История и определение

       АК, также называемый солнечным или старческим кератозом, был описан Dubreuilh в 1826 году. Позже Фрейденталь предложил термин «keratoma senilis», а в 1958 году Пинкус переименовал поражения в АК. Некоторые авторы предлагают рассматривать их как новообразования in situ, так как они происходят от клональных модификаций ДНК в кератиноцитах. В этом смысле АК считаются имеющими признаки злокачественности с момента их возникновения, как с точки зрения цитологических изменений, представленных эпидермальными кератиноцитами, которые сходны с таковыми, наблюдаемыми при плоскоклеточном раке (ПКР), включая потерю полярности, ядерный плеоморфизм, нарушение регуляции созревания и увеличение числа митозов, так и  с молекулярной точки зрения, представляя идентичные мутации в белке р53. Трудность в установлении однозначных критериев для определения момента, когда АК трансформируется в рак кожи, подкрепляет эту гипотезу. Согласно Аккерману, нет четкого порога между АК и тонким ПКР, и АК считается частью эволюционного спектра ПКР, описанного как «эмбриональный» ПКР. Поэтому предложены номенклатурные термины, заменяющие термин АК, такие как «кератиноцитарная интраэпидермальная неоплазия» и «внутриэпидермальный солнечный кератотический ПКР». АК образуются в результате пролиферации кератиноцитов с различной степенью дисплазии в эпидермисе, то есть они представляют собой интраэпителиальные кератиноцитарные дисплазии. Кроме того, они имеют потенциал для злокачественной трансформации в немеланомный рак кожи (НМРК), особенно в ПКР, и они встречаются преимущественно в местах, подвергающихся воздействию солнца.  

Эпидемиология 

       АК представляют собой третью по частоте обращения нозологию на дерматологическом приеме, уступая только акне и дерматитам. При общем старении населения ожидается постепенное увеличение частоты АК. По данным ВОЗ самые высокие уровни наблюдаются у лиц европеоидной расы, живущих вблизи экватора. Наибольшая распространенность АК в мире в Австралии, где преобладают люди со светлым типом кожи и имеет место интенсивное воздействие УФ-излучения, за которой следуют Соединенные Штаты и Европа. Распространенность АК варьирует от 40% до 60 % в Австралии среди лиц европеоидной расы старше 40 лет и от 11,5% до 26% в Соединенных Штатах среди лиц старше 30 лет. В Англии было проведено популяционное исследование, установившее распространенность АК  у 15,4% мужчин и у 5,9%  женщин старше 40 лет. Эта распространенность была повышена до 34,1% и 18,2% для мужчин и женщин, соответственно, когда рассматривались только пациенты старше 70 лет. В испанском исследовании распространенность АК составляла 28,6% у пациентов старше 45 лет. Эта распространенность была выше у мужчин, чем у женщин, и значения возрастали в соответствии с увеличением возраста для обоих полов. Другое исследование, проведенное в Австрии, выявило распространенность АК у 31% пациентов старше 30 лет. Распространенность была выше у мужчин, чем у женщин, и увеличивалась в зависимости от возраста для обоих полов (39,2% у мужчин против 42,3% у женщин). Наконец, исследования в азиатской популяции показали более низкую распространенность АК: в Южной Корее АК встречался у  0,02% пациентов в возрасте 40 лет, у 0,09% пациентов в возрасте 60 лет и у 0,21% пациентов в возрасте 70 лет. В Китае, в популяционном исследовании (1590817 пациентов), распространенность составила 0,52% при среднем возрасте 69,8 ± 11,8 года.

       В Бразилии АК занимают 4 место и является одним из наиболее распространенных дерматологических диагнозов. Кроме того, АК представляет основную причину дерматологических обращений в Бразилии у лиц старше 65 лет (17,2%). В Южной Бразилии это соответствует 7,4% диагнозов, а в северном регионе - 2,89% всех визитов. В исследовании, проведенном в Куритибе среди 491 пациентов при среднем возрасте пациентов 59,8 лет распространенность АК была 60,79% у женщин и 30,9% у мужчин. Другое исследование, проведенное в Бауру, оценивало распространенность АК только среди японских потомков, живущих в Бразилии. Исследование показало распространенность 13,4% при среднем возрасте 68,9 года. Эта распространенность оказалась выше, чем у лиц того же этнического состава, проживающих в Японии.

         Как указывалось выше, распространенность АК увеличивается в зависимости от возраста пациентов: среди лиц европейского происхождения от  менее 10% в возрасте 20–29 лет до 80% у лиц в возрасте 60–69 лет.  Исключения встречаются у альбиносов и пациентов с другими генодерматозами с дефектами генов репарации ДНК, такими как пигментная ксеродерма, синдром Ротмунда-Томпсона, синдром Кокейна и синдром Блума, у которых поражения могут развиваться с большей агрессивностью и риском в первом десятилетии жизни. Возраст является независимым фактором риска развития АК с отношением шансов (ОШ) в диапазоне от 1,6 до 41,5 в зависимости от возраста. OШ составляет 4,8 для лиц от 46 до 60 лет и до 41,5 - для лиц старше 60 лет.  Мужчины имеют более высокую распространенность АК с ОШ 1,7–3,9, из-за более высокого среднего ультрафиолетового облучения, получаемого ими в течение жизни. Популяции, этнический состав которых преимущественно представлен индивидуумами со светлой кожей (типы I и II), которые более восприимчивы к канцерогенным эффектам ультрафиолетового излучения, также имеют более высокий риск развития АК. Кроме того, также имеет большое значение географическое положение, поскольку оно отражает уровень ультрафиолетового излучения, которому подвергается определенная популяция, и может даже изменить показатели распространенности среди мигрирующих популяций, как это видно из проведенного исследования с японскими потомками в Бауру.

       Доступны немного исследований, оценивающих частоту АК. Первое было проведено в Мэриборо / Австралия (37 ° южной широты) в 1986 году с участием 1040 человек старше 40 лет. В исследовании все пациенты были оценены дважды за 12-месячный период. При исходной оценке АК имели 59% пациентов. В последующем у 60% возникли новые поражения. Среди пациентов без поражений при исходной оценке у 19% были выявлены поражения при последующем наблюдении. Популяционное исследование, проведенное в Уэльсе с участием 1034 человек старше 60 лет, выявило частоту возникновения АК в 149 поражений на человека в год и распространенность составила 23%.  Другое исследование, проведенное в Южной Корее, оценило 77 975 человек с АК старше 40 лет, консультированных дерматологами в период с 2006 по 2015 год, по крайней мере, дважды в течение одного года. Показатель заболеваемости колебался от 17,95 на 100 000 человеко-лет в 2006 году до 53,99 на 100 000 человеко-лет в 2015 году.  Эти значения были ниже ожидаемых показателей среди населения западных стран. Кроме того, авторы наблюдали увеличение уровня заболеваемости по мере увеличения возраста пациента, и это увеличение было выше в 70-летнем возрасте.

Патогенез

       Этиология АК включает как внутренние факторы, так и факторы окружающей среды. Чрезмерное воздействие ультрафиолетового излучения является основным фактором, действующим как полный канцероген, как индуцирующий, так и стимулирующий расширение опухоли. УФ-излучение активирует молекулярные сигнальные каскады, которые приводят к изменениям уровней регуляторных цитокинов, иммуносупрессивным эффектам, дифференцировке дефектных клеток и апоптозу. Ультрафиолетовое излучение делится на UVA, UVB и UVC. Около 94–97% излучения, достигающего поверхности Земли, состоит из лучей UVA. Лучи UVB частично поглощаются озоновым слоем и составляют только 3–6%, а лучи UVC задерживаются озоновым слоем в атмосфере и в минимальных количествах достигают поверхности Земли.

