ВСТУПЛЕНИЕ

Склероатрофический лихен (LS)  является воспалительным заболеванием кожи и слизистых оболочек, которое сопровождается сильным  зудом, болью и образованием рубцов.

Выделяют  два пика заболеваемости: один у взрослых женщин,  другой у девочек. Раннее распознание и оперативное лечение  заболевания  имеет решающее значение в предотвращении стойких  осложнений. В этой статье будет  рассмотрен склероатрофический лихен у детей и представлены научно-обоснованные рекомендации для лечения в педиатрической практике.

ВВЕДЕНИЕ

Склероатрофический лишай (LS) представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи и слизистых оболочек. Заболевание чаще локализуется в аногенитальной области, но может затронуть и любую. Выделяют два пика заболеваемости: девочки до периода полового созревания  и женщины в постменопаузальном периоде. Исследование 327 пациентов с LS показали средний возраст начала заболевания у девочек в  5,4 лет, у женщин в  55,1 лет [1]. Показатель распространенности заболевания колеблются в пределах от 1:70 до 1: 1000 у женщин и 1: 900 в девочек.[2, 3] Задержка в постановке диагноз не редкость у девочек с LS, и составляет  от 1 до 1,6 лет. [4-6]
Патогенез LS неизвестен. При аутоиммунном обследовании в 80% были выявлены аутоантитела против белка внеклеточного матрикса 1 (ЕСМ-1). Выявлена связь с другими аутоиммунными заболеваниями.  При исследовании 350 женщин с LS у  21,5%  имелось  одно или несколько аутоиммунных заболеваний. Чаще всего: аутоиммунный тиреоидит, витилиго, алопеция, злокачественная анемия (болезнь Аддисона-Бирмера). [8]
Обнаружена связь целиакии и LS. [9] У  30 девочек с аногенитальной локализацией  LS в  6,6% выявлена связь с  аутоиммунными заболеваниями, такие как витилиго и гнездной алопеции. [10] Генетические, гормональные, экологические и инфекционные факторы рассматриваются как  возможные причины этой болезни. [11-15]

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Клинические симптомы у девочек: боль, зуд и жжение в области промежности. Дизурия и локальные кровянистые выделения могут возникнуть из-за растрескивания кожи вдоль пострадавшие области. Классический LS - "фигура 8" в процесс включены малые половые губы, капюшон клитора и перианальной области (рисунок 1). Первично появляются белые плоские папулы, тонкие пластинки или атрофические пятна. Пурпура является отличительной особенностью LS вульвы. Могут  встречаться гиперпигментация, эрозии и язвы. У 67% девочек с LS аногенитальной области выявлено осложнение -  вторичный запор. [4] Девочки сдерживают дефикацию из-за боли, в дальнейшем данный симптом сохраняется даже после эффективного лечения LS. Из-за характера симптомов, могут возникнуть подозрение на жестокое обращение с детьми, и это может служить основанием для дальнейшего дообследования.  [3]

У мужчин LS на половом члене называется «облитерирующий ксеротический баланит». Частота  встречаемости у детей 0 – 2 лет  составила 0,07 - 0,3 %,  самый высокий уровень распространенности выявлен  в 61 год и старше. [16,17]  Атрофические,  блестящие,  белые, тонкие пластинки, как правило, связаны с головкой полового члена и могут распространяться на уздечку. У мальчиков часто встречается сопутствующий фимоз. При обследовании 1178 мальчиков с приобретенным фимозом в иссеченном материале выявлено 40% LS.[18]

Экстрагенитальный LS может возникнуть на любом участке тела, но чаще возникает на  спине, груди, молочных железах (рисунок 2). Вовлечение слизистой оболочки полости рта встречается  и может имитировать витилиго.[19] Клинически, экстрагенитальные LS представляет собой белые плоские папулы, которые сливаются в бляшки. Проявления  имеют блестящий фарфоровый вид и могут быть окружены эритематозным или фиолетовым венчиком (рисунок 2). Рубцовые изменения встречаются часто. Авторы выделяют следующие типы: Блашко дерматит, сегментарный, буллезный, бляшечный.

Повреждения в основном протекает бессимптомно и может протекать как с вовлечением, так и без повреждения половых органов. [20]

ДИАГНОСТИКА

Диагноз LS, как правило, выставляется  по клинике. Биопсия оставляется  для случаев, если есть сомнение в диагностике, подозрение на опухолевые  изменения, при устойчивости  к адекватному лечению, или атипичных экстрагенитальных локализациях.

