма [56]. Ишемический или геморрагический инсульты являются наиболее распространенными неврологическими осложнениями. Также были описаны субдуральные кровоизлияния, кальцификация коры головного мозга, очаговые поражения позвоночника, менингит, эпилепсия, головная боль или когнитивные расстройства [57-59]. В спинномозговой жидкости наблюдается повышенный уровень белка [58, 60]. Могут быть поражены черепно-мозговые и периферические нервы [54, 57, 58, 61-63].

Другие поражения

AP может поражать любые органы. Это может вызвать плевральный выпот и рестриктивный плеврит, приводящий к затруднению дыхания [55, 64]. Также описаны констриктивный перикардит с гиалинизирующим фиброзом перикарда, инфаркт миокарда и поражение эндокарда [31, 36]. Поражения глаз встречаются довольно часто и встречаются у 10-30% пациентов. Глазные проявления многочисленны: диплопия, птоз, склеральные бляшки, задняя субкапсулярная катаракта, дефекты поля зрения, отек сосочков, атрофия зрительного нерва и неврит зрительного нерва [5]. Изменения в почках могут включать утолщение клубочковых артериол и базальной мембраны капилляров. Также был описан нефротический синдром с минимальной гломерулопатией [5, 65]. Могут быть поражены и другие органы, такие как мочевой пузырь, печень, поджелудочная железа и селезенка [9, 10].

Краткое описание основных клинических осложнений представлено на рисунке 3. В то время как поражение кожи является патогномоничным, диагностика AP требует исключения и дифференциальной диагностики. Биопсия кожи проводится всегда и позволяет глубже разобраться в течении заболевания.

Диагностический подход, оценка и последующее наблюдение

Биопсия кожи

Классическая гистология AP соответствует клиновидному некрозу кожи с незначительной воспалительной тромботической васкулопатией глубоких дермальных сосудов. Другие гистологические находки описаны при лимфоцитарном васкулите, наличии кислых мукополисахаридов в дерме, лимфоцитарном воспалении, атрофии эпидермиса и гиперкератозе (рис. 4а, б) [5, 66]. Кожные поражения развиваются с течением времени, и гистопатологические варианты поражений были описаны в соответствии с тремя стадиями: ранней, полностью развившейся и поздней. Последовательно обнаруживаются отложение муцина и вакуолярный пограничный инфильтрат

Первые появившиеся папулы имеют размер менее 1 см и цвет кожи [66-68]. Они характеризуются лимфогистиоцитарным инфильтратом периневральной, периваскулярной и периаднексальной областей в пределах интерстициального отложения муцина. В вышележащем эпидермисе наблюдается центральный и очаговый тонкий вакуолярный инфильтрат с редкими некротически изменёнными группами кератиноцитов. Область дерматита ограничена центральной частью поражения [66, 68]. Полностью сформированные папулы с атрофическим фарфорово-белым центром, окруженным эритематозным и телеангиэктатическим ободком. Имеется глубокий периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат, ассоциированный с васкулитом, и поверхностные изменения более заметны при недержании меланина, слущивании базального слоя и атрофии эпидермиса. В сосочковой дерме заметна область склероза, а в сосудах - лимфоцитарный васкулит с отложением фибрина и внутрипросветными тромбами. Может возникнуть периаднексальный инфильтрат из нейтрофилов и/или эозинофилов [66-68]. Поздние папулы уплощены, а фарфорово-белые участки более выражены и не имеют эритематозного ободка. Сосочковый и поверхностный сетчатый слои кожи имеют склеротические и некротические изменения, а вышележащий эпидермис атрофирован и гиперкератотичен. Уменьшается количество интерстициального муцина, а также лимфоцитарный васкулит и воспаление [66-68]. Эти элементы кратко представлены на рисунке 5. Дифференциальный диагноз включает, среди прочего, опухолевидную красную волчанку, дерматомиозит и склеротический лишай [5, 66, 69, 70].