       УФА-излучение (320–400 нм) проникает в кожу более глубоко и стимулирует выработку активных форм кислорода, которые повреждают клеточные мембраны, их ядра и белки. Кроме того, UVA способствует мутациям, при которых гуанин ДНК замещается тимином. В результате этого затрагиваются пути передачи сигнала и клеточного взаимодействия и происходит аномальная пролиферация клеток.

    УФ-излучение (290–320 нм) поглощается клеточной ДНК, что способствует аномалиям в восстановлении димеров циклобутан-пиримидина и производстве фотопродуктов, а также характерным заменам цитозин-тимин в  ДНК, мутациям в белке р53, который регулирует клеточный цикл и влияет на восстановление повреждений ДНК, мутациям в гене теломеразы и увеличению продукции провоспалительных цитокинов.

      Таким образом, механизмы, участвующие в возникновении АК, включают воспаление, окислительный стресс, иммуносупрессию, нарушение апоптоза, нарушение регуляции клеточного цикла и пролиферацию клеток, а также ремоделирование тканей. Воспалительный процесс опосредуется путем арахидоновой кислоты, продукцией провоспалительных цитокинов и активацией тучных клеток и ингибирующего фактора миграции макрофагов. Результаты активации этих медиаторов включают перекисное окисление липидов, повышение внутриочагового уровня Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса, повышение р53 и Bcl-2 и снижение Fas (cd95) и Fas-лиганд, которые являются важными исходными факторами в процесс апоптоза клеток, мутировавших под воздействием ультрафиолета. Связь между воспалением и развитием АК наблюдается в поражениях, которые прогрессировали до ПКР. В некоторых случаях АК проходят воспалительную фазу, прежде чем стать инвазивными. Это подтверждается тем фактом, что противовоспалительная терапия эффективна при лечении АК.

      Окислительный стресс также участвует в процессе фотокарциногенеза в результате чрезмерного воздействия ультрафиолетового излучения, которое приводит к выработке активных форм кислорода и завершается перекисным окислением липидов и разрушением клеток с повреждением геномной и митохондриальной ДНК. Измененный сигнал пути трансдукции является результатом фосфорилирования мембранной тирозинкиназы, изменений в эпидермальном факторе роста, в Ras и RAF и в результате диссоциации ядерного фактора κB из ингибирующего комплекса B. Эти события приводят к продукции цитокинов, включая IL -1, фактор некроза опухоли и IL-6, и к активации пути арахидоновой кислоты. Конечным результатом является смещение транскрипционных факторов в ядра клеток с модификациями экспрессии генов.

     Нарушения апоптоза возникают в результате подавления, устранения или активации апоптотических медиаторов, таких как CD95 и апоптоза, связанного с фактором некроза опухолей, и проапоптотических генов-супрессоров опухолей, а также путем регуляции активности апоптоза p53. Кроме того, мутация гена-супрессора опухоли р53, индуцированного ультрафиолетовым излучением, возникает в опухолях кожи на ранней стадии.

    Пятью наиболее важными независимыми факторами риска АК являются возраст, пол, фототипы I и II, предшествующий анамнез кожных новообразований и солнечное облучение по профессиональным причинам. История предыдущих новообразований кожи важна, потому что она отражает связь отдельных генетических факторов, которые могут влиять на чувствительность к УФ-излучению, и степень хронического воздействия УФ-излучения, которому человек подвергался в течение жизни. При оценке профессионального воздействия солнца на развитие АК работники из других районов имеют риск развития АК в два-три раза выше, и они подвергаются повышенному риску для всех кожных новообразований, с ОШ 3,45 для АК, 3,67 для ПРК, 3,32 для базальноклеточного рака (БКР ) и 1,97 для меланомы. К другим факторам риска АК относятся эпизоды болезненного солнечного ожога в возрасте до 20 лет (ОШ - 1,21), неиспользование солнцезащитного крема (OR = 1,81) и положительный семейный анамнез для новообразований кожи (OR = 1,85). Эпизоды болезненного солнечного ожога в возрасте до 20 лет могут запускать начальные процессы канцерогенеза, поскольку как острое, так и хроническое воздействие УФ-излучения может привести к мутациям в гене р53 и последующей клональной кератиноцитарной экспансии. Особую группу риска развития кожных новообразований и дисплазий в результате канцерогенного воздействия ультрафиолетового излучения представляют пациенты с длительным применением системных иммунодепрессантов. У пациентов с трансплантацией органов немеланомный рак кожи (НМРК) является наиболее распространенным новообразованием, встречающимся у 27% из них. Кроме того, у пациентов с иммуносупрессией отмечается более высокая распространенность АК и более высокий риск прогрессирования этих поражений до ПКР. Согласно исследованию, проведенному в Квинсленде, Австралия, с 495 пациентами с трансплантацией почек и печени, в среднем возрасте 54 лет, со средним временем получения иммуносупрессии 8 - 9 лет, авторы наблюдали наличие АК у 80% из них, а у 30% пациентов было более пяти поражений. Распространенность НМРК у пациентов с иммуносупрессией выше, чем в общей популяции и эти пациенты имеют более высокий риск прогрессирования их АК в ПКР (частота ПКР у пациентов с иммунодепрессией в 65 раз выше, и их ПКР подвержены более высокому риску прогрессирования до стадии IV (возникновение метастазов у ??0,5–5% в общей популяции против 8% у пациентов с иммуносупрессией). Время иммуносупрессии наиболее важный фактор для повышенного риска развития НМРК у этих пациентов, и поражения, как правило, возникают в зонах обширных поражений, с ОШ - 93 для развития СЦК по сравнению с 20-кратным у пациентов с ограниченными АК.

     Развитие АК у ??пациентов с иммуносупрессией включает факторы, описанные ранее, и аспекты, связанные с иммунодепрессантами, которые могут даже действовать как канцерогены, например азатиоприн. В дополнение к фотосенсибилизации препарат вызывает прямое повреждение ДНК когда пациент подвергается воздействию УФА-излучения. В случае циклоспорина канцерогенные эффекты проявляются через активацию TGF-β. Имеющиеся научные данные свидетельствуют о повышенном риске развития ПКР у пациентов, использующих азатиоприн, циклоспорин, такролимус, преднизолон, и ингибиторы m-TOR сиролимус и эверолимус. Однако у пациентов, принимающих ингибиторы m-TOR, риск развития ПКР на 51% ниже по сравнению с пациентами, принимающими циклоспорин или такролимус. Кроме того, хронический иммуносупрессивный статус влияет на пути коррекции преонкогенных мутаций. Роль вируса папилломы человека в канцерогенезе кожи у пациентов с иммунодефицитом остается спорной, и механизм неясен. Риск развития НМРК в первые пять лет после трансплантации значительно снизился у пациентов, перенесших трансплантацию твердого органа с 1983–1987 по 2003–2007 годы. В норвежской популяции заболеваемость ПКР была в 102 раза выше, чем в общей популяции в предыдущем периоде, снизившись до 21,6 раза в 2003–2007 гг. Это связано с внедрением индивидуальных и менее агрессивных иммуносупрессивных протоколов, периодическим клиническим наблюдением, просвещением пациентов о безопасном поведении на солнце. АК встречаются преимущественно на хронически фотоэкспонируемых участках кожи, таких как лицо, кожа головы в области скальпа, шея, плечи, предплечья и тыльная сторона кистей. У обоих полов поражения чаще всего встречаются на верхних конечностях, а также в области лица и кожи головы. Эти области, особенно голова, шея и предплечья, составляют 75% зарегистрированных повреждений.

      АК могут проявляться в различных формах и представлять клинические варианты, такие как гиперкератотический АК, атрофический пигментированный лихеноидный АК, кожный рог и актинический хейлит. Различные варианты имеют специфические клинические и морфологические характеристики и, следовательно, их распознавание необходимо для правильного ведения, так как определенные подтипы АК лучше реагируют на некоторые терапевтические методы, как показано ниже (Таблица 1) .

