Введение

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) являются редкой, но потенциально смертельной острой побочной реакцией различной степени тяжести, характеризуется эритемой и эпидермальной отслойкой кожи и слизистых оболочек. ССД и ТЭН считаются одним патологическим процессом; разделение производится в зависимости от площади поражения кожи. ССД характеризуется отслоение эпидермиса на площади <10% поверхности тела, ССД/ТЭН  на 10-30%, ТЭН >30% [1]. Наиболее часто эти состояния вызывают следующие препараты: карбамазепин, аллопуринол, ко-тримоксазол, ламотриджин, невирапин, сульфаниламиды, цефалоспорины и тетрациклины. По нашим сведениям, это третий случай ССД/ТЭН, который может быть связан с приёмом перорального норфлоксацина [2-4].

Случай из практики

68-летний мужчина имеет несклонные к слиянию пятнистые высыпания на коже туловища, лица и верхних конечностей 2-х дней (рис. 1). На основании данных анамнеза он принимает аторвастатин (используется регулярно в течение последнего года) и Нейровит (тиамина гидрохлорид, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин) (используется периодически в течение нескольких последних месяцев, последний приём за неделю до визита), и за 4 дня до начала высыпаний норфлоксацин 400 мг два раза в день, в связи с подозрением на инфекцию мочевыводящих путей.

При осмотре, поражения составляют около 20% площади поверхности тела. Через день высыпания появились на мошонке, в перианальной области и на коже ладоней. Пузыри с дряблой покрышкой и эрозии развивались на эритематозном фоне (рисунок 2). Симптом Никольского был положительным. В течение следующих 2 дней появились гиперемия пузыри конъюнктивы, эрозии и изъязвления слизистой оболочки полости рта, что приводило к трудностям при глотании и нарушению зрения. По шкале SCROTEN итоговая оценка была 3 и 2 балла в день приема и на третий день госпитализации, соответственно. Результаты общего физикального обследования были в норме, кроме пульса (130/мин).

По результатам лабораторных исследований при поступлении выявлен лейкоцитоз, гипоальбуминемия и гипокалиемия. Гистопатологическое исследование выявило некроз кератиноцитов, вакуольную дистрофию базального слоя, отек сосочкового слоя дермы и лимфоцитарные периваскулярные инфильтраты. В эпидермисе присутствовали тельца Сиватта, что подтверждало апоптоз кератиноцитов (рис. 3). Реакция непрямой иммунофлюоресценции была отрицательной. Методом прямой иммунофлюоресценции не выявлено иммунных комплексов ни в эпидермисе, ни в дермально-эпидермальной границе. Культуральное исследование крови, слизистой зева и мочи было отрицательным. На основании данных анамнеза, клинических проявлений и гистопатологического исследования был поставлен диагноз ССД/ТЭН.

Пациент получал внутривенно метилпреднизолон 500 мг в день (2 дня) и 250 мг ежедневно (последующие 3 дня), перорально циклоспорин А (3 мг/кг массы тела под контролем анализа крови, 19 дней), внутривенные инфузии, а также поддерживающий уход вместе с топической терапией слизистых полости рта, глаз и половых органов. Из-за массивной эрозии слизистой оболочки полости рта, проводилось парентеральное питание. Пациент был выписан после 30-дневной госпитализации в удовлетворительном общем состоянии.

Обсуждение

ССД и ТЭН являются редкими кожно-слизистыми непредсказуемыми, опасными для жизни побочными реакциями. Описаны редкие случаи развития реакций, в основе которых лежали mycoplasma spp., вирус простого герпеса или гепатита C и B. Наибольшая летальность среди потенциальных препаратов-триггеров была установлена при приёме антибиотиков, наименьшая при приёме нестероидных противовоспалительных препаратов [5]. Наиболее распространенными антибиотиками, вызывающими ССД/ТЭН являются аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды, тетрациклины и хинолоны (главным образом ципрофлоксацин) [6, 7]. Очень сложно указать препарат вызвавший развитие ССД/ТЭН если больной принимает несколько лекарственных препаратов одновременно, как в описываемом случае. В большинстве случаев кожные симптомы лекарственно-индуцированного ССД/ТЭН появляются через 2-3 недели после приёма потенциального лекарства-триггера, но антибиотики могут действовать быстрее (несколько дней, даже после однократного приема) [5, 8]. Поэтому, мы считаем, что норфлоксацин является триггером ССД/ТЭН в приведенном клиническом случае. Не было найдено данных о связи приёма витаминов группы B с ССД или ТЭН, но, наверное, комплекс витаминов B может усугубить карбамазепин-индуцированный ТЭН [9]. Наш пациент принимал витамины группы B перед лечением норфлоксацином, что могло активизировать эпидермальные токсические реакции. Механизм такого возможного взаимодействия неизвестен, и он должен быть подробно изучен. Было предложено несколько методов терапий ТЭН с противоречивыми результатами. В настоящее время, внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) и плазмаферез считаются наиболее эффективным [10, 11]. Существует риск серьезных побочных эффектов плазмафереза аналогичных переливанию крови. Применение кортикостероидов является спорным, однако некоторые авторы предполагают, что кортикостероиды эффективны при приеме в течение 72 ч от момента появления первых симптомов [12].

Циклоспорин A применяется при лечении ТЭН с 1986 года. Он действует на Т-клетки, активность которых снижается и происходит ослабление иммунного ответа в результате ингибирования кальцинейрина. По данным Аревало и соавт., было 0% смертности при ТЭН у пациентов, получавших 3 мг/кг/сут. циклоспорина A по сравнению с 50% смертности в группе пациентов, получавших метилпреднизолон с циклофосфамидом [13]. Использование циклоспорина A было ассоциировано с более низким уровнем воздействия на печень, почки и сердце. Мы считаем, что циклоспорин A c краткосрочным ранним введением метилпреднизолона могут быть успешно использованы, когда ВВИГ и плазмаферез противопоказаны.

Выводы

ССД и ТЭН были зарегистрированы в качестве побочных эффектов ряда фторхинолонов. Несмотря на отсутствие веских доказательств медикаментозной стимуляции лимфоцитов и результатов исследований, не считая двух предыдущих докладов о норфлоксацин-индуцированном ССД и ТЭН, мы считаем, что осведомлённость о вызываемых норфлоксацином побочных реакций должна быть повышена среди лиц, назначающих эти препараты [2, 3]. Норфлоксацин-индуцированный ССД может имитировать пузырчатку, что делает диагностику более сложной.