Дерматоскопия

Дерматоскопия выявляет фарфорово-белый очаг, окруженный остроконечными сосудами, с периферической эритемой. Даже если поражение кожи является патогномоничным для AP, дерматоскоп может помочь клиницистам поставить диагноз [13].

Лабораторные тесты

У некоторых пациентов имеются антифосфолипидные антитела или отклонения в тестах на свертываемость крови [5]. Скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок являются предикторами системного поражения [12]. Недавно был описан повышенный уровень IFN [16]. Лабораторные анализы помогают исключить другие диагнозы.

Оценка данных и последующая тактика

Пациенты с AP должны наблюдаться в специализированных центрах в соответствии со стандартным протоколом, который включает обследование всего кожного покрова, биопсию кожи, анализ кала на скрытую кровь и осмотр глазного дна. Дополнительные обследования проводятся в соответствии с органной симптоматикой [3, 71]. Даже неспецифические показатели скорости оседания эритроцитов и С-реактивного белка могли бы помочь спрогнозировать течение заболевания [12]. Лапароскопия является наиболее эффективным средством выявления желудочно-кишечных осложнений MAP. Эндоскопия и визуализирующие исследования часто завершают диагностику [8, 72]. При появлении неврологической симптоматики следует провести магнитно-резонансную томографию головного/спинного мозга с контрастированием [56]. Ультразвуковое исследование сердца, компьютерная томография грудной клетки с контрастированием и функциональные исследования почек также могут быть частью обследования [3].

Как уже упоминалось, системные проявления могут появляться через несколько лет после первоначального поражения кожи. Почти вся злокачественная эволюция AP происходит в первые 7 лет. В этом контексте эксперты предполагают, что пациенты должны наблюдаться два раза в год в течение первых 7 лет и один раз в год до десятого года [3, 71]. На рисунке 6 проиллюстрированы эти элементы.

Ведение пациентов

Текущее лечение AP не разработано и все еще является эмпирическим. Учитывая новые знания о патофизиологии AP, лечение, направленное на активацию комплемента является перспективной стратегией. Было протестировано много других методов лечения, и основные результаты представлены здесь.

Экулизумаб (ингибитор комплемента)

Гистологические исследования выявляют активацию комплемента и отложение MAC (или C5b-9) на эндотелиальных клетках при AP [24]. В ответ на эти наблюдения экулизумаб был протестирован в тяжелых случаях. Это моноклональное антитело, которое предотвращает образование MAC путем связывания с пятым компонентом комплемента (C5). Он предотвращает тромбогенез и частично препятствует отложению комплемента. Действительно, выведение отложений C5b-9 происходит очень медленно, и они сохраняются в течение нескольких месяцев после начала приема препарата [7]. Применение экулизумаба в комбинации с трепростинилом показывает перспективные результаты в лечении MAP [7, 59, 60, 64, 73]. Действительно, терапия анти-С5 особенно эффективна в острой фазе заболевания и должна быть начата как можно скорее. Однако монотерапии экулизумабом недостаточно для предотвращения рецидива, и для получения длительной ремиссии требуется добавление трепростинила [8].

Трепростинил

Трепростинил является аналогом простациклина, который индуцирует прямое расширение артериальных сосудов и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Некоторые публикации о случаях описывают то, что трепростинил может быть эффективен при AP даже у пациентов, которые невосприимчивы к экулизумабу. Эти препараты должны быть назначены при MAP, особенно при возникновении желудочно-кишечных проявлений [8, 59, 60, 64, 74]. Подкожная форма введения препарата была бы предпочтительнее на начальной стадии заболевания, а затем целесообразен переход на пероральную терапию [8]. Хотя эта комбинация ингибитора комплемента и сосудорасширяющего средства является наиболее перспективной стратегией для остановки прогрессирования MAP, были протестированы и другие методы лечения.