Таблица 1. Клинические варианты актинических кератозов и их обычные проявления 

       АК могут быть множественными и плохо ограничены у пациентов с тяжелыми фотоповреждениями.  Иногда в таких случаях поражения не могут быть подсчитаны. В этих ситуациях наблюдается так называемая полевая канцеризация, характеризующаяся предопухолевыми изменениями эпителия после длительного воздействия канцерогенных агентов, в частности ультрафиолетового излучения. Поля канцеризации состоят из поражений в разных фазах, от субклинических АК до ПКР. Полевая канцеризация была описана Слотером в 1957 году путем анализа перифокального многослойного плоского эпителия ПКР в слизистой оболочке полости рта. Слотер сообщил о гистологических изменениях в образцах кожи, прилегающей к ПКР, таких как клеточная атипия и даже ПКР in situ, хотя клинически кожа не изменилась. Эта концепция множественных смежных очагов измененных клональных кератиноцитов в области раковых заболеваний представляет собой набор обнаруженных изменений при хронической фотоповрежденной коже с множественным НМРК, включая множественные АК. В этом случае перифокальная кожа без явных клинических изменений может представлять собой цитогенетические изменения, связанные с канцерогенезом. Это также усиливает необходимость лечения всех полей канцеризации для достижения долгосрочной ремиссии. И наоборот, если лечить только видимые повреждения, в смежных мутировавших областях могут дополнительно развиться новые повреждения. Хотя диагноз АК основан на клиническом исследовании, в некоторых случаях необходима биопсия кожи. Основными критериями для биопсии являются  крупные поражения (> 1 см в диаметре), кровотечение, изъязвление или уплотнение, быстрый рост поражения и эритема. Незначительными критериями являются интенсивный кожный зуд, боль, пигментация, гиперкератоз и пальпируемое поражение. Кроме того, отсутствие реакции на обычное лечение и наличие некоторых необычных характеристик также могут быть связаны с трансформацией АК в ПКР и указывают на необходимость гистопатологического обследования. Следует отметить, что ПКР на  слизистых оболочках имеют более высокий риск прогрессирования. По этой причине, раннее выяснение этиологии губных поражений имеет важное значение. В этих случаях выполнение биопсии и отправка материала для гистопатологического анализа являются обязательными. Выполнение кожной биопсии является обязательным и в случаях подозрения на ПКР, когда есть изъязвление, утолщение, изменение текстуры губ или потеря четкости между переходом от губной спайки к прилегающей коже.

Классификации 

       Предложены различные классификации АК. Они учитывают клинические, дерматоскопические и гистопатологические аспекты, независимо от того, являются ли АК единичными или множественными (Таблица 2). Первоначально Olsen с соавт. подразделяли поражения по клинической картине на три класса. Они рекомендовали оценивать тяжесть поражений по клинической картине. Еще одна классификация, предложенная Европейским руководством по лечению АК 2015 года и созданная Röwert-Huber с соавт., упорядочивает поражения в соответствии с гистологическим исследованием от I до III степени. Важно подчеркнуть, что степень соответствия между клинической и гистологической градацией низкая, что подтверждает необходимость лечения каждого АК независимо от оценки. В дополнение к упомянутым выше системам оценки доступны и другие, в том числе Cockerell's, которая связывает клиническое обследование и степень атипии кератиноцитов и Goldberg, которая классифицирует их как пролиферативные или непролиферативные на основании клинического течения и гистологических характеристик. Кроме того, Zalaudek с соавт. для классификации АК лица использовали дерматоскопию. Основываясь на гистопатологическом исследовании, можно также разделить АК на семь подтипов: гипертрофический, атрофический, боуеноидный, акантолитический, эпидермолитический, лихеноидный и пигментированный. Наконец, в валидации этих классификаций отсутствует консенсус. Их использование остается спорным, и до сих пор в клинической практике невозможно определить приемлемую систему классификации 

                                                                                                                   Таблица 2 Существующие классификации актинических кератозов.

       В большинстве случаев АК диагностируются клинически. Было показано, что для повышения уровня достоверности и точности в спорных случаях чрезвычайно важна дерматоскопия. Другие неинвазивные методы визуализации, такие как конфокальная микроскопия (КМ), также могут быть полезны в определенных ситуацияхпо мере их доступности. Наконец, в сомнительных случаях для подтверждения диагноза может потребоваться гистопатологическое исследование. Знание клинических характеристик основных дифференциальных диагнозов АК и того, как использовать вспомогательные методы для диагностики, имеет решающее значение в этом процессе.

Дерматоскопия 

       Дерматоскопия является быстродействующим, неинвазивным методом, который помогает в диагностике АК и позволяет дифференцировать его с другими дерматозами. Кроме того, АК имеет хорошо разработанные дерматоскопические критерии. Дерматоскопия обладает высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики АК, с соответствующими  значениями 98,7% и 95%.

         При АК лица описаны как существенные четыре дермоскопических признака: 1) эритема, образующая розовато-красную сосудистую псевдосеть, окружающую волосяные фолликулы; 2) желтовато-белые чешуйки; 3) тонкие и волнистые сосуды, окружающие фолликулы; и 4) фолликулярные отверстия, заполненные кератотическими пробками. Эти структуры образуют так называемый «клубничный» рисунок, описанный для большинства лицевых АК (Рис. 3). Признак «розетки» видим только при дерматоскопии в поляризованном свете и напоминает четырехлистный клевер, образованный четырьмя белесыми точками, окружающими фолликулярное отверстие. При некоторых подтипах АК наблюдаются дерматоскопические особенности: боуэноидный АК представляет собой клубочковые сосуды, равномерно распределенные по поражению, что отличает его от болезни Боуэна, при которой сосуды распределены неравномерно и сгруппированы. Гиперкератотический АК имеет неспецифический характер вследствие гиперкератоза, который препятствует визуализации нижележащих структур.  Дерматоскопическая картина экстрафациального АК  включает эритему и поверхностные чешуйки, иногда сопровождаемые пунктирными сосудами. Кроме того, в конечном итоге может быть обнаружена и эритематозная псевдосеть, хотя она больше характерна для поражений в области лица. При  множественных АК некоторые авторы описывают это указывая, что поражения имеют тенденцию следовать одному и тому же дерматоскопическому рисунку. Пациенты с более высокими фототипами имеют склонность к множественным пигментированным поражениям, тогда как пациенты с низкими фототипами имеют тенденцию к непигментированным поражениям. Дерматоскопия может быть полезна для оценки прогрессии АК в инвазивный ПКР, как описано Zalaudek et al. (Таблица 3) .

Таблица 3. Модель прогрессирования актинических кератозов в инвазивный плоскоклеточный рак (ПКР) на основе дерматоскопического анализа. 

       Что касается дерматоскопии пигментированных АК, основными типами пигментации являются: коричневатая псевдосеть, гомогенная, кольцеобразно-зернистая, коричневатая или сероватая пигментация в пятнах и глобулах и внутренний серый ореол. На лице преобладают пигментированная псевдосеть и зернисто-кольцевидная пигментация (рис. 4). Что касается экстрафациальных пигментированных АК, они могут представлять собой ретикулярную структуру с тонкой пигментированной сетью, гомогенной пигментацией или множественными неравномерными точками и глобулами от коричневатого до сине-серого цвета (рис. 5) .

