Введение

Порокератозы - очень редкая группа дерматозов, приобретенных или наследственных, неизвестной этиологии, характеризующихся нарушением кератинизации.

Было описано несколько клинических вариантов со специфическими признаками морфологии и клинического течения.

Многие авторы считают их предраковыми заболеваниями, учитывая потенциальную опухолевую трансформацию до плоскоклеточной или базальноклеточной карциномы (1, 2).

Ниже рассматриваются различные общие аспекты порокератоза с уделением особого внимания различным клиническим формам: диссеминированный поверхностный актинический порокератоз (PASD), диссеминированный поверхностный порокератоз (PSD), Порокератоз Мибелли (PM), линейный порокератоз (PL), эруптивный диссеминированный порокератоз (PDE), ладонно-подошвенный и диссеминированный порокератоз (PPPD) и пунктатный порокератоз (PP), а также некоторые недавно описанные варианты. Кроме того, обобщены имеющиеся данные о терапевтических методах.

Эпидемиология

Это очень редкие нозологии, их точная заболеваемость и распространенность неизвестны. Как правило, они встречаются у взрослых. Однако некоторые формы могут начинаться в детстве, такие как PM и PSD (1, 2). Никаких этнических или расовых различий не было описано (1).

Некоторые серии наблюдения показывают (3, 4), что они преобладают у мужчин, особенно PM и PPPD. Однако PL и PASD более распространены у женщин (1). PASD имеет прямую связь с ультрафиолетовым излучением (RUV), в основном поражает кавказцев, и, следовательно, высокая распространенность наблюдается в таких странах, как Австралия (1).

Этиопатогенез

Хотя считается, что порокератозы связаны с аномальной клональной очаговой пролиферацией кератиноцитов, их этиопатогенез неизвестен (2).

Паракератоз может быть вторичным по отношению к нарушению дифференцировки кератиноцитов или ускоренному эпидермопоэзу. Был продемонстрирован преждевременный апоптоз кератиноцитов рогового слоя с отсутствием зернистого слоя и дефектной экспрессией лорикрина и филагрина (5).

Было описано несколько факторов:

а. генетические факторы

Существует значительное количество семейных случаев с аутосомно-доминантным паттерном наследования различной пенетрантности. Это было описано при PM, PL, PASD, PSD и PPPD (1,2).

Некоторые спорадические случаи предположительно развиваются из-за соматических мутаций. Было высказано предположение, что различные формы порокератоза являются различными фенотипами общего генетического изменения (2).

Были описаны множественные генетические локусы, причем PASD является одним из наиболее изученных, с пятью локусами, идентифицированными на хромосомах 1, 12, 15, 16 и 18; некоторые близки к гену болезни Дарье (12q23.2-24.1), а другие-к одному и тому же локусу восприимчивости к псориазу (18p11) (6, 7, 8, 9, 10).

Шестой локус, расположенный на хромосоме 12, был описан при PPPD (11), однако некоторые авторы считают, что эти случаи на самом деле соответствуют PM (12).

Мутация генов мевалонатного пути была связана с PASD, поскольку она играет роль в дифференцировке кератиноцитов и предотвращения апоптоза, вызванного RUV (13). Изменение этого пути было выявлено в 33% семейных случаев и в 16% спорадических случаев при PASD (14).

Другими потенциально вовлеченными генами, участвующими в эпидермальной дифференцировке, являются: SSH1, SART3 и SLC17A9 (15). Локализованные формы, такие как PM и PL, могут быть вторичными по отношению к мозаицизму из-за очаговой потери гетерозиготности при соматических мутациях. Это объясняет связь локализованных форм и PASD у некоторых пациентов (16).

b. ультрафиолетовое излучение

RUV в основном связано с PASD на основе экспериментальных исследований и клинических наблюдений, показывающих наличие поражений кожи в фотоэкспонированных областях, летнее обострение, увеличение заболеваемости в географических районах с высоким воздействием солнца и случаи, вызванные фототерапией (1, 17).

В отличие от этого, есть случаи, которые улучшаются с помощью фототерапии, и PASD обычно не поражает область лица (1).

c. Иммуносупрессия

Были описаны случаи, связанные с иммуносупрессией, особенно при трансплантации органов и костного мозга, с гематологическими новообразованиями, ВИЧ, лекарственными средствами и воспалительными и/или аутоиммунными заболеваниями.

