Введение

Антигипертензивные средства (АГС) широко используются в области медицины. В зависимости от механизма действия они делятся на различные классы, а именно, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, альфа1-блокаторы, прямые вазодилататоры, диуретики, антагонисты альдостерона, антагонисты рецепторов ангиотензина и препараты центрального действия. Из различных антигипертензивных средств, доступных в настоящее время, некоторые эффективно используются в дерматологических условиях. У миноксидила, который в 1971 году использовался в качестве неотложного лекарства при гипертонии, случайно, при длительном применении, обнаружился эффект стимуляции роста волос.

Точно так же Leaute-Labreze сообщил о случайном открытии эффекта у пропранолола при инфантильных гемангиомах у детей с  различными сердечными проблемами, такими как обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, увеличенный сердечный выброс и т.д. Эффективность антигипертензивных средств была впоследствии без сомнения подтверждена при гемангиомах и андрогенной алопеции в различных рандомизированных контролируемых исследованиях. В то время как для определенных показаний они используются «не по назначению», многие другие находятся в стадии изучения, и при различных дерматологических заболеваниях были показаны многообещающие результаты.

Использование гипотензивных средств в дерматологии

Таблица 1 Дерматологическое применение антигипертензивных средств

Нерубцующая алопеция

Нерубцующая алопеция встречается чаще, чем рубцовая алопеция и включает выпадение волос у мужчин и женщин (андрогенная алопеция), очаговую алопецию, телогеновое выпадение волос, трихотилломанию и другие менее распространенные состояния.

Миноксидил

Было обнаружено, что миноксидил, первоначально используемый в качестве перорального лекарственного средства для лечения гипертонии, в качестве побочного эффекта вызывает усиление роста волос, и с тех пор широко изучался и использовался для лечения различных типов алопеции.

Механизм действия

Предполагается, что миноксидил продлевает длительность фазы анагена и превращает волосы из пушковых в терминальные. Тем не менее, нет убедительных доказательств этого, хотя это может предотвратить или задержать фолликулярную миниатюризацию.

Активной формой миноксидила является миноксидила сульфат. Превращение миноксидила в миноксидила сульфат в волосяных фолликулах выше, чем в окружающей коже. Точный биохимический механизм не известен, но предложенные механизмы включают АТФ-чувствительное открытие калиевых каналов, уменьшающее поступление кальция в клетки волосяного фолликула, тем самым предотвращая вызванное эпидермальным фактором роста (EGF) ингибирование роста волос. Повышение уровня АТФ вызывает высвобождение аденозина, который стимулирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), промотор роста волос. Активируется цитопротективная простагландин-синтаза-1, фермент, который может стимулировать рост волос, повышается экспрессия м-РНК фактора роста гепатоцитов (HGF), стимулятора роста волос.

Доступные формы выпуска, побочные эффекты и противопоказания для миноксидила сведены в таблицу 2.

Таблица 2: Миноксидил при алопеции

Выпадение волос по мужскому и женскому типу при андрогенетической алопеции

В то время как 2% лосьон для кожи головы (1988 г.) и, впоследствии 5% лосьон (1997 г.) и 5% пена (2006 г.), были одобрены для лечения выпадения волос по мужскому типу, 2% раствор миноксидила был единственной концентрацией, первоначально одобренной FDA и Европейским дерматологическим форумом для лечения облысения по женскому типу. Несколько исследований показали, что 5%-ная пена миноксидила один раз в день по сравнению с 2% -ным раствором два раза в день была более эффективной и безопасной при выпадении волос у женщин. 5%-ная пена миноксидила была недавно одобрена FDA (2014) и в Канаде для использования при выпадении волос по женскому типу. Это же намерен сделать орган, контролирующий лекарственные препараты Индии (DCGI).

Миноксидил обычно сохраняет, если не уменьшает площадь алопеции. Веллусные волосы составляют большую часть отрастания в течение первых 4 месяцев, после чего становится заметным окончательный рост волос. Миноксидил может вызвать временное выпадение волос в течение первого месяца, длящееся в течение 4–6 недель, вызывая анаген из фазы покоя. Это выпадение может рассматриваться как клиническое подтверждения того, что лечение работает. Эффект от лечения следует оценивать через 6 месяцев. В случае успеха лечение необходимо продолжать до бесконечности, чтобы сохранить эффективность. Важно подчеркнуть, что лечение является долгосрочным, и отмена миноксидила приведет к выпадению всех миноксидил-зависимых волос в течение 4–6 месяцев.

Миноксидил наиболее целесообразен при слабой и умеренной андрогенной алопеции у мужчин (II – IV степень по Гамильтон-Норвуд). В двух исследованиях сравнивали 2% раствор миноксидила, применяемый два раза в день, и 5% раствор миноксидила два раза в день у мужчин. Характер выпадения волос показал, что результат в группе 5% миноксидила был лучше, чем в группе 2% миноксидила. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы сравнить эффективность раствора миноксидила (5%) и пены у мужчин.

Хотя местный миноксидил имеет хороший профиль безопасности, эффективность в общей популяции остается относительно низкой - 30–40%. Исследование Goren и др. активности фермента сульфотрансферазы (SULT1A1) продемонстрировало чувствительность 95% и специфичность 73% в прогнозировании ответа на лечение миноксидилом при андрогенной алопеции.

Миноксидил также сочетался с пиритионом цинка, третиноином и местным финастеридом с переменными результатами.

Очаговая алопеция

5% миноксидил  при очаговой алопеции в основном используется в качестве вспомогательной к обычной терапии. Реакция варьирует в зависимости от концентрации используемого миноксидила (38% и 81% отрастания волос при использовании 1% и 5% топического миноксидила, соответственно). Лучшие результаты были получены при его использовании в сочетании с топическими или интрафокально вводимыми стероидами или антралином. Топический миноксидил гораздо менее эффективен при тотальной и универсальной алопеции. После прекращения лечения выпадение волос обычно повторяется, потому что миноксидил не изменяет перифолликулярную лимфоидную инфильтрацию даже в улучшенных случаях очаговой алопеции.

Врожденный гипотрихоз

Миноксидил отдельно и в комбинации с третиноином, как было установлено, эффективен в нескольких случаях врожденной алопеции, связанной с гипогидротической эктодермальной дисплазией. Наблюдалось увеличение плотности волос на голове без каких-либо побочных эффектов. При эктодермальной дисплазии может наблюдаться уменьшение созревания волосяных фолликулов, а не полное отсутствие, что может объяснить улучшение, наблюдаемое при применении миноксидила. Bang и др. сообщили об успешном применении миноксидила у 1-летнего ребенка с височной треугольной алопецией с заметным улучшением; однако после его прекращения потеря волос возобновилась.

До и после трансплантации волос

Использование топического миноксидила у пациентов с трансплантацией волос с жизнеспособными, но неоптимально функционирующими фолликулами в области, подлежащей трансплантации, может повысить плотность и дополнить хирургические результаты, замедляя или останавливая дальнейшее выпадение волос. Результаты предварительных неконтролируемых клинических испытаний показывают, что местная концентрация 2% может ускорить отрастание трансплантированных фолликулов, продлить фазу анагена, замедлить прогрессирование выпадения волос в будущем и уменьшить телогеновое постоперационное выпадение волос. Для обоснования этих предварительных данных необходимы контролируемые клинические испытания.

Алопеция, вызванная химиотерапией

Алопеция, вызванная химиотерапией, является результатом побочного действия  лечения рака. Топический 2% миноксидил действительно показали преимущество в ускорении отрастания волос у пациентов, которые уже закончили курс химиотерапии, хотя он не предотвращал вызванную химиотерапией алопецию при использовании его во время химиотерапии.  

Неблагоприятные реакции

Аллергический и раздражающий контактный дерматит наблюдается менее чем в 10% случаев. Раздражение кожи может происходить из-за миноксидила (особенно5%-го) и пропиленгликоля, но аллергические реакции на любой из этих ингредиентов редки. Контактный дерматит должен быть исключен путем патч-тестирования. Если это вызвано пропиленгликолем, можно использовать альтернативный носитель, тогда как, если раздражение и контактный дерматит вызваны самим миноксидилом, отмена препарата неизбежна. При местном применении миноксидил всасывается плохо. Только 0,3–4,5% достигает системного кровообращения и препарат выводится в течение 4 дней. Следовательно, возникновение сердечно-сосудистых осложнений или головной боли очень редки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях гипертрихоз лица и гипертрихоз рук наблюдались у 4% женщин, использующих миноксидил.

Женщины, которые уже имеют умеренный гирсутизм, более склонны к развитию этого неблагоприятного эффекта. Несколько исследований отмечали этот эффект при применении дважды в день 5% раствора у женщин. Гипертрихоз полностью обратим после отмены препарата.

Среди редко описываемых побочных эффектов от миноксидила центральная серозная хориоретинопатия и эрозивный гнойничковый дерматоз кожи головы.

Инфантильные гемангиомы

Гемангиомы - это доброкачественные опухоли, обычно встречающиеся в младенчестве и раннем детстве. Хотя большинство из них спонтанно регрессируют, меньшая их часть может быть проблематичной или даже опасной для жизни из-за размеров и / или локализации. Среди методов лечения, использовавшихся до эры пропранолола, многие авторы первой линией считали стероиды.

Пропранолол

В 2008 году Leaute-Labreze и др. опубликовали серию случаев, описывающих случайное обнаружение эффективности перорального пропранолола при  лечении инфантильных гемангиом. В течение очень короткого периода после этого открытия и задолго до публикации рандомизированных контролируемых исследований пропранолол стал предпочтительным средством для лечения сложных инфантильных гемангиом. Мета-анализ, сравнивающий кортикостероиды и пропранолол для лечения кожных инфантильных гемангиом, продемонстрировал, что исследования кортикостероидов имели суммарный ответ 69% против 97% у пропранолола.

Показания

Основные показания к применению пропранолола при детской гемангиоме описаны в таблице 3.

 Таблица 3: показания к применению пропранолола при детских гемангиомах

Механизм действия

Для объяснения эффективности пропранолола при инфантильной гемангиоме были предложены различные механизмы действия, а именно:

Вазоконстрикция и снижение ренина

Ингибирование ангиогенеза и пролиферации за счет снижения экспрессии генов VEGF и bFGF (фактора роста фибробластов) путем подавления пути быстро ускоряемой фибросаркомы (RAF) -митоген-активируемой протеинкиназы зависимым от дозы образом.

Индукция апоптоза эндотелиальных клеток гемангиомы посредством активации каспазы-9 и каспазы-3, активация проапоптотических генов p53 и Bax и подавление антиапоптотического гена Bcl-Xl

Ускоренный адипогенез стволовых клеток гемангиомы.

Дозировка и мониторинг

Единого общепринятого протокола для приема перорального пропранолола при инфантильных гемангиомах не существует. Проспективные рандомизированные исследования по оптимальной схеме и продолжительности терапии, а также отдаленные результаты после прекращения приема пропранолола отсутствуют. Выбор между стационарным и амбулаторным лечением должен быть сделан в индивидуальном порядке.

McSwiney и др. продемонстрировали безопасность применения пропранолола в дневном стационаре с целенаправленным кардиологическим обследованием только при необходимости. Drolet и др. в недавнем исследовании сделали вывод, что при рекомендуемой для детей в возрасте до 8 недель и детей с сердечно-сосудистой / респираторной сопутствующей патологией стационарной помощи рутинная электрокардиограмма (ЭКГ) до начала терапии пропранололом может не потребоваться при лечении дети с инфантильными гемангиомами.

Наиболее часто используемая дозировка пропранолола составляет 2 мг / кг / сут, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что младенцы могут хорошо реагировать при дозе 1–1,5 мг / кг / сут или требовать целых 3 мг / кг / сут. Обычная начальная доза составляет 0,5 мг / кг, постепенно увеличиваясь до максимума 3 мг / кг / сутки. Гунтури и др. провели систематический обзор использования пропранолола при инфантильной гемангиоме и рекомендовал давать раствор пропранолола (приготовленный путем растворения таблетки 10 мг в 5 мл воды) трижды в день со стационарным мониторингом неблагоприятных эффектов (перечисленных ниже под побочными реакциями) в течение 6 часов после первой дозы. Пропранолол в форме раствора одобрен FDA и коммерчески доступен в виде гемангеола (4,28 мг / мл) для применения у детей с инфантильной гемангиомой в США и Европейском союзе. Родители должны быть осведомлены о предупреждающих признаках гипогликемии и важности поддержания регулярного графика кормления.

Средняя продолжительность терапии пропранололом в метаанализе 41 исследования с более 1200 детьми составила 6,4 месяца. Тем не менее, в перспективе еще предстоит определить оптимальную продолжительность лечения. Имеются сообщения о восстановлении роста инфантильных гемангиом после прекращения приема пропранолола, в связи с чем представляется целесообразным продолжать терапию до окончания пролиферативной фазы (возраст 9–12 месяцев). Бертран и др. предположили, что лечение пропранололом следует продолжать до тех пор, пока стабилизация не будет сохраняться в течение 6 месяцев и более, причем продолжительность терапии зависит от возраста, в котором был начат пропранолол. 1% мазь с пропранололом оказалась безопасной и может быть применена у пациентов, которым противопоказан пероральный прием.

??Побочные реакции В рандомизированном контролируемом исследовании наиболее распространенными побочными эффектами были брадикардия и гипотензия. Другие, о которых сообщалось, включают гипогликемию, гипотонию, одышку, стридор, нарушения сна, возбуждение, ночные кошмары, дневную сонливость, пищеварительные симптомы, такие как снижение или повышение аппетита, гастроэзофагеальный рефлюкс, раздражительность, плохое прибавление в весе и акроцианоз.

Сообщалось об аллергическом контактном дерматите на топический пропранолол у 5-месячного ребенка. Лэнгли и Папа предложили соблюдать осторожность при использовании пропранолола при гемангиомах у детей, учитывая данные исследований взрослых добровольцев относительно его влияния на центральную нервную систему. Однако у детей с инфантильной гемангиомой, получавших пропранолол, не было выявлено задержек психомоторного развития.

Ответ на терапию

Лучшие результаты достигаются, если пациенты получают лечение на ранней стадии пролиферации. Позднее лечение может привести к частичному улучшению. Через 24 часа после начала приема пропранолола можно наблюдать изменение цвета очага от интенсивного красного до пурпурного с ощутимым смягчением. Ультразвуковое исследование может показать объективную регрессию толщины, связанную с увеличением резистивного индекса васкуляризации гемангиомы. Такие симптомы, как одышка или гемодинамические нарушения, обычно проходят в течение 48 часов. В случае орбитальных инфантильных гемангиом с закрытием глазного яблока, открытие его может наблюдаться в течение 7 дней. Язвы полностью заживают в течение 2 месяцев. Повреждения становятся почти плоскими после 6 месяцев лечения, с сохранением в некоторых случаях остаточных телеангиэктазий.

Риск рецидива

При прекращении терапии пропранололом происходит быстрое изменение цвета инфантильных гемангиом, что можно объяснить прекращением фармакологической вазоконстрикции. Это наблюдение распространено и не требует повторного введения пропранолола.

В исследовании Ahogo и др., рецидив гемангиом наблюдался у 25% детей, получавших пропранолол по поводу инфантильных гемангиом. Однако у половины из них рецидив был незначительным и не требовал дальнейшего терапевтического вмешательства. Риск серьезного рецидива (с истинной фазой отрастания) составил 12% у детей, получавших рано (до 5-месячного возраста) пероральный пропранолол в течение 6 месяцев. Среди детей с риском рецидива были дети с сегментарными детскими гемангиомами, имеющими глубокий компонент поражений, и дети с детскими гемангиомами, затрагивающими область головы и шеи. Интересно, что дозировка перорального пропранолола не влияла на риск рецидива.

Более длительная терапия может снизить вероятность рецидива. Ретроспективное когортное исследование 30 пациентов с осложненными инфантильными гемангиомами показало, что в группе, получавшей пропранолол в течение 8 и менее месяцев, частота рецидивов составляла 90%, тогда как лечение дольше 12 месяцев приводило к частоте рецидивов 5%.

Комбинированная терапия

В отдельных случаях для достижения быстрого ответа пропранолол можно комбинировать с преднизолоном, после чего дозу стероида можно снижать с последующей отменой. Частичное улучшение от пропранолола ограничивает объем необходимой операции и, таким образом, способствует легкому и косметически приемлемому удалению.

Другие бета-блокаторы и гипотензивные средства

При лечении инфантильных гемангиом были успешно использованы другие бета-блокаторы, такие как тимолол, ацетабутолол, надолол и атенолол. Для лучшего определения роли каждого бета-блокатора в соответствии с характеристиками пациента и типом поражения необходимы проспективные клинические испытания.

В рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено, что топический гель или раствор тимолола малеата (0,5%), применяемый 2–3 раза в день у детей в возрасте до 6 месяцев, эффективны и безопасны для лечения небольших поверхностных поражений, располагающихся вне слизистых оболочек и не имеющих изъязвлений. Согласно отдельным сообщениям они также безопасно использовались при изъязвленных гемангиомах и небольших глубоких лицевых гемангиомах.

В систематическом обзоре и метаанализе топических бета-блокаторов, используемых в лечении инфантильных гемангиом, Ovadia и др. обнаружили, что эффект от топического пропранолола и от топического тимолола достоверно не различался. Они пришли к выводу, что местно применяемые бета-блокаторы являются эффективным средством лечения поверхностных инфантильных гемангиом, которые вызывают меньше побочных эффектов и должны рассматриваться в качестве основного лечения.

В рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что пропранолол обладает большей пользой, чем каптоприл. Необходимы более фундаментальные и клинические исследования для изучения потенциальной эффективности при лечении инфантильных гемангиом других сердечно-сосудистых препаратов, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина.

Болезнь Рейно

Антигипертензивные средства, которые действуют как прямые вазодилататоры (нитраты, блокаторы кальциевых каналов) и те, которые ингибируют вазоконстрикцию (блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы альфа-адренергических рецепторов), были опробованы в лечении феномена Рейно. Блокаторы дигидропиридиновых кальциевых каналов являются наиболее часто изучаемым и назначаемым классом агентов при феномене Рейно. Блокаторы кальциевых каналов способствуют расслаблению клеток гладкой мускулатуры сосудов, управляемых напряжением каналов, что приводит к периферической вазодилатации.

Мета-анализ блокаторов кальциевых каналов у пациентов с первичной болезнью Рейно выявил значительное снижение частоты и тяжести приступов Рейно. В другом метаанализе феномена Рейно, вторичного по отношению к системной склеродермии, блокаторы кальциевых каналов снизили частоту приступов на 8,3 приступа за 2 недели и тяжесть на 35%. Однако при сравнении 40 мг нифедипина с внутривенным введением илопроста у пациентов с вторичным феноменом Рейно не было никакого эффекта после 1 года лечения нифедипином, что подразумевает, что полезные эффекты, вызванные блокаторами кальциевых каналов, могут прекращаться при длительном леченим.

В клинической практике блокаторы кальциевых каналов являются первым выбором при первичной болезни Рейно и были предложены для вторичного феномена Рейно. Лечение следует начинать с низких доз с титрованием в зависимости от эффекта. У пациентов с CREST-синдромом (ограниченная системная склеродермия) блокаторы кальциевых каналов могут снижать тонус сфинктера в нижнем отделе пищевода и поэтому должны использоваться с осторожностью.

Были применены различные блокаторы кальциевых каналов: нифедипин (20–120 мг один раз в день), фелодипин (2,5–20 мг один раз в день), амлодипин (2,5–20 мг один раз в день), никардипин и исрадипин. Общими побочными эффектами, встречающимися при назначении блокаторов кальциевых каналов, являются гипотония с рефлекторной тахикардией, головная боль, гиперемия, головокружение и периферические отеки.

Среди недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов было обнаружено, что верапамил неэффективен в лечении феномена Рейно. Дилтиазем в дозе 120 мг / сут оказался полезным как при первичном, так и при вторичном феномене Рейно, с более выраженным эффектом при первичном феномене Рейно. Он также может быть эффективным при длительном лечении пациентов с синдромом Рейно, связанным с профессией. В другом исследовании дилтиазем оказался неэффективным при вторичном феномене Рейно.

Нитраты использовались как при первичном, так и при вторичном феномене Рейно в различных составах: топических в форме трансдермальных пластырей, кремов или гелей, а также в оральных препаратах. Было обнаружено, что они снижают частоту и тяжесть приступов при первичном и вторичном феномене Рейно, а также могут способствовать эпителизации язв на пальцах. Эффективность и продолжительность возможных полезных эффектов нитратов у пациентов с вторичным феноменом Рейно до сих пор не ясны. Их использование сильно ограничено частыми побочными эффектами, в основном головной болью (80%) и гипотонией, независимо от пути введения.

Лозартан (50 мг / сут) значительно снижал частоту приступов феномена Рейно по сравнению с нифедипином после лечения в течение 15 недель. Опять же, положительные эффекты были более выраженными у пациентов с первичным феноменом Рейно. Празозин ингибирует постсинаптический адренорецептор альфа-1 с последующей периферической вазодилатацией. Было обнаружено, что он более эффективен, чем плацебо, в метаанализе, который включал пациентов с вторичным феноменом Рейно при системном склерозе. Тем не менее, некоторые побочные эффекты, такие как тошнота, головокружение, головная боль, сердцебиение и гипотония, ограничивали использование этого препарата.

В систематическом обзоре эффективности различных методов лечения в отношении вторичного феномена Рейно Huisstede и др. нашли четкие доказательства в пользу блокаторов кальциевых каналов и илопроста (перорального и внутривенного). Для всех других методов были обнаружены только ограниченные, противоречивые или отсутствующие доказательства. Следовательно, их место в терапии феномена Рейно ограничено пациентами, которые не могут адекватно реагировать или не переносят блокаторы кальциевых каналов.

Приливы

Приливы крови наблюдаются при  приеме лекарств, розацеа, менопаузе, карциноидном синдроме, феохромоцитоме, полицитемии и мастоцитозе, хотя это может происходить и без известной причины. Не существует известных доступных специфических методов лечения, хотя у некоторых пациентов бета-блокаторы подавляют прилив крови, особенно когда это связано с тревогой.

Было обнаружено, что как оральный клонидин по 0,05 мг два раза в день, так и трансдермальный клонидин (0,1 мг в неделю) эффективны при лечении постменопаузальной гиперемии и приливов у мужчин после орхиэктомии. Было обнаружено, что карциноидные приливы способен подавлять клонидин при его приеме с циметидином. Альфа-адренорецепторные блокаторы, такие как фентоламин и феноксибензамин, были полезны в некоторых случаях карциноидного синдрома, сопровождавшегося приливами, диареей и хрипами.

Приливы и эритема, связанные с розацеа

В некоторых случаях умерено ослабить приливы может клонидин. Было обнаружено, что рилменидин, центральное гипотензивное лекарственное средство, действующее конкретно на рецепторы имидазолина и не вызывающее седации, при приеме в дозе 1 мг / сут уменьшает количество эпизодов прилива крови при розацеа. В некоторых случаях могут быть полезны некардиоселективные бета-блокаторы, такие как пропранолол в суточной дозе 40 мг, тогда как надолол неэффективен. Топический 0,5% бримонидин-тартратный гель, селективный альфа-2-адренергический агонист, используемый при внутриглазной гипертонии, уменьшает эритему розацеа при применении один раз в день.

Келоиды

Было показано, что блокаторы кальциевых каналов ингибируют синтез / секрецию молекул внеклеточного матрикса, включая коллаген, гликозаминогликаны и фибронектин, и увеличивают коллагеназу. Верапамил может также ограничивать пролиферативные рубцы, ингибируя экспрессию TGF-бета1 в фибробластах, а также индуцируя апоптоз.

Подобно другим вариантам лечения, инъекции верапамила могут использоваться отдельно или в сочетании с хирургическим удалением или другими методами лечения. В зависимости от размера келоида, вводится 0,5–2 мл верапамила за сеанс в концентрации 2,5 мг / мл. Лоуренс отметил, что показатель излечения составлял 55%, когда они лечили келоиды мочки уха хирургическим вмешательством с последующим интрафокальным введением верапамила через неделю и ношением компрессионных клипс в течение минимум 6 месяцев после удаления.

В прошлом было проведено два рандомизированных исследования, в которых при гипертрофических рубцах и келоидах сравнивали эффекты интрафокально вводимых верапамила и триамцинолона. Они обнаружили, что улучшения в васкуляризации, податливости, высоте и ширине рубцов были одинаковыми, но триамцинолон имел более быстрый эффект. Преимуществом верапамила перед триамцинолоном является с его чрезвычайно низкая стоимость и меньшее количество побочных эффектов.

Ознобление

Эффективность нифедипина при обморожениях была продемонстрирована в нескольких исследованиях. В дозе 20–60 мг в день нифедипин значительно сокращает время разрешения существующих очагов поражения и предотвращает развитие новых. Он также уменьшает боль, болезненность и раздражение в повреждениях. Патра и др. сравнили низкую дозу нифедепина (10 мг трижды в день) с дилтиаземом (60 мг трижды в день) при лечении детей с озноблением и обнаружил, что низкие дозы нифедепина эффективны.

Кальциноз кожи

Контролируемых испытаний различных вариантов лечения кальциноза кожи не существует в связи с редкостью этого синдрома. Рейтер и др. в своем обзоре высказали предположение, что независимо от клинического диагноза, небольшие кальцинированные отложения или более крупные локализованные поражения могут быть успешно вылечены хирургическим вмешательством, тогда как распространенный кальциноз часто требует системного лечения.

Имеются сообщения об успешном лечении кожного кальциноза у взрослых и ювенильного дерматомиозита дилтиаземом (доза 2–4 мг / кг / сут). В одном исследовании наблюдалось частичное улучшение кожного кальциноза при синдроме Шегрена. Другое исследование не обнаружило значительного улучшения от дилтиазема при системной склеродермии. Авторы объясняют это использованием более низкой дозы дилтиазема.

Акне и гирсутизм

Спиронолактон является антагонистом альдостерона и при акне действует как блокатор рецепторов андрогена и ингибитор 5-α редуктазы. В настоящее время не существует одобренных FDA / EMEA (Европейским агентством по оценке лекарственных средств) дерматологических показаний к применению спиронолактона, и он используется не по прямым показаниям при разных состояниях, среди которых акне взрослых женщин, выпадение волос по женскому типу, гнойный гидраденит и гирсутизм (Таблица 4).  Он не должен использоваться у беременных и кормящих женщин, а также из-за риска феминизации у мужчин. Средняя доза, используемая дерматологами, составляет 50–100 мг в день. Хотя он успешно использовался при лечении акне, исследования его эффективности ограничены небольшими размерами выборки и плохим дизайном испытаний. Кокрановский обзор пришел к выводу, что есть некоторые доказательства того, что спиронолактон является эффективным средством для снижения степени гирсутизма.

Таблица 4: потенциальные клинические показания для перорального применения спиронолактона

Антиандрогены были предложены в качестве возможной стратегии лечения у женщин с гнойным гидраденитом, но литература по этому вопросу ограничена. Ли и Фишер эффективно использовали спиронолактон в 20 случаях и рекомендуют его в качестве недорогого средства первой линии для лечения гнойного гидраденита. Из-за риска гиперкалиемии спиронолактон не следует применять с калийсберегающими диуретиками, циклоспорином или такролимусом.

Циклоспорин-индуцированная гипертензия

Это показание включено в данный обзор, т.к. циклоспорин широко используется дерматологами для различных показаний и  в будущем мы будем сталкиваться с этой проблемой чаще.

Было предложено несколько механизмов для индуцированной циклоспорином гипертонии: активация симпатической нервной системы, эндотелин-опосредованная системная вазоконстрикция, нарушение вазодилатации, вызванное снижением простагландина и оксида азота, изменение транслокации цитозольного кальция и активация ренин-ангиотензиновой системы (RAS). В многоцентровом рандомизированном исследовании возникновение гипертонии, по-видимому, не связано с дозой циклоспорина, тогда как в систематическом обзоре было установлено, что эффект связан с дозой. Вызванная циклоспорином артериальная гипертензия обычно бывает легкой и обратимой при снижении дозы или прекращении приема. Развитие самой гипертонии не является противопоказанием для продолжения циклоспорина, если его можно контролировать с помощью гипотензивных средств. Предпочтительны блокаторы кальциевых каналов, особенно группы дигидропиридина, из-за их влияния на вазодилатацию гладких мышц. Некоторые антагонисты кальция, в частности верапамил, никардипин и, в меньшей степени, дилтиазем, влияют на метаболизм циклоспорина и приводят к кумуляции препарата. Нифедепин, исрадипин и фелодипин не влияют на уровень циклоспорина в крови, являются мощными вазодилататорами и могут эффективно использоваться. Следует помнить, что нифедепин может действовать синергически с циклоспорином и вызывать гипертрофию десен.

Бета-адреноблокаторы также использовались при индуцированной циклоспорином гипертонии отдельно или в комбинации с блокаторами дигидропиридин-кальциевых каналов у реципиентов трансплантата. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и калийсберегающие диуретики следует использовать с осторожностью, поскольку они способны синергически взаимодействовать с циклоспорином, вызывая гиперкалиемию.

Хронические незаживающие язвы

Бета-2-адренорецепторы являются доминирующими рецепторами, присутствующими на поверхности кератиноцитов. Бета-2-агонисты предотвращают активацию внеклеточных сигнальных киназ (ERK), которые способствуют заживлению ран, тем самым уменьшая миграцию кератиноцитов. Антагонисты бета-2 превращают кератиноциты в промигрирующий фенотип, но не влияют непосредственно на пролиферацию кератиноцитов. Было показано, что они усиливают ангиогенез раны у крыс и замедляют сокращение раны. В рандомизированном контролируемом исследовании 79 человек с ожогами системный пропранолол (1–1,98 мг / кг) ослаблял гиперметаболический ответ на ожоговую травму, приводя к более быстрому заживлению, сокращению сроков пребывания в стационаре и площади раны, нуждающейся в  трансплантации кожи. Браун и соавт. сообщили о полной эпителизации хронических незаживающих ран после еженедельного закапывания 1 капли раствора тимолола на кожу вокруг раны в 2 см от ее края с последующим нанесением силиконовой пены в течение 8 недель. Подобные результаты наблюдались Tang и др.

 Исследования показали, что верапамил устраняет индуцированное кальцием ингибирование хемотаксиса и адгезию культивируемых кератиноцитов. Бхаскар и др. обнаружили, что нифедепин и амлодипин увеличивают прочность тканей на разрыв у крыс-альбиносов и преодолевают вызванное стероидами угнетение заживления ран. Ускорение заживления ран наблюдалось у крыс с использованием биополимерного порошка нифедепина. Было обнаружено, что азельнидипин улучшает заживление ран у диабетических крыс за счет увеличения выработки оксида азота.

Роль гипотензивных препаратов при раке кожи

Немеланомный рак кожи

RAS (система ренин-ангиотензин) является основным регулятором сосудистого гомеостаза. Эгами и др. показали, что рецептор хозяина ангиотензина II типа 1 (AT1) играет важную роль в ангиогенезе и росте опухолевых клеток, приживленных у мышей.

Было обнаружено, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина связано примерно с двукратным снижением риска рака кератиноцитов у реципиентов почечного трансплантата по сравнению с неиспользованными в исследовании. Было высказано предположение, что, когда это возможно, использование этих препаратов следует учитывать у пациентов с трансплантацией почки с множественными факторами риска.

Сюн и др. пытались определить факторы риска развития инвазивных плоскоклеточных карцином на лице или ушах в популяции высокого риска и обнаружили, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина может защитить от новых инвазивных плоскоклеточных карцином.

Меланома

De Giorgi и др.отметили, что использование бета-блокаторов связано с уменьшением риска рецидива и смерти от меланомы, в то время как Koomen идр. приши к выводу, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина не защищает от развития меланомы кожи.

Ангиотензин II может стимулировать экспрессию MMP-2, MMP-13 и VEGF (MMP-Matrix-металлопротеиназа, VEGF-сосудистый эндотелиальный фактор роста) в клетках меланомы мыши B16F10. Отаке и др. оценивали участие зависимых от ангиотензина II путей в росте меланомы через фармакологическую блокировку рецепторов AT1 антигипертензивным препаратом лозартаном. Они показали, что блокирование передачи сигналов рецептора AT1 может быть многообещающей противоопухолевой стратегией, препятствующей ангиогенезу путем уменьшения экспрессии рецепторов ангиогенного фактора. Напротив, Шмидт и др. в исследовании «случай-контроль» с использованием популяционных баз данных было установлено, что длительное применение блокаторов рецепторов ангиотензина и длительное применение диуретиков может быть связано с риском развития меланомы и плоскоклеточного рака, соответственно. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить роль этих препаратов в раке кожи.

Кожная инфильтрационная анестезия

Недавно была разработана твердая микроструктурированная трансдермальная система (sMTS), в которой лидокаин нанесен на микроиглы для быстрой, продолжительной и безопасной местной анальгезии. Лидокаин быстро растворяется в микроиглах и в коже, так что через 1 мин в ткани достигается необходимый для обезболивания уровень лидокаина.

Добавление к этим полимерным микроиглам клонидина или родственных аналогов, таких как гуанафацин и апраклонидин, наряду с лидокаином или прилокаином, снижало системную скорость абсорбции анестетиков из места применения, не влияя на их эффективность или быстрое начало анестезии. Он также поддерживал концентрацию лидокаина в коже выше предполагаемого терапевтического уровня (100 нг / мг) в течение 1 часа, не вызывая какого-либо раздражения кожи или изменения цвета. Было обнаружено, что совместное введение клонидина с оксибупрокаином, бупивакаином или декстрорфаном повышает эффективность и продолжительность инфильтративной кожной анальгезии у крыс после ядовитого укола. Аналогичным образом, пропранолол при применении отдельно у крыс показал более сильную и длительную кожную анальгезию по сравнению с лидокаином. Пропранолол также может оказаться полезным в качестве адъюванта к лидокаину при кожной анальгезии.

Стероид-индуцированная атрофия кожи

Мобек и др. в недавнем исследовании было обнаружено, что местный спиронолактоновый гель при использовании вместе с топическим кортикостероидом, может ограничивать вызванную глюкокортикоидами эпидермальную атрофию, блокируя рецепторы минералокортикоидов в культивируемых эксплантах кожи человека. Нгуен и др. также отметили, что отсроченная реэпителизация раны, вызванная применением сильных стероидов в коже мышей или культивируемых эксплантатов кожи человека, была ограничена применением местного антагониста минералокортикоидных рецепторов.

Вывод

Антигипертензивные средства становятся важной частью дерматологического ассортимента препаратов. Местные миноксидил и пероральный пропранолол стали препаратами выбора при андрогенной алопеции и детской гемангиоме соответственно. Антигипертензивные препараты эффективно использовались при феномене Рейно, обморожениях, кальцинозе и при лечении келоидов как по отдельности, так и в сочетании с другими методами лечения. Также было показано, что они эффективны при хронических незаживающих язвах и при кожной инфильтрационной анестезии. Их роль при раке кожи остается противоречивой.