Терапевтические средства для лечения нарушений свертываемости крови

Антитромбоцитарная терапия (например, дипиридамол, клопидогрел, аспирин), антикоагулянты (например, гепарин, ривароксабан) и стимуляторы фибринолиза (например, станозолол, фенформин и этилоэстренол) уже давно используются при АР [41, 42, 75]. Лечение сочетанием дипиридамола и аспирина устраняет нарушения функции тромбоцитов и останавливает развитие новых поражений кожи [42]. Смешанные результаты были получены при применении других препаратов в единичных случаях с частичным регрессом поражений кожи. Однако, несмотря на отсутствие четкого консенсуса, антитромбоцитарные терапевтические средства могут использоваться в качестве лечения первой линии при AP [4, 44, 46, 76, 77].

Иммуномодулирующие и иммуносупрессивные препараты

Были протестированы многие иммуномодулирующие и иммуносупрессивные терапевтические схемы, такие как циклофосфамид, циклоспорин, азатиоприн, без явного положительного эффекта [4, 78]. Внутривенное введение иммуноглобулинов (0,4 г/кг/сут, 5 дней) показало удовлетворительный результат у пациента с перитонитом и перфорацией кишечника [53]. Другие результаты по эффективности внутривенного введения иммуноглобулина неоднозначны [54, 79]. Также были протестированы высокие дозы стероидов, отдельно или иногда в комбинации с ингибиторами фактором некроза опухоли α [54, 55]. Стероиды могут провоцировать развитие осложнений заболевания [80] и никогда не оказывали положительного эффекта при этом заболевании. В целом, ни одно иммуномодулирующее или иммуносупрессивное средство не является достаточно эффективным, чтобы его рекомендовать, за исключением экулизумаба.

Другие средства

Также был опробован плазмаферез [35]. Бевацизумаб, антисосудистый эндотелиальный фактор роста, был протестирован у маленького ребенка с повышенным уровнем сосудистого эндотелиального фактора роста в субдуральной жидкости и плазме. Был получен частичный ответ [55].

Перспективные препараты – Ингибиторы IFN

Как упоминалось выше, уровень IFN повышен при AP по сравнению со здоровыми пациентами контрольных групп и пациентами с красной волчанкой. Существует также локальная дисрегуляция передачи сигналов IFN [16, 24]. IFN I типа обладает способностью активировать пути JAK/STAT, и доступны терапевтические средства для ингибирования их активации. Действительно, анифролумаб нацелен на IFNAR1, а ингибиторы JAK подавляют последующую активацию IFN [81, 82]. Недавно применение барицитиниба (ингибитора JAK1/2) и анифролумаба позволило значительно улучшить клинические проявления у пациента с MAP с сопутствующим снижением показателя IFN [16].

Выводы

АП является редкой причиной облитерирующей васкулопатии неизвестной этиологии, которая поражает молодых людей. К сожалению, злокачественная форма AP по-прежнему ассоциируется со значительной смертностью из-за системного поражения. Наиболее серьезными осложнениями являются инфаркты желудочно-кишечного тракта и CNS. Хотя кожное поражение является типичным, для диагностики АП и оценки эволюции поражений всегда требуется биопсия кожи. Более того, эти гистопатологические исследования позволяют лучше понять патогенез заболевания, который основан на трех механизмах. Изучение патофизиологии AP приводит к использованию новых методов лечения злокачественных форм заболевания. Например, поскольку система комплемента участвует в патогенезе AP, экулизумаб, который блокирует ее активацию, был протестирован с многообещающими результатами при MAP. Это лечение особенно эффективно в острой фазе заболевания и должно сочетаться с аналогом простациклина для предотвращения рецидива. В конечном счете, ингибиторы IFN также представляют собой перспективную альтернативу.

AP может эволюционировать от доброкачественной формы к злокачественной, обычно в первые 7 лет от начала заболевания. Прогностические биомаркеры этого курса все еще отсутствуют и могли бы представлять большой интерес для предотвращения системных осложнений и снижения общей смертности. Самая большая серия наблюдений пациентов одновременно содержит 105 случаев, и использование данных из других регистров с длительным наблюдением могло бы значительно улучшить лечение AP [3, 10-12].