Гистопатологически при LS:  атрофия эпидермиса, гиперкератоз, отек в папиллярном слое дермы с гомогенизацией коллагена,  нижележащая лимфоцитарная инфильтрация.
Эта модель часто упоминается как "красный, белый и синий": эозинофильной гиперкератоз (красный), бледно-окрашенная папиллярная дерма (белый), и базофильный лимфоцитарный инфильтрат (синий). Фолликулярная закупорка также является общей чертой (Рисунки 3 и 4) . [21]

Благодаря хроническому течению, формированию рубцов, прогрессирование LS может изменить нормальные анатомические структуры. Заболевание может рецидивировать и длиться всю жизнь. У  12 девочек LS наблюдался  в течение 10 лет до подросткового возраста. Результаты показали, что 25 % имели полную ремиссию, в то время как у 75 % остается симптоматика с клиническими признаками заболевания. [22] Несмотря на то, что они были своевременно диагностированы и получили лечение, возникновение LS в детском возрасте по-прежнему может вызывать анатомическую деформацию вульвы. Другим серьезным осложнением является развитие плоскоклеточного рака в 5% случаев.  Однако, это, как правило, встречается у пожилых пациентов, с длительно существующим LS. [23] Есть сообщения о меланоме вульвы у ребенка с  LS.[24]

ЛЕЧЕНИЕ

Применение кортикостероидов ультровысокой активности (ultrapotent topical corticosteroids -UPTCS) было основным лечением LS во всех возрастных группах. Исследования показали, что применение UPTCS привело к улучшению почти у всех пациентов. [1,25] В  педиатрической практике ряд исследований показали успешное лечение LS вульвы  кортикостероидами (Бетаметазон дипропионат 0,05% мазь, Дифлоразона диацетат 0,05% мазь или Клобетазола пропионат 0,05% мазь) 2 раза в день в течение  6 - 8 недель  с минимальными побочными эффектами.[ 26] В другом исследовании у 74 девушек, применявших сильные или UPTCS,  отмечено заметное улучшение: у 72%  уходит симптоматика после 3х-месячного местного лечения. [1]
Долгосрочный ретроспективный анализ (4,7 года) у 15 молодых девушек показал, что раннее агрессивное лечение приводит  к лучшему терапевтическому результату. [27]  
В то время кортикостероиды средней активности (mid-potency topical corticosteroids - TCS), такие как Триамцинолона ацетонид или Мометазона фуроат, оказались неэффективными при LS, [28, 29] и поэтому современные рекомендации не поддерживают их использование для лечения первой линии.

Топические ингибиторы кальциневрина

Циклоспорин и Пимекролимус  также используются в качестве дополнительной терапии для лечения LS, но не  было доказано их эффективности как клинически, так и гистологической. [30, 31]
Есть только несколько исследований продемонстрировавших эффективность TCIs при применении 1-2 два раза в день в течение 6 недель -  10 месяцев. [32-36]

После использования TCIs после 16 недель, полная ремиссия была замечена только у 43% пациентов и частичная ремиссия наблюдалась у 34% . [36] Из побочных эффектов TCIs отмечено покалывание и жжение.
Тревога при использовании TCIs возникает в связи с тем, что они могут  увеличить риск развития SCC у пациентов с LS, особенно при длительном использовании. [37, 38] Сочетание терапии с TCS и TCIs изучена. Некоторые авторы сообщили  о ремиссии у детей с LS после применения 0,05%  мази Клобетазола в чередовании с мазью Такролимуса. [39]

При применении подобного лечения, после очищения пленок Клобетазол был отменен, поддерживающая терапия была продолжена  с Такролимусом (только на выходные дни). Период лечения составил 4 -156 недель, в среднем 43.1 недели.

Последние данные подчеркивают важность поддерживающей терапии при  аногенитальной форме LS как у женщин, так и детей, для предотвращения стойких осложнений. [6, 40] В качестве поддерживающей терапии изучались кортикостероиды низкой и умеренной активности. В исследовании с участием 46 девушек с препубертатным LS вульвы, в лечении ежедневно использовались UPTCS, а затем для поддержания с низкой и умеренной активностью.   [6]

По этой схеме лечения, пациенты наблюдались в среднем 32,8 месяцев. Из 46 пациентов    71,3%  были сторонниками длительного лечения и 93,3 % добились полного подавления заболевания. Ни у одного из пациентов, которые применяли поддерживающую терапию ГКС низкой активности, не наблюдалось прогрессирования рубцов. Авторы пришли к выводу, что долгосрочное лечение кортикостероидами низкой и умеренной активности рекомендуется до наступления период полового созревания.

Системная терапия может быть рассмотрена при упорном течении LS, или генерализованном LS. Пероральные кортикостероиды, Метотрексат (Methotrexate), Ацитретин (Acitretinum), Изотретиноин (Isotretinoinum), Циклоспорин (Сyclosporine), Гидроксиуреа (Hydroxyurea), Цефтриаксон (Ceftriaxone), Пенициллин G натриевая соль (Penicillin G sodium, Сульфасалазин (Sulfasalazin®) и витамин А в сочетании с витамином Е или D могут быть использованы для лечения резистентной формы LS. [41]  Тем не менее, подтвержденность эффективности и схемы лечения не представлены, в связи с  отсутствием клинических испытаний.

Импульсная терапия кортикостероидами применялась при упорном течении экстрагенитального LS: (метилпреднизолон 1 г/сут 3 дня,  ежемесячно в течение 3-х месяцев) в сочетании с низкими дозами метотрексата (15мг / нед). [42] Уже через 3 месяца  лечения пациенты показали улучшение, и лечение продолжили до 6 месяцев.

Системные ретиноиды действительно показали некоторую эффективность при лечении генитальных форм LS и могут  применяться, если стандартная терапия LS неэффективна. Ацитретин (Acitretinum) 20 - 30 мг / сут в течение 16 недель привел к  симптоматическому улучшению у пациентов. [43] Циклоспорин (Сyclosporine) использовался у больных с упорным течением LS вульвы и после одного месяца лечения отмечено  симптоматическое улучшение и уменьшение эритемы и эрозий. [44]

Рекомендации по лечению

На основании данных, приведенных выше, созданы рекомендации для местного лечения LS. В 2010 году Британская ассоциация дерматологов рекомендовала, чтобы пациенты с LS лечились UPTCS в качестве терапии первой линии ( впервые выявленные случаи -  прерывистым режимом терапии, каждые четыре недели; никакой поддерживающей терапии не рекомендовалось). [37]

В 2015 году Эллис и Fischer6 рекомендовал как краткосрочное лечение, так и поддерживающую терапию для пациентов с препубертатных LS. Они рекомендовали начинать  с высоких доз или сильнодействующих TCS, в зависимости от исходной тяжести. Оценка состояния проводилась через 4 недели, в дальнейшем продолжали монотерапию, пока все симптомы и признаки не разрешаться. Каждые шесть недель, необходима оценка  ремиссии и побочных эффектов. При уменьшении симптомов, Эллис и Fischer6 рекомендовали переходить на менее активные ГКС и начинать поддерживающую терапию.

Комбинированная терапия  включала  1% мазь Гидрокортизона и  0,1% мазь Метилпреднизолона ацепоната. Гидрокортизон использовали ежедневно, а  Метилпреднизолон по выходным. Оценка пациентов проводилось через 3 и через 6 месяцев поддерживающей терапии. Если состояние было стабильно в течение двух лет без побочных эффектов, дальнейшее наблюдение проводилось 1 раз в год.  Поддерживающая терапия проводилась пока пациенты не достигали половой зрелости. Следует отметить, что авторы данного исследования не включал TCIs в их режим.

Европейская академия дерматологии и венерологии рекомендует  использовать TCS  и TCIs. [41]  Они рекомендовали начинать лечение с  0,05% мази или крема  Клобетазола пропионат 1 – 2  раза в день в течение трех месяцев с возможным снижением частоты применения по истечении одного месяца. В зависимости от состояния больного, TCS могут использоваться  только 1 – 2  месяца, 2-3 раз в неделю. 0,1% мазь Мометазона фуроата используется для поддерживающей терапии 2 раза в неделю.

Первое наблюдение должно быть в 3 месяца, и если заболевания остаются без осложнений, переходят на контроль 1 раз в 6 месяцев. Рекомендовалось использовать скользящее и шелковое нижнее белье, так как при уменьшении трения, было меньше жалоб. Авторы не дали конкретного руководства по применению TCIs, но отметили,  что TCIs могут быть эффективной альтернативой  TCS-высокой активности, а так же могут  использоваться в качестве поддерживающей терапии.

Принимая во внимание имеющиеся данные и различные рекомендации, авторы предлагают план комбинированной терапии  LS у детей (таблица 1).

Таблица 1

 
Выводы

Лечение детей с LS сложное и должно быть индивидуальным в зависимости от степени выраженности симптомов. Использование UPTCS первоначально может остановить или замедлить степень воспаления. Поддерживающее лечение должно проводиться  TCIs или TCS. Регулярное обследование необходимо, чтобы оценить степень воспаления и  динамику симптомов. У детей LS следует лечить незамедлительно, чтобы уменьшить симптомы и уменьшить риск рубцовой деформации вульвы. Длительное наблюдение необходимо, так как рецидивы не являются редкостью.

Пояснения:
UPTCS - кортикостероидов ультровысокой активности (ultrapotent topical corticosteroids).
TCIs - топические ингибиторы кальциневрина (topical calcineurin inhibitors).
TCS - кортикостероиды средней активности (mid-potency topical corticosteroids).