Таргетные и иммунные препараты назначаются при злокачественных опухолях, почечной недостаточности, тяжелом сахарном диабете и других серьезных заболеваниях, когда стандартные подходы исчерпаны или явно уступают по эффективности.

Однако, помимо целевых мишеней эти препараты воздействуют на кожу, повреждая ее, придатки, слизистую оболочку полости рта, волосы и ногти, причем кожные токсические реакции (КТР) наблюдаются почти у всех пациентов независимо от целевого воздействия препаратов, резко снижая качество жизни пациентов. КТР коррелируют с эффективностью. Главная задача дерматолога – уменьшить интенсивность КТР без снижения дозы и отмены препарата.

Основные проявления КТР – ксероз, папуло-пустулезные высыпания, ладонно-подошвенный синдром, поражение слизистой полости рта и ногтей, алопеция. Препаратов в настоящее время очень много и ориентироваться в них трудно, КТР несколько отличаются по частоте в зависимости от типа препарата, но здесь я привожу наиболее частые поражения, о которых не стоит забывать.  

Клиническая картина и течение. Акнеформные папуло-пустулезные высыпания появляются в первые дни и недели лечения, характеризуются зудом, болезненностью и даже спонтанным кровотечением, располагаются в себорейных зонах.

Примерно 1/3 пациентов страдает кожным инфицированием в форме импетиго, целлюлита, паронихии или рожи. Ладонно-подошвенный синдром (синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии) возникает от первых дней до 6 мес после начала лечения, характеризуется отечностью, эритемой, толстыми гиперкератотическими, часто болезненными наслоениями на ладонях и подошвах, затрудняющими ходьбу и ручную работу.

Первые симптомы – нарушение чувствительности, щекотание, затем жжение и боль, отечность, эритема и последующий гиперкератоз.  Реакции гиперчувствительности в виде неаллергических неспецифических воспалительных высыпаний, не связанных с определенным препаратом.

В течение первых 4-8 недель лечения могут развиться экземоподобные, лихеноидные или псориазоподобные пятнисто-папулезные высыпания. Описаны единичные случаи буллезных высыпаний, напоминающих буллезный пемфигоид. Препараты, применяемые для лечения меланомы, нередко вызывают дисхромию типа витилиго.

Поражение слизистой оболочки проявляется в виде единичных или множественных хорошо ограниченных, круглых, поверхностных болезненных язвочек во рту, окруженных эритематозным венчиком, возможны также лихеноидные высыпания. Диффузная алопеция по женскому типу, очаговая и тотальная алопеции описаны у получающих тамоксифен.

Паронихия и пиогенная гранулема ногтевого валика отличаются расположением в зоне матрикса и под ногтем.

Предлагается профилактическое назначение противовоспалительных препаратов, предупреждающих инфицирование и нарушение эпидермального барьера. Предшествующее нарушение эпидермального барьера – фактор риска развития КТР.

Во всех случаях рекомендуется ограничение мытья горячей водой, применения раздражающих кожу средств, растворителей и дезинфектантов, препаратов для лечения акне, активного солнечного облучения, травмирования, гидрокортизоновая мазь 1%, солнцезащитные средства.

В качестве профилактики ксероза назначают увлажняющие кремы с 5-10% мочевины, церамидами, никотинамидом, антиоксидантами, пептидами.  Профилактика ладонно-подошвенного поражения включает ограничение механической нагрузки и трения (не носить тяжести, не допускать натирания, удобная обувь). Профилактика паронихий – щадящий маникюр и педикюр до начала лечения, сыпи – антигистаминные препараты.   

Лечение любых КТР предусматривает использование увлажняющих средств 2 раза в день, кремов с солнцезащитным фактором 15 и выше. Лечение ксероза проводится теми же средствами,  что и для профилактики, при появлении трещин – средства с дексапантенолом, комбинированные препараты.

Лечение пятнисто-папулезных высыпаний проводится системными глюкокортикостероидами (сГКС) и усилением ухода, ладонно-подошвенного синдрома – тГКС, ингибиторами кальциневрина (ИК), кератолитическими средствами (салициловая кислота, мочевина), лидокаином, рекомендуется педикюр, при трещинах –влажно-высыхающие повязки с антисептиками.

При папуло-пустулезных высыпаниях назначают перорально доксициклин (0,1 г 2 р/д) или миноциклин  (0,1 г 1 р/д), при непереносимости тетрациклинов - цефалоспорины (0,5 г 2 р/д)  или триметоприм/сульфаметоксазол (160/800 мг 2 р/д), наружно слабые или средней силы тГКС, ИК.

В тяжелых случаях назначают короткий курс сГКС 0.5-1мг/кг/сут 7 дней с последующим снижением дозы в течение 4-6 недель или дексаметазон (8 мг 2 р/д 5 дней начиная со дня инфузии, затем 4 мг 1 р/д 1 день. При неэффективности возможно лечение низкими дозами (20-30 мг/сут) изотретиноина.

Для лечения ЛПС местно применяют сильные тГКС, лидокаин, охлаждение. В тяжелых случаях назначают местные кератолитики, на эрозии и язвы антисептические растворы.  Лечение пораженных ногтей проводится совместно с подиатром. Эластичные тейпы, жидкий азот, комбинация тГКС с антибиотиком, азотнокислое серебро, тимолол наружно могут быть полезны.

Лечение паронихий не отличается от стандартного. Лечение пятнисто-папулезной сыпи проводится антигистаминными препаратами, наружно тГКС, ИК, при резистентности – сГКС. Более подробные сведения можно найти на сайте RosOncoWeb.

Несмотря на то, что дерматологическая токсичность при системной терапии наблюдается очень часто, только небольшое количество пациентов обращается к дерматологу. В профилактике и лечении КТР необходим междисциплинарный подход.

Литература

1. Lacouture M, Sibaud V. Toxic Side Effects of Targeted Therapies and Immunotherapies Affecting the Skin, Oral Mucosa, Hair, and Nails. Am J Clin Dermatol. 2018 Nov;19(Suppl 1):31-39. doi: 10.1007/s40257-018-0384-3.
2. Lacouture ME, Sibaud V, Gerber PA, van den Hurk C, Fernández-Peñas P, Santini D, Jahn F, Jordan K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Prevention and management of dermatological toxicities related to anticancer agents: ESMO Clinical Practice Guidelines☆. Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):157-170. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.005.
3. Интернет-портал Российского общества клинической онкологии RosOncoWeb