         Неинвазивная визуализация

          Конфокальная микроскопия 

Конфокальная микроскопия (КМ) - еще одна неинвазивная методика in vivo, очень полезная для изучения спорных поражений. Принцип КМ основан на отражении, рассеивании и поглощении света, близкого к инфракрасному, что позволяет проводить горизонтальные оценки поражений на уровне эпидермиса и поверхностной дермы. Следовательно, гиперкератотические поражения не дают хорошей визуализации с КМ из-за низкой проникающей способности инфракрасного света. Основные признаки АК при КМ включают: поверхностные чешуйки, которые представляют собой аморфный материал с переменной преломляемостью на уровне рогового слоя, паракератоз, представленный в виде клеток, отграниченных беловатым ореолом с черным центром и нерегулярный сотовый рисунок в зернистом и шиповатом слое из-за присутствия кератиноцитов различных размеров. АК и ПКР с помощью КM дифференцируются дермальными изменениями, присутствующими только при ПКР, которые включают присутствие плеоморфных дермальных клеток. КМ также помогает в оценке пигментных АК. В дополнение к упомянутым выше структурам, также можно наблюдать увеличение толщины эпидермиса и интраэпидермальные дендритные клетки, соответствующие клеткам Лангерганса.

        Оптическая когерентная томография 

       Оптическая когерентная томография (ОКТ) - это еще один неинвазивный метод визуализации in vivo с чувствительностью 86% и специфичностью 83% при диагностике АК. Этот метод основан на принципе интерферометрии, который использует инфракрасное излучение и позволяет визуализировать эпидермальное излучение, слои, а также придаточные и сосудистые структуры. Изображения, полученные с помощью ОКТ, являются биологически трехмерными, с проникновением до 3 мм и боковым распространением 4–6 мм. Основным признаком, наблюдаемым при АК, является утолщение, причем наиболее сильное рассеяние происходит из рогового слоя за счет паракератоза, к тому же увеличивается  толщина эпидермиса, с четко выраженной границей с дермой. При гиперкератотических АК визуализация с ОКТ затруднена.

   Гистопатологическое исследование

    Гистопатологическое исследование АК характеризуется атипичными и плеоморфными кератиноцитами в базальном слое эпидермиса и дефектным созреванием кератиноцитов в поверхностных слоях с аномальной архитектурой эпидермиса. Количество митозов увеличивается, а полярность кератиноцитов теряется. Наблюдается так называемый «флаг-знак» из-за чередования паракератоза и гиперкератоза в роговом слое, поскольку поражение щадит акросирингий и акротрихий. Другие возможные находки включают легкий воспалительный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов и гистиоцитов, зон акантоза и акантолиза и солнечного эластоза.

   Иммуногистохимическое исследование

     Иммуногистохимическое исследование для диагностики АК обычно не проводится, но может быть полезно для дифференциации подозрительных поражений от болезни Боуэна или Педжета и меланомы. Антицитокератиновые (СК) антитела являются основными антителами, используемыми в иммуногистохимической панели АК, поскольку кератины являются основными белками, присутствующими в эпидермисе. АК, как правило, представляют собой CK5 / 8-положительную гистохимическую панель в эпидермисе. Кроме того, в некоторых случаях присутствует позитивность для CK15 и CK19, маркеров эпидермальных стволовых клеток и негативность для CK7. Позитивность для S100 способствует диагностике меланоцитарных поражений и может быть полезна при дифференциации АК от меланомы. Кроме того, несмотря на то, что они обычно не используются, маркеры пролиферации клеток и дерегуляции клеточного цикла наблюдаются в эпидермальных слоях.

   Дифференциальная диагностика

       Дифференцируют АК с себорейным кератозом, болезнью Боуэна, ПКР, солнечным лентиго, штукатурным кератозом, базальноклеточным раком, порокератозом, светлоклеточной акантомой, псориазом, красной волчанкой, красным плоским лишаем и вирусными бородавками. Пигментный АК на лице дифференцируют со злокачественным лентиго, хотя в дифференциальный диагноз входят и другие доброкачественные поражения, такие как солнечный лентиго, себорейный и лихеноидный кератоз (таблица 4). Правильное распознавание каждого из этих заболеваний имеет важное значение, так как они различаются прогнозом и необходимыми методами лечения. В этом контексте дермоскопия является фундаментальной, поскольку она помогает дифференцировать их.

             Таблица 4. Дифференциальная диагностика пигментных поражений лица методом дерматоскопии.

        Несмотря на сложную дифференциальную диагностику между пигментированным АК и злокачественным лентиго на лице, может быть полезной дермоскопия. Наличие однородных участков (облитерация фолликулов) весьма характерно для злокачественного лентиго, тогда как сохраненные фолликулярные структуры и внутренний серый ореол плюс фолликулярные пробки свидетельствуют в пользу пигментного АК.

   Эволюция и прогноз

       АК может следовать тремя различными путями, наиболее актуальным из которых является трансформация в ПКР. Однако, значительная часть поражений остается стабильной на протяжении всей своей эволюции и может также самопроизвольно развиваться, хотя рецидивы бывают частыми. Канцерогенный процесс при АК протекает многоэтапно: первоначальная мутация в гене-супрессоре опухоли приводит к повреждению предшественника, а более поздние мутации в онкогенах - к инвазивным свойствам.

      Это развитие может происходить по классическому пути, в котором наблюдается прогрессирование кератиноцитарной дисплазии от более поверхностных эпидермальных слоев к базальному слою и дерме, или по дифференцированному, более агрессивному и общему пути, при котором дисплазия кератиноцитов, локализованная только в базальных эпидермальных слоях, превращается в инвазивный ПКР.

      Данные о риске злокачественной трансформации при единичном АК колеблются от 0,1% до 16%. Через 10 лет риск злокачественной трансформации единичного поражения составляет около 10% для иммунокомпетентных пациентов и 20% для пациентов с ослабленным иммунитетом. Таким образом, при оценке риска злокачественной трансформации АК у пациентов с множественными поражениями риск будет выше, чем описанный для пациентов с единичными поражениями. Действительно, риск трансформации АК в  базально-клеточный и плоскоклеточный рак выше, чем в общей популяции. В популяционном исследовании в США (средний возраст анализируемой популяции 79 лет) риск развития рака кожи как для НМРК, так и для меланомы у пациентов с АК был в шесть раз выше, чем в общей популяции (р <0,001). Исследование также показало, что этот риск был повышен у европеоидной расы (р <0,01).

       По мнению некоторых авторов, 60–80% ПКР развивается в зонах АК. Некоторые исследования даже предполагают, что время является кофактором для трансформации АК в инвазивные очаги со средним временем трансформации в инвазивные поражения 24,6 месяцев (95% ДИ: 21,04–28,16 месяцев). Значительная доля АК остается стабильной на протяжении всего их течения (63,1%). Это наиболее частая эволюция естественного течения АК. Они часто увеличиваются в размерах, количестве или становятся более гиперкератотическими, если их не лечить. Наконец, меньшая часть поражений (от 20% до 23% у пациентов с одним поражением и от 0% до 7,2% у пациентов с полевой канцеризацией) может исчезнуть спонтанно. Однако рецидив поражения происходит у значительной части пациентов, затрагивая 57% случаев. Предложенный механизм объясняет спонтанную ремиссию АК включением достаточного иммунного ответа, приводящего к разрушению очага поражения. Кроме того, это может быть связано с уменьшением воздействия ультрафиолетового излучения. У пациентов с иммунодефицитом шанс спонтанной регрессии поражения еще ниже.