У пациентов после трансплантации почек была описана частота порокератоза до 10% с латентным периодом между трансплантацией и началом заболевания от четырех месяцев до 14 лет (в среднем 4-5 лет) (19). Наиболее частыми клиническими формами у лиц с иммуносупрессией являются PASD и PM или смешанное проявление обоих вариантов (18).

Механизм, связывающий иммуносупрессию и развитие порокератоза, неясен. Некоторые исследования показывают повышенную экспрессию антигенов HLA-DR в эпидермальных клетках Лангерганса в очагах порокератоза (19). Это может указывать на нарушение иммунного надзора, которое допускает клональную пролиферацию аномальных кератиноцитов.

d. Другие

Были описаны единичные случаи, связанные с лекарственными средствами (сурамин, гидрохлоротиазид, фуросемид, гидроксимочевина, гентамицин, экземестан и флуклоксациллин) (20, 21), включая некоторые биологические препараты, такие как этанерцепт, сертолизумаб и трастузумаб (21, 22, 23).

Существуют связи с инфекциями (вирус папилломы человека, вирус простого герпеса, вирус гепатита С [ВГС] и лейшманиоз) (1, 24) и с некоторыми системными заболеваниями, такими, как болезнь Крона, хроническая гепатопатия, хроническая почечная недостаточность, первичный сердечный амилоидоз, острый панкреатит, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, миастения, анкилозирующий спондилит и сахарный диабет, причем последний в основном связан с PSD (25, 26, 27).

Порокератозы также были связаны с некоторыми генопатиями: трисомией 16, синдромом CAM (краниосиностоз–пороки развития аноректальной области-порокератоз), синдромом повреждения Неймегена, муковисцидозом, синдромом Вернера, эритропоэтической протопорфирией, синдромом Ротмунда-Томсона и синдромом Бардета-Бидля (1, 28).

Можно найти ассоциации с другими дерматозами, такими как красный плоский лишай, псориаз, пузырчатка, гнойный гидраденит, очаговая алопеция, гангренозная пиодермИЯ, дискоидная волчанка, витилиго и склерозирующий лишай (1, 29).

Связь, имеющая большое значение, ассоциирована с гематологической онкопатологией и опухолями различных органов, описанными в основном при эруптивных диссеминированных порокератозах (PDE) (до трети случаев PDE, многие из которых имеют критерии для рассмотрения порокератоза как паранеопластического дерматоза) (30, 31).

Было высказано предположение, что эта связь обусловлена паранеопластической иммуносупрессией в дополнение к сосуществованию вирусных инфекций, таких как HCV, связанных с индукцией мутаций супрессора опухоли р53 (30).

Некоторые описания случаев также связывают развитие порокератоза с травматическими факторами, такими как гемодиализ или ожоги (32, 33). Электротерапия и ионизирующее излучение также были предложены в качестве триггеров (34).

Порокератоз и злокачественная трансформация

Кератиноциты роговой ластинки могут проявлять различную степень дисплазии (2, 35). Начальным механизмом озлокачествления будет аллельная потеря, связанная с чрезмерной экспрессией р53 (36, 37). Было предложено участие других белков, таких как psi-3, цитокератин, филагрин и вовлекрин. RUV может действовать как триггер, вызывая мутации р53 (2).

Порокератоз считается предраковым заболеванием, поскольку все его варианты имеют потенциал для злокачественности (чаще всего для плоскоклеточной карциномы и, во-вторых, для базальноклеточной карциномы) (35). Злокачественные поражения обычно единичны в двух из трех случаев и часто расположены на коже конечностей, не подверженной воздействию солнца, с латентным периодом до 36 лет (2).

Озлокачествление встречается в 7,5-11% (Таблица 1) (38, 39). Риск увеличивается при поражениях большего размера, поскольку они сопровождаются гипертрофией эпидермиса и дальнейшими изменениями плоидности ДНК (40).

Таблица 1. Клинические и эпидемиологические характеристики различных подтипов порокератоза

Клинические проявления

Порокератозы проявляются в виде хорошо разграниченных папул или эритематозных бляшек с центробежным ростом и различного размера и формой. Его край состоит из тонкой кератотической пластинки, указывающей на центр поражения, который может быть вдавленным или слегка атрофическим и, реже, гиперкератотическим и гиперпигментированным (1, 2).

