Введение
Синдром Нетертона (NS) - редкий и потенциально летальный аутосомно-рецессивный генодерматоз с частотой 1 случай на 200 000 новорожденных [1, 2]. Характерные признаки NS включают ichthyosis linearis circumflexa (ILC), описанный Comel в 1949 году, представленный зудящими полициклическими эритематозными высыпаниями с заострёнными цирцинарными или серпигинирующими чешуйками. Другой особенностью являются бамбуковые волосы (trichorrhexis invaginata), которые включают инвагинацию стержня волоса, описанную как “ball in cup”, патогномоничную аномалию волос при NS и описанную Нетертоном в 1958 году. Наконец, первые 2 признака и атопический диатез соответствуют хорошо известной триаде, впервые описанной Уилкинсоном в 1964 году [1-3].
Клинический случай
7-летняя девочка латиноамериканского происхождения была осмотрена в нашей клинике с жалобой на стойкий сильный зуд, а также поредение волос. Мать отметила тот факт, что у девочки при рождении были поражения кожи головы с последующим развитием диссеминированных перемежающихся экзематозных бляшек. При физикальном осмотре выявлены эритематозные и плоские бляшки с шелушением, имеющие полициклические и серпигинозные границы (рис. 1а). Также было отмечено отсутствие внешней части бровей, а также короткие и ломкие волосы преимущественно в затылочной области (рис. 1b). В анамнезе были рецидивирующие инфекции дыхательных путей, которые требовали стационарного лечения, и отягощённый семейный анамнез - сестра умерла от острого лимфобластного лейкоза.
Трихоскопия бровей показала изменения по типу «бамбуковых волос», «клюшки для гольфа» и «спички» (рис. 2а); инвагинационный трихорексис наблюдался преимущественно в затылочной области (рис. 2б). Биопсия кожи показала гиперкератоз, акантоз, очаговый гипергранулез и поверхностный периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат (показан на рис. 2c). Результаты лабораторного обследования показали периферическую эозинофилию и повышенного уровня иммуноглобулина Е. Пациентке назначили местные кортикостероиды слабой силы, пероральные антигистаминные препараты и смягчающие средства. Рассматривалась узкополосная ультрафиолетовая фототерапия, но, поскольку пациентка жила в пригороде, ей было трудно придерживаться лечения. Ее направили на консультацию генетика и в отделение аллергологии и иммунологии для дальнейшего обследования.
Обсуждение
Патогенез
При NS было идентифицировано около 80 различных патогенных вариантов потери функции в гене SPINK5 (ингибитор сериновой протеазы Kazal-тип 5) [4, 5]. Этот ген локализован на хромосоме 5q32 и кодирует ингибитор сериновой протеазы, называемый лимфоэпителиальным kazal-type ингибитором (LEKTI), экспрессируемым в тимусе и эпителии [2]. Дефицит LEKTI вызывает повышенную активность эпидермальных сериновых протеаз калликреина 5 (KLK 5) и калликреина 7 (KLK 7) [6]. Активность KLK5 угнетает синтез десмоглеина 1, что приводит к усилению десквамации рогового слоя, что приводит к изменению барьерной функции кожи. Это может объяснить рецидивирующие бактериальные инфекции, а также может способствовать проникновению аллергенов, способствующих развитию атопического диатеза, выявляемого при NS [2, 6, 7]. Другим следствием гиперактивности KLK 5 является активация ядерного фактора каппа В (NF-KB) посредством передачи сигналов активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), что приводит к увеличению экспрессии фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-8 и тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) [2, 6]. Гиперэкспрессия TSLP индуцирует Т-клетки к фенотипу Т-хелперов 2-го типа и повышает уровень иммуноглобулина Е, который играет определенную роль в атопических симптомах при NS [2, 7]. В недавних исследованиях при NS был обнаружен преобладающий фенотип Т-хелперов 17-го типа, который также был изучен [8].
Клинические проявления
Клинические проявления NS могут начаться при рождении или в течение первых недель после родов. Кожные проявления разнообразны: диффузный ксероз, эритема и лихенификация в области сгибов, крапивница, ангионевротический отек и врожденная ихтиозиформная эритродермия. В более тяжелых случаях при рождении может присутствовать симптоматика коллодиевого плода. В конечном итоге патогномоничные кожные поражения при ILC развиваются, но могут как нарастать, так и ослабевать [1, 4, 6]. Клинически волосы короткие, слабые, редкие и тусклые; брови редкие, особенно латеральные части. Осмотр под микроскопом или с помощью трихоскопии выявляет патогномоничный признак инвагинированного трихорексиса. Кроме того, волосы по типу «клюшки для гольфа» могут наблюдаться в результате разрыва стержня волоса на уровне инвагинации около чашеобразной части стержня. Еще одна аномалия волосяного стержня, с которой можно столкнуться, - это симптом «спички», представленный сломаным волосяным стержнем с выпуклым концом. Вышеупомянутые дефекты волосяного стержня могут быть обнаружены на коже головы, бровях и ресницах, но некоторые авторы сообщают, что trichorrhexis invaginata и симптома «клюшки для гольфа» чаще встречаются на бровях по сравнению с кожей головы [3]. Перекрученные волосы, узловатый трихорексис и спирально закрученные волосы - это также аномалии волосяного стержня, описываемые при NS [1].
Другие проявления NS включают хроническую неинфекционную диарею, гиперэозинофилию, аллергию на коровье молоко, умственную отсталость, неврологическую симптоматику, низкий рост, астму, аллергический ринит, гипогаммаглобулинемию и гипергаммаглобулинемию [1, 4]. Осложнения включают гипернатриемическую дегидратацию, нарушение терморегуляции, нарушения в общем развитии, инфекции и сепсис [2, 4]. Наблюдение за пациентами с NS должно включать регулярные дерматологические обследования из-за повышенного риска развития рака кожи [9].
Диагноз
Диагноз NS ставится на основании клинических данных, но может быть затруднен по нескольким причинам: ILC присутствует не всегда, в волосах, исследованных при световой микроскопии, могут отсутствовать аномалии волосяного стержня, поскольку они поражают только 20-50 % волос, а атопические проявления могут маскировать клиническую картину [1]. Гистология неспецифична, но отрицательное иммуноокрашивание LEKTI может указывать на диагноз, хотя в немногих случаях LEKTI положительный, поэтому для подтверждения диагноза необходимо генетическое тестирование [2, 4]. Дифференциальный диагноз включает аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз, синдром Оменна, генерализованный себорейный дерматит, эритродермический псориаз и синдром стафилококковой ошпаренной кожи [1, 10].
Лечение
В недавно изданном руководстве по лечению врожденного ихтиоза первой линией терапии является местная терапия. Смягчающие средства рекомендуются не реже 2 раз в день и предпочтительно после купания; в областях воспаления кожи, эрозий или сгибов предпочтительны смягчающие средства без мочевины. Для предотвращения рецидивирующих инфекций рекомендуется применять антисептики (разведение 5 частей хлоргексидина в 1000-10000, октенидина 0,1%, полигексанида 0,1%, разведение 1 части перманганата калия в 10000 или разбавленный раствор отбеливателя 0,005%) 2-3 раза в неделю [10]. Выбор и продолжительность местного лечения NS важны, учитывая повышенную абсорбцию, вторичную по отношению к дефекту кожного барьера. Местные кортикостероиды рекомендуются в течение коротких периодов времени из-за риска развития синдрома Кушинга и атрофии кожи. топические ингибиторы кальциневрина также рекомендуются в течение ограниченного времени и на ограниченных участках во время обострений [9]. Другие методы лечения включают узкополосную ультрафиолетовую фототерапию, которая может быть эффективной, но рекомендуется на короткий срок из-за риска развития рака кожи у пациентов с NS [9]. Другим методом системного лечения являются внутривенные иммуноглобулины, которые безопасны и эффективны, но из-за ограниченных доказательств их эффективности не рекомендуются для длительного применения [9]. Достижения в понимании патофизиологии NS привели к обоснованному назначению таргетной терапии биологическими препаратами. Например, из-за повышенной экспрессии TNF-α 2 пациента лечились инфликсимабом, с улучшением кожных проявлений, а также с улучшением роста волос. Однако использование ингибиторов ФНО-α не рекомендуется, учитывая, что пациенты, получающие эти методы лечения, имеют повышенный риск инфекций и рака кожи, риски, уже присутствующие в этой группе [2, 7, 9]. В одном из случаев при применении омализумаба наблюдалось уменьшение симптомов кожных проявлений аллергии [9]. Другой изученной терапевтической стратегией является блокирование системы Т-хелперов 17 типа иксекизумабом, антителом против интерлейкина-17 A/F; клиническое улучшение было описано у 3 пациентов во время фазы индукции и частично сохранялось на этапе поддерживающей терапии [8]. Секукинумаб, антитело против интерлейкина 17 А, также применялся у 4 пациентов с тяжелым NS; сообщалось о снижении на 44-88% общего балла по шкале оценки тяжести ихтиоза после 3 месяцев терапии, наряду со снижением на 40-76% дерматологического индекса качества жизни и на 27-62% по шкале зуда 5D. Стойкое улучшение наблюдалось при 6-месячном наблюдении [11]. Устекинумаб блокирует субъединицу р40 интерлейкина-12 и интерлейкина-23. В отчете о клиническом случае наблюдалось значительное улучшение без рецидивов в течение 1 года наблюдения после 3-месячного лечения [5]. Наконец, подавление выработки интерлейкина-4 и интерлейкина-13 дупилумабом значительно уменьшает зуд и шелушение, но наблюдается частичное появление эритемы [12]. Необходимы дальнейшие исследования новых методов таргетной терапии, чтобы лучше определить, какие пациенты могут отвечать на эти методы лечения.
В настоящее время проводятся многочисленные исследования новых терапевтических мишеней для лечения NS. Из-за установленной повышенной активности KLK5 при NS разрабатывается несколько специфических ингибиторов KLK5 [13]. Кателицидины, группа предшественников антимикробных пептидов, по-видимому, вовлечены в воспаление кожи при NS, что было показано на мышиной модели; авторы предположили, что препараты, направленные на снижение экспрессии кателицидинов в сочетании с ингибиторами KLK 5, могут быть перспективным методом терапии [13]. Другая мышиная модель при изучении показала активацию фактора-2, связанного с эритроидным ядерным факторов (NRF2), который индуцировал гиперэкспрессию ингибитора секреторной протеазы лейкоцитов (SLPI), ингибитора KLK 7 и эластазы 2, что приводило к восстановлению дефекта эпидермального барьера; предполагается, что препарат, активирующий NRF2, может быть эффективным средством лечения [14]. Недавнее исследование фазы 1 подтвердило безопасность и целесообразность генной терапии с использованием аутологичных кератиноцитов, индуцированных лентивирусным вектором, кодирующим SPINK5, хотя все еще на начальных этапах это является лишь потенциальным вариантом лечения [15].
Вывод
NS - это редкий генодерматоз. Его диагностика может быть отложена, поскольку атопические и кожные проявления могут быть сходны с атопическим дерматитом [2]. Кроме того, сложность в проведении дифференциального диагноза с другими атопическими, эритродермическими и ихтиозиформными заболеваниями, при которых наблюдаются аномалии волосяного стержня, представляет собой проблему. Трихоскопия в этих случаях является доступным и неинвазивным вспомогательным диагностическим инструментом, позволяющим быстро поставить диагноз и, следовательно, провести адекватное лечение [3].
Netherton Syndrome: Case Report and Review of the Literature Аннотация на английском языке:
<p> <span style="font-size: 10pt;"> </span><span lang="EN-US" style="font-size: 11pt; line-height: 15.6933px; font-family: Verdana, sans-serif; color: rgb(51, 51, 51);">Abstract</span></p>
<p> </p>
<p class="MsoNormal"><span lang="EN-US">Netherton syndrome (NS) is a rare genodermatosis with an autosomal recessive pattern of inheritance caused by pathogenic variants in the SPINK5 gene. It is characterized by a triad consisting of atopic diathesis, ichthyosis linearis circumflexa, and hair shaft abnormalities. Ichthyosis linearis circumflexa can be confused with atopic dermatitis leading to a delayed diagnosis. Furthermore, difficulty in making the differential diagnosis with other atopiform, erythrodermic, and ichthyosiform entities that exhibit hair shaft abnormalities represent a challenge. Trichoscopy is an accessible and noninvasive auxiliary diagnostic tool in these cases; the hair shaft abnormalities found in NS are bamboo, golf tee, and matchstick hairs. Identification of a pathogenic variant in the SPINK5 gene through genetic testing is necessary to confirm the diagnosis. Multiple treatment options are available including topical therapy with emollients, corticosteroids, calcineurin inhibitors, antiseptics, and narrowband UVB phototherapy. Systemic treatments comprehend intravenous immunoglobulins, and advances in the understanding of the pathophysiology of NS have led to more directed therapies with biologics such as infliximab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, and dupilumab. Treatments currently under investigation include inhibitors of kallikrein 5, cathelicidins, drugs activating the transcription factor nuclear factor erythroid-derived 2-like 2, and gene therapy using autologous keratinocytes induced with a lentiviral vector encoding SPINK5.</span></p>
Ключевые слова на английском языке
Запись в Medline
|