      Эволюция АК варьирует в зависимости от клинических характеристик пациента. У иммуносупрессивных лиц или пациентов с предшествующей НМРК существует более высокий риск злокачественной трансформации АК. Кроме того, у одного и того же человека АК имеют динамические характеристики: некоторые поражения регрессируют спонтанно, а другие превращаются в инвазивные поражения. Определение того, какие очаги будут трансформироваться  в ПКР, является непростой задачей. Другое важное соображение заключается в том, что у пациентов с диагнозом АК в 60% в течение одного года существует риск развития новых очагов поражения, что демонстрирует хронический характер этой патологии. У пациентов с АК обычно хороший прогноз, так как он не связан напрямую со смертностью. Однако часто встречаются различные степени заболевания. Кроме того, прогноз может варьировать у пациентов с более агрессивными поражениями и ассоциацией с ПКР. Более того, общая смертность от этого новообразования составляет около 3–4% случаев. Кроме того, пациенты с АК, подвергающиеся хронической инсоляции, имеют более высокий риск развития НМРК и меланомы. В связи с этим у таких лиц должен проводиться  более тщательный надзор с целью предотвращения развития рака кожи.

Лечение

       Учитывая, что АК потенциально связан с злокачественной трансформацией и что невозможно предсказать дальнейший характер развития поражений, все они должны подвергаться лечению. Некоторые методы имеют важное значение в ведении пациентов с АК: регулярное обследование кожи всего тела, оценка наличия и лечения полевой раковой опухоли, сфокусированные абляционные методы для гиперкератотических или похожих поражений, информирование пациентов в отношении хронического течения АК, необходимости фотозащиты и частых процедур, а также регулярного самообследования кожи пациентом.

       Для лечения АК используется несколько методов. По сути, их можно разделить на абляционные или хирургические методы и топическую терапию (Таблица 5). Использование этих методов в комбинации или последовательно является обычным при ведении таких пациентов. Выбор лечения зависит от клинической картины, локализации, количества и степени поражения. Следовательно, лечение должно быть индивидуализировано в соответствии с потребностями каждого пациента. Следует отметить, что 25–75% пролеченных пациентов, нуждаются в повторном лечении в течение 12 месяцев из-за появления новых очагов поражения, что свидетельствует о хронизации  этого состояния, даже если было выполнено лечение полей канцеризации. Наихудшие показатели рецидивов наблюдаются у пациентов, подвергшихся только криотерапии, а самые низкие показатели рецидивов наблюдаются у тех, кто прошел лечение в объеме лечения рака кожи.

Таблица 5. Аблативно-хирургические и медикаментозные методы лечения актинического кератоза и уровень доказательности.

Степень рекомендации:

А-по меньшей мере один метаанализ, систематический обзор или РКИ 1+ и метаанализ;

Б-группа 2++ исследований с согласованными результатами;

В-Группа 2+ исследований с согласованными результатами;

 Г-уровень доказательности 3 или 4 или формальный консенсус.

Уровень доказательности:

 1++: высококачественный метаанализ, систематический обзор РКИ или РКИ с очень низким риском предвзятости;

1+: хорошо проведенный метаанализ, систематический обзор РКИ или РКИ с низким риском предвзятости; метаанализ, систематический обзор или РКИ с высоким риском предвзятости;

2++: высококачественные систематические обзоры, контроль случаев или когортные исследования. Исследования типа "случай-контроль" и когортные исследования имеют низкий риск возникновения конфаундеров, предубеждений и высокую вероятность наличия причинно-следственной связи. 

2+: тематические контрольные исследования или хорошо проводимые когорты с низким риском конфаундеров и предубеждений и умеренной вероятностью представления причинно–следственной связи; тематические контрольные исследования или хорошо проводимые когорты с низким уровнем конфаундеров и предубеждений и высокой вероятностью отсутствия причинно-следственной связи; неаналитические исследования (отчеты о случаях, серии случаев); экспертное заключение, формальный консенсус.

РКИ, рандомизированное клиническое исследование.

      Большой систематический обзор лечения АК показал, что 5-фторурацил, диклофенак, имиквимод и ингенола мебутат могут иметь сходную эффективность. Gupta и соавт. оценивали эффективность топической терапии АК и наблюдали, что топические препараты по убыванию эффективности располагаются в следующем порядке: 5-фторурацил 5%, 5-фторурацил 0,5%, фотодинамическая терапия с аминолевулиновой кислотой, имиквимод, фотодинамическая терапия с метиламинолевулиновой кислотой, криотерапия и гель диклофенак. Другой метаанализ показал, что фотодинамическая терапия с аминолевулиновой кислотой была наиболее эффективной в достижении полного излечения. Однако этот метаанализ может не отражать обновленные результаты, поскольку в него не были включены более поздние исследования. Для выбора оптимального терапевтического метода классические пациенты могут быть разделены на четыре подгруппы в зависимости от площади поражения: 1)пациенты с единичными поражениями (<5 поражений на теле); 2) с множественными поражениями (шесть или более поражений на теле); 3) с полями канцеризации и 4)пациенты с иммуносупрессией.

Топические методы лечения

5-фторурацил

     5-фторурацил (5-фу) используется для лечения АК в концентрациях от 0,5% до 5%. В Бразилии  он доступен только 5% концентрации. 5-фу действует, вмешиваясь в синтез ДНК посредством необратимой инактивации тимидилатсинтазы. Конечным результатом является апоптоз клеток с высокой пролиферацией кератиноцитов. 5% крем 5-фторурацила рекомендуется использовать 2 раза в день на пораженную область в течение 2-4 недель. Обработанная площадь не должна превышать 500 см² за одну процедуру. Несколько областей должны обрабатываться последовательно. Обычно наблюдаются такие побочные эффекты, как ощущение жжения, образование корок, эритема, везикуляция, эрозия, боль, фоточувствительность, зуд и изъязвление. Пациент должен знать об их возникновении. Возникновение побочных эффектов за пределами клинически обнаруживаемых поражений свидетельствует о способности 5-фу воздействовать на поля канцеризации и субклинического АК. Окончательный результат лечения можно будет увидеть только после 1-2 месяцев после завершения лечения. В исследовании с нанесением кремов на разные стороны лица, сравнивающем 0,5% крем 5-фу, наносимого 1 раз в день с 5% кремом 5-фу, наносимым 2 раза в день, применяемыми в течение четырехнедельного периода, наблюдалась одинаковая эффективность в процентах снижения числа очагов АК и доли пациентов, достигших полного регресса поражений. Кроме того, 0,5% крем 5-фу превосходил 5% в эффективности, и эта концентрация переносилась лучше. Полное  излечение при использовании 5% крема 5-фу наблюдалось у 50–96% пациентов.  Эффект сохранялся спустя год у 54% и 33% пациентов с единичными поражениями и у пациентов с полевым раком, соответственно. Степень рекомендации для использования 0,5% крема 5-фу для полевой канцеризации у иммунокомпетентных пациентов является сильной. Она считается предпочтительной до 5%. У иммунокомпроментированных пациентов рекомендуется использовать 5% крем 5-фу Тем не менее, в этой концентрации его эффективность ограничена, и степень рекомендации для этой конкретной группы населения также низка. Описаны также препараты 0,5% крема 5-фу в сочетании с 10% салициловой кислотой. В этом случае салициловая кислота действует как кератолитическое средство, усиливая эффект 5-фу. Препарат показан для лечения АК I и II степени  в течение 6–12 недель. Степень рекомендации этой комбинации является низкой для иммунокомпетентных пациентов, как для единичных, так и для множественных поражений, включая полевую канцеризацию.

Имиквимод

      Имиквимод - это синтетическое соединение из семейства имидазохинолинов, которое действует как иммуномодулятор. Препарат действует как инструментоподобный рецептор в экспрессии РНК-мессенджера иммуномодулирующих генов, которые индуцируют продукцию цитокинов. В результате стимулируется врожденный и приобретенный иммунный ответ с усилением противоопухолевой и противовирусной активности. Кроме того, имиквимод активирует проапоптотические пути. Топический Имиквимод для АК может использоваться в различных концентрациях: 2,5%, 3,75% и 5%. В Бразилии продукт доступен только в последнем виде. 3,75% Имиквимод для лечения АК рекомендуется использовать ежедневно в течение двух недель, после чего следует пауза в две недели, а затем еще один цикл продолжительностью две недели. 5%  Имиквимод для лечения АК рекомендуется использовать два-три дня неделю в течение 4–16 недель. После применения препарат должен оставаться на коже в течение 8 ч. Применение 5% имиквимода  три раза в неделю в течение четырех недель было более эффективным, чем 5% крем 5-фторурацила и криотерапии. В одном исследовании полная ремиссия спустя один год после лечения сохранялась у 73% пациентов, получивших лечение Имиквимодом. Степень рекомендации для лечения полевой канцеризации 3,75% Имиквимодом является высокой, тогда как для 5%  Имиквимода степень рекомендации является слабой. Эта разница возникает из-за методологического качества исследований.

Ингенол мебутат 

                                                                              Примечание: С 2020 года препарат запрещен к употреблению в странах Евросоюза из-за канцерогенных свойств!

         Ингенол Мебутат (ИМ) получен из растения Euphorbia peplus и доступен для коммерческого использования в концентрациях 0,015% для лечения АК на лице и коже головы в течение трех последовательных дней (один флакон в день) и в концентрации 0,05% для использования в не лицевых областях в течение двух дней подряд. ИМ имеет два механизма действия. Происходят как цитотоксические, так и иммуномодулирующие эффекты, опосредованные нейтрофилами. Ожидаемые побочные эффекты при лечении включают эритему (94%), отек (79%), везикуляцию (56%), образование корок (80%), десквамацию (85%), эрозию и изъязвления (32%), при этом наибольшая интенсивность наблюдается через четыре дня после завершения лечения при поражениях лица и между третьим и восьмым днями при поражениях вне лица. Плацебо-контролируемые исследования показали полное излечение у 37–44% пациентов при АК лица и кожи головы и у 39–42% - при поражениях туловища и конечностей. Этот результат сохранялся после лечения в течение 12 месяцев у 46,1% пациентов с поражением лица и у 44% пациентов  с поражениями вне лица. Кроме того, только у 3 из 171 пациента, участвовавших в этих исследованиях, наблюдались слабые побочные эффекты, не связанные с лечением. В продольном исследовании в бразильской популяции с 27 пациентами с АК, получавшим ИМ, полный регресс наблюдался 53,8% обработанных АК на лице и 42,8% вне лицевых поражений. Лечение переносилось хорошо. Помимо плацебо-контролируемых исследований, есть несколько исследований, сравнивающих использование ИМ с другими терапевтическими методами, такими как гель диклофенак натрия и 5-фу. В исследовании IV фазы, в котором сравнивали ИМ с гелем диклофенака для лечения АК I и II степени на лице и коже головы, наблюдали полный регресс после цикла лечения ИМ 34% обработанных повреждений и 23% после 90 дней использования геля диклофенака. После повторного цикла лечения регрессировало 53% поражений в группе ИМ и 45% - в группе диклофенака (p <0,001). Другое исследование сравнивало использование ИМ в течение трех последовательных дней при АК  лица с 5-фу, применявшимся два раза в день в течение четырех недель. Оба метода лечения были безопасными с одинаковой частотой отмены препарата. Однако пик и продолжительность местных кожных реакций различались между группами: пик кожных реакций от ИМ наступал через четыре дня со средней продолжительностью 15 дней, а при 5-фу пик наблюдался через 29 дней и симптомы длились до 36 дней. Степень рекомендации для ИМ является сильной для лечения полевой канцеризации у иммунокомпетентных пациентов, и она менее ценна для пациентов с локализованными поражениями. Из-за отсутствия исследований невозможно дать рекомендацию для использования ИМ у иммуносупрессивных пациентов. Однако Mühlstädt с соавт. описали один случай иммуносупрессированного пациента с трансплантацией почки с частичным улучшением от ИМ при АК лица.

Фотодинамическая терапия 

        Фотодинамическая терапия (ФДТ) основана на использовании фотосенсибилизирующего агента и источника света с определенной длиной волны для получения активных форм кислорода, способных разрушать повреждения посредством фотохимической реакции. Эта реакция достигается путем применения 5-аминолевулиновой или метиламинолевулиновой кислот, которые являются предшественниками фотоактивных метаболитов (протопорфирин IX). Эти метаболиты накапливаются в опухолевых клетках и, будучи активированы видимым светом, приводят к образованию активных форм кислорода и кислородных синглетов. В результате эти активные формы кислорода инициируют биохимический каскад событий, которые вызывают гибель клетки-мишени в результате апоптоза или некроза и иммуномодулирующего эффекта. Фотохимическая реакция для каждого фотосенсибилизирующего агента происходит после облучения источником света на определенной длине волны в спектре видимого света. В этом спектре имеется четыре пика поглощения порфирина. Самый большой в спектре синего света, при 410 нм, с меньшими пиками при 540 нм, 580 нм и 635 нм. Красный свет (625–740 нм) проникает глубже синего, достигая 3 мм, поэтому он предпочтительнее при лечении более толстых поражений. Спектр синего света (440–485 нм) достигает глубины 1–2 мм и обычно используется для лечения поверхностных повреждений. Светодиодные (LED) устройства являются наиболее часто используемыми источниками света для ФДТ, и они считаются золотым стандартом. Также могут быть использованы стандартный, но интенсивный импульсный свет, галогенный или ксеноновый свет, аргоновый, неодимовый лазеры и импульсный лазер на красителе. Перед нанесением светочувствительного агента на обрабатываемую область рекомендуется поверхностное выскабливание пораженных участков. Кроме того, некоторые методы могут быть использованы для увеличения проникновения фотосенсибилизирующего агента, такие как микроиглы, абляционный фракционный лазер и кальципотриол. ФТД с 5-аминолевулиновой или метиламинолевулиновой кислотами эффективны при использовании либо красного, либо синего светодиода, с одинаковой эффективностью. В настоящее время 5-аминолевулиновая кислота является единственным фотосенсибилизирующим агентом, доступным коммерчески для ФДТ в Бразилии. Согласно обычному протоколу при ФТД на обрабатываемую область должен наноситься тонкий слой толщиной 1 мм, с последующим прикрытием области на 3 часа. Затем область очищается и облучается выбранным источником света. Основные рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие частоту полного излечения через три месяца после проведения ФТД с 5-аминолевулиновой кислотой, показали, что полного регресса поражений достигли 69–91% пациентов, получавших лечение. Кроме того, у 91–98% пациентов, получавших лечение, наблюдались превосходные косметические результаты. Через год после ФДТ рецидивы поражений наблюдались у четверти пациентов (24%).  ФДТ обладает сильным уровнем рекомендации для лечения АК и полевой канцерогенности. Однако побочные эффекты встречаются часто. Около 20% пациентов жалуются на сильную боль (степень боли более 6 баллов по шкале от 0 до 10) во время излучения светодиодов и остаются с интенсивной эритемой и десквамацией, сохраняющейся до 21 дня. Использование ФДТ ограничивается при пигментных поражениях, при которых эффективность фотохимической реакции снижается из-за конкуренции меланинового пигмента с протопорфирином IX в поглощении света, уменьшая желаемый фотодинамический эффект. Позже, была описана ФДТ при дневном свете как метод с такими же показателями эффективности, что и при традиционном ФДТ, но с меньшим количеством побочных эффектов, связанных с облучением. Метод состоит в применении крема с аминолевулиновой кислотой (АЛК) и после 30 мин инкубации, без окклюзии, пациент подвергается воздействию дневного света в течение приблизительно 2 часов, чтобы активировать 5-аминолевулиновую кислоту видимым светом в диапазоне от 380 до 740 нм. ФТД с дневным светом рекомендуется в основном для лечения непигментированных АК I и II степени. Серия из 20 бразильских пациентов с АК лица и кожи головы показала отличную переносимость у пациентов по представленной методике. 80% пациентов сообщили о минимальном дискомфорте во время облучения. Исследования, сравнивающие традиционную ФДТ с ФДТ дневного света, продемонстрировали одинаковую эффективность и безопасность обоих методов лечения АК I и II степени лица и кожи головы. Для лечения множественных поражения и полевой канцерогенности, как ФТД с аминолевулиновой, так и ФТД с метиламинолевулиновой кислотой имеют сильную рекомендацию. Опять же, из-за отсутствия клинических испытаний у пациентов с ослабленным иммунитетом и из-за сложности лечения АК у ??этих пациентов, ФДТ имеет слабую степень рекомендации для этого показания.

Диклофенак

     Для лечения АК рекомендуется применять 2 раза в день в течение как минимум 60–90 дней 3% гель диклофенак, нестероидное противовоспалительное средство, с добавлением 2,5% гиалуроновой кислоты, используемой для оптимизации проникновения диклофенака в эпидермис. Механизм действия заключается в ингибировании циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к снижению синтеза простагландинов и ингибированию дифференцировки клеток и ангиогенеза, индукции апоптоза и изменениям в пролиферации клеток. Диклофенак также активирует ядерные гормональные рецепторы, участвующие в дифференцировке клеток и апоптозе. Использование геля диклофенака в течение 90 дней приводит к полному очищению очагов поражения у 50% пациентов, получавших лечение, а использовании его в течение 60 дней - у 33% пациентов. Что касается долгосрочной эффективности, недавнее исследование наблюдало устойчивую ремиссию через год после лечения у 95% пациентов из числа первоначально достигших полного регресса поражений, и у 45% пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших гель диклофенак в течение 90 дней. Кроме того, Segatto и соавт. сравнивали применение 5% крема 5-фу 2 раза в день в течение 4 недель с 3% гелем диклофенака 2 раза в день в течение 12 недель. Хотя снижение общего количества АК было значительно выше в группе 5-фу (p <0,001), в группе диклофенака была более высокая переносимость и меньшее количество побочных эффектов (93,3% для 5-фу по сравнению с 38,4% для диклофенака, р = 0,008) . Одним из возможных ограничений для лечения АК гелем диклофенака является приверженность пациента лечению, поскольку его продолжительность составляет от 60 до 90 дней (р = 0,008). Таким образом, лечение гелем диклофенак может быть вариантом для пациентов, которые не переносили другие топические методы лечения АК.

Абляционно-хирургическое лечение

Выскабливание

       Использование кюретажа под местной анестезией для лечения АК может быть выполнено изолированно или в сочетании с электродессикацией, что, по-видимому, увеличивает разрешение потенциальных оставшихся диспластических клеток, а также для достижения гемостаза. Альтернативой электродессикации является криотерапия. В качестве монотерапии кюретаж особенно показан пациентам с небольшим количеством поражений, особенно гиперкератотических АК. Этот метод часто используется у пациентов с большой клинической вариабельностью кератоза в качестве дополнительной терапии резистентных полей канцеризации, в дополнение к возможности сбора материала для гистопатологического анализа. Недостатки метода включают необходимость местной анестезии, время заживления, которое может быть увеличено при лечении поражений, особенно на нижних конечностях, и риск появления симптомов диспигментации в обработанной области. Хотя кюретаж широко применяется в повседневной практике, отсутствие рандомизированных клинических испытаний приводит к низкой степени рекомендации этой процедуры лечения АК.

Криотерапия

      Криотерапия является деструктивным методом, используемым для лечения единичных АК, в котором используется жидкий азот, за счет достижения процессов замораживания и оттаивания тканей, приводящий к разрушению тканей. Криотерапия - это выбор лечения у пациентов с единичными или небольшими количествами поражений без полевой канцеризации. Техника заключается в нанесении жидкого азота в виде спрея или с помощью зонда, который оказывает прямое давление на кожу. Температура жидкого азота составляет -196 ° C, и в идеале при контакте с кожей она достигает приблизительно -50 ° C. Глубина замерзания может достигать 10 мм в зависимости от экспозиции и плотности контакта зонда с  кожей.

      Эффективность метода может варьировать от 69% поражений, достигающих полного регресса со временем замораживания более 5 секунд до 83% с более чем 20 секундами замораживания. Гистологические изменения после одного цикла криотерапии продолжительностью 10 сек. включают: снижение атипии кератиноцитов, толщины эпидермиса и рогового слоя, а также лимфоцитарного инфильтрата. В одном из исследований были проведены одноразовые (10-минутные) сеансы криотерапии, повторяемые каждые три месяца до достижения полного очищения каждым пациентом, и через 12 месяцев наблюдался полный эффект у 85% пациентов. В другом исследовании использовалась двойная криотерапия циклами (время замораживания не сообщается) в одном сеансе с достижением полного излечения в 88% случаев через 24 месяца наблюдения. При сравнении ФДТ с аминолевулиновой кислотой и криотерапии (двойной цикл) при АК, через 12 месяцев наблюдения полного разрешения поражений после ФДТ достигли 89,1% пациентов против 86,1% после криотерапии, без статистической разницы между группами.

       Описанные побочные эффекты включают боль и ощущение жжения во время нанесения, а также эритему, отек, везикуляцию в последующие дни и остаточную гипопигментацию. В связи с последним состоянием важно соблюдать осторожность в отношении времени замораживания у пациентов с высокими фототипами кожи. Несмотря на широкое применение в дерматологической практике, длительная полная ремиссия при криотерапии у пациентов с изолированными поражениями после одного года наблюдения ниже (всего 28%), чем при 5-фторурациле (54%) и имиквимоде (73%). Это именно потому, что у некоторых пациентов имеются доклинические симптомы вблизи пораженных участков. Это терапевтический метод с низкой стоимостью, легким доступом и хорошей приверженностью пациента. Его можно использовать при локализованных поражениях. Недостатки включают в себя тот факт, что этот метод не позволяет лечить полевую канцеризацию, дискомфорт во время применения и время восстановления. Степень рекомендации для лечения локализованных поражений криотерапией у иммунокомпетентных пациентов является высокой, тогда как у пациентов с иммунодефицитом эффект ограничен.

Углекислотный лазер 

      Лазеры вызывают коагуляционный некроз, абляцию и гипертермию, которые приводят к разрушению поражения. Один сеанс нефракционного СО²-лазера можно использовать для удаления поверхностных повреждений эпидермиса, таких как АК. Нефракционный лазер с длиной волны 10 600 нм, из-за поглощения ее водой, приводит к неспецифическому разрушению тканей. Следовательно, нефракционный СО²-лазер можно использовать для лечения при полевой канцеризации или для локального разрушения поражения. Для локализованных поражений результаты полного разрешения очага в первые месяцы аналогичны результатам, полученным при криотерапии (72,8% в лазерной группе против 78% для криотерапии). Тем не менее, при длительном наблюдении поражения, леченные с помощью СО²-лазера, демонстрируют более низкие показатели устойчивого ответа: только 37% пациентов, получавших лазерное лечение, остаются без поражений против 66,8% из тех, кто получал криотерапию. Результаты также зависят от практического опыта оператора. Кроме того, существует риск вторичной инфекции, рубцов и дисхромии. Из-за повышенного риска инфицирования у пациентов с иммунодефицитом CO²-лазер не рекомендуется для лечения полевой канцеризации и должен использоваться только для локализованных поражений у этих пациентов. Хотя использование CO²-лазера можно рассматривать как вариант для лечения АК, степень рекомендации для его использования у иммунокомпетентных пациентов слабая.

Профилактика

Топические ретиноиды

    Одно из первых исследований, в котором сообщалось о преимуществах топических ретиноидов для пациентов с АК, относится к 1970 году. Это серия из 60 пациентов, показавшая  преимущества применения 0,1–0,3% третиноина, снизившего проявления АК примерно на 50 % . Последующие исследования показали, что третиноин в более низкой концентрации (0,05%) не был столь эффективным, с максимальным снижением числа АК на 45%. Однако, несмотря на эти первоначальные положительные результаты, более поздние исследования использования топических ретиноидов в более крупной выборке (более 1000 человек) не смогли продемонстрировать их эффективность в снижении частоты возникновения плоскоклеточного и базальноклеточного рака у пациентов из группы риска. Кроме того, не наблюдалось снижения количества АК.

Серийные пилинги

     В некоторых исследованиях описано влияние серийных пилингов с гликолевой, трихлоруксусной и салициловой кислотой на животных моделях, ранее подвергавшихся воздействию УФ-излучения. Они сопровождались уменьшением мутированного р53 и экспрессией мРНК СОХ-2, демонстрируя возможную роль в профилактике опухолей. Исследований на людях с высоким уровнем доказательств на эту тему мало. В исследовании с участием 15 пациентов с АК с проведением на разных половинах лица за один сеанс пилинга Джесснера и пилинга с трихлоруксусной кислотой 35% участников достигли эффективности, аналогичной применению 5-фторурацила 2 раза в день в течение 3 недель. В обеих группах было отмечено снижение поражений на 75%, а также аналогичное снижение кератиноцитарной атипии, паракератоза, гиперкератоза и воспаления, подтвержденное гистологически. Совсем недавно комбинация гликолевой кислоты или пилинга Джесснера с 5% 5-фторурацилом с интервалом в две недели продемонстрировала эффективность для лечения полевой канцеризации. 31 пациент получал процедуры до полной ремиссии поражения или до завершения 10 сеансов. Лечение было эффективным и показало хорошую переносимость. Рецидивы после 36 месяцев наблюдения отмечены только у 5 пациентов.

Оральные ретиноиды

  Пероральные ретиноиды, синтетические производные витамина А, используются для химиопрофилактики немеланомного рака кожи у пациентов с высоким риском как у иммунокомпетентных, так и у пациентов с иммунодефицитом, включая пациентов с генодерматозами, такими как пигментная ксеродерма. Основными лекарственными средствами, описанными в исследованиях, являются ацитретин, этретинат и изотретиноин. Среди них ацитретин обладает наибольшей степенью доказательности в отношении его защитного эффекта. Для объяснения химиопрофилактического действия ретиноидов предложено несколько механизмов действия, включая иммуномодуляцию, апоптоз, стимулирование дифференцировки клеток и ингибирование кератинизации и пролиферации клеток. В первом рандомизированном клиническом исследовании, оценивавшем применение 5 мг этретината 3 раза в неделю у 100 пациентов с АК в течение 2 месяцев, полная или частичная ремиссия АК наблюдалась у 84% пролеченных пациентов (37 из 44 пациентов) против 5% (2 из 42 пациентов) в группе плацебо.

     В другом клиническом исследовании с применением ацетитина по 30 мг в день в течение 6 месяцев у 44 пациентов, перенесших трансплантацию, наблюдалось снижение АК в обработанной группе на 13,4% по сравнению с увеличением количества АК в группе плацебо. Кроме того, наблюдалось уменьшение появления новых случаев ПКР в группе ацитретина: ПКР развился только у 2 из 19 пациентов в группе вмешательства (11%) против 9 из 19 пациентов в группе плацебо (47%) (относительное снижение риска развития ПКР для пациентов, принимающих ацитретин, составило 78%). Smit и соавт. оценивали применение ацитретина 0,4 мг / кг / день в течение 3 месяцев у 33 реципиентов почечного трансплантата и проводили гистологический и иммуногистохимический анализ. Изменения, наблюдаемые при АК, выражались в уменьшении толщины эпидермиса (р <0,002) и нормализации картины кератинизации К10 (р <0,02). Однако не было обнаружено никаких изменений в пролиферации клеток, что могло бы объяснить ранний рецидив АК после прекращения приема ацитретина. Данные об оптимальной дозе и продолжительности лечения в литературе указаны не были.

Оральный никотинамид 

    Никотинамид, амидная форма витамина B3, является кофактором для производства АТФ, который предотвращает истощение АТФ и гликолитическую блокаду, вызванную УФ-излучением, и, таким образом, способствует восстановлению ДНК. Кроме того, никотинамид снижает иммуносупрессию, вызванную ультрафиолетом, без изменения базального иммунитета. Исследования по профилактике АК малочислены, и использование никотинамида с этой целью до сих пор остается дискуссионным.

     Применение никотинамида в качестве химиопротекторного средства для уменьшения появления новых поражений немеланомного рака кожи и АК у ??пациентов с высоким риском в суточной дозе 1 г, разделенной на две дозы, было признано эффективным. После 12 месяцев наблюдения частота возникновения новых очагов у пациентов, получавших никотинамид, была на 23% ниже по сравнению с группой плацебо (р = 0,02), с уменьшением новых случаев как базальноклеточного (снижение на 20%), так и плоскоклеточного рака (снижение на 30%), а также АК (13%). Защитный эффект сохранялся только во время применения препарата, который обладал хорошим профилем безопасности. Тем не менее, для подтверждения воспроизводимости обнаруженных полезных эффектов, а также соответствующей продолжительности лечения необходимы дальнейшие исследования. 

Фотозащита 

    Все пациенты с АК должны быть проконсультированы в отношении физической фотозащиты и использования солнцезащитных кремов в качестве вспомогательного средства в лечении, а также для предотвращения появления новых очагов поражения, независимо от полученного вида лечения. Регулярное использование солнцезащитного крема с солнцезащитным фактором (SPF) более 15 снижает развитие новых АК у ??иммунокомпетентных пациентов, начиная с 50% уменьшения числа новых очагов поражения за один год и до 37% через два года (исследование с использованием SPF) (p <0,05). Для пациентов с ослабленным иммунитетом  исследование случай-контроль со 120 иммуносупрессированными пациентами, проведенное в течение 24 месяцев, показало, что использование солнцезащитного крема широкого спектра SPF 50 значительно уменьшало появление новых очагов в группе вмешательства (р <0,05). Кроме того, влияние ежедневного использования солнцезащитного крема на спонтанную регрессию АК также наблюдается как у иммунокомпетентных, так и у пациентов с иммунодефицитом. Эта регрессия выше, чем наблюдаемая при поражениях пациентов, которые не используют солнцезащитный крем. Кроме того, ежедневное использование солнцезащитного крема снижает частоту появления новых ПКР (р <0,01).

     Совсем недавно исследования с использованием фотолиаз, ферментов фотопротективной клеточной репарации ДНК широкого спектра действия, которые активируются, когда пациент подвергается воздействию видимого синего света, по-видимому, демонстрируют преимущество их использования у пациентов с АК и полевой канцеризацией. В исследовании с использованием фотолиазы у пациентов, подвергшихся ФДТ, через 9 месяцев после процедуры ни один из 15 пациентов в группе фотолиазы не нуждался в повторном лечении полевой канцеризации против 67% (n = 10) из 15 пациентов в группе, регулярно использовавшей солнцезащитный крем с SPF 50. 

Заключительные выводы

     АК представляет собой кожное заболевание, влияющее на качество жизни, и является важным предшественником кожных новообразований. По этой причине распознавание и быстрое лечение таких поражений имеет чрезвычайно важное значение, поскольку позволяет предотвратить прогрессирование заболевания. Таким образом, в решении этой задачи могут помочь клинические и неинвазивные методы визуализации, особенно дерматоскопия. Доступные терапевтические возможности обширны, и выбор наилучшей альтернативы должен быть индивидуализирован у каждого пациента и, по возможности, на основе научных данных.