В зависимости от количества, размера, формы и распределения поражений были описаны следующие варианты (Таблица 1):

а. диссеминированный поверхностный актинический порокератоз

PASD является наиболее распространенной формой порокератоза (56% всех клинических вариантов) (4) и напрямую связан с инсоляцией. Он обычно начинается в третьем и четвертом десятилетиях жизни, с преобладанием у женщин (1,8:1).

Он проявляется несколькими маленькими кольцевыми папулами, которые могут достигать сотен и могут сливаться в полициклические бляшки. Они симметрично распределены по спине и разгибательных поверхностях конечностей (рис. 1А-Б) (1, 2).

Интересно, что лицо поражается только в 15% случаев (41). Они обычно протекают бессимптомно, но могут быть зудящими у трети пациентов (1). Более половины пострадавших пациентов отмечают обострения летом или после фототерапии (42).

b. распространенный поверхностный Порокератоз

Эта форма сходна с PASD, но RUV не может рассматриваться как триггер. Он имеет раннее начало, в возрасте от 5 до 10 лет (1, 2).

Существуют случаи PSD, сосуществующего с врожденным PL у грудных детей и детей дошкольного возраста (43, 44).

Поражения распределяются по коже, как на участках, подверженных, так и не подверженных фотоповреждению, в основном туловища, половых органов и аксиллярных областей (рис. 1C-D), и могут поражать периоральную область (2, 45).

c. Порокератоз Мибелли

Это вторая наиболее распространенная клиническая форма (3).

Он обычно проявляется с детства или подросткового возраста, хотя может начинаться и у взрослых; преобладает у мужчин (2-3:1) (46). Он проявляется одной или несколькими кольцевыми бляшками с атрофическим или, реже, гиперкератотическим центром, односторонним поражением и прогрессирующим ростом. Гигантский подтип может превышать 20 см и имеет высокий потенциал злокачественности (рис. 3А) (1, 47).

Он обычно представлен распространёнными высыпаниями на туловище или конечностях, хотя было описано акральное, лицевое, генитальное, головное расположение элементов сыпи, а также поражение слизистой рта (1, 2).

Сообщалось об отдельных случаях с возможным гиперкератотическим вариантом, при котором поражения бородавчатые, множественные и поражают преимущественно кожу конечностей (48).

d. линейный Порокератоз

Это редкая форма порокератоза с преимущественным поражением женщин (1,63: 1) (2). Некоторые авторы не описывают эту форму как отдельную форму порокератоза, а скорее, как PM или PASD с линейным распределением (49).

Он характеризуется наличием на коже конечностей нескольких папул или линейно сгруппированных гиперкератотических бляшек (рис. 2А-Б). Они обычно располагаются по линиям Блашко, хотя они могут проявляться сегментарно единично или сгруппированно, как проявление генетического мозаицизма (50).

Они обычно проявляются врожденно, однако есть случаи с началом во взрослом периоде. Он может сосуществовать с PASD, вероятно, из-за мутаций, которые вызывают потерю гетерозиготности (мозаицизм типа 2) (49, 51).

e. эруптивный диссеминированный порокератоз

PDE включает эруптивный зудящий папулезный порокератоз и воспалительную форму распространенного поверхностного порокератоза. Это очень редкий вариант порокератоза, характеризующийся появлением эритематозных и интенсивно зудящих высыпаний на коже (рис. 2C-D).

Несмотря на то, что она четко не определена, некоторые авторы подразделяют ее на паранеопластические формы, связанные с иммуносупрессией, воспалительными и другими заболеваниями. Те, которые связаны с новообразованиями, могут ремиссировать после лечения этих и воспалительных вариантов, иметь спонтанное разрешение (52, 53). Мы нашли в литературе 30 случаев PDE, большинство из которых встречается у мужчин среднего возраста (13-84 года).

Более 50% пациентов ранее имели другие формы порокератоза, чаще всего PSD. На гистологии наиболее характерным является наличие роговой пластинки и дермального воспалительного инфильтрата (в девяти случаях лимфогистиоцитарного инфильтрата и в восьми – эозинофильного).

Некоторые авторы описали воспалительный инфильтрат, состоящий из CD8+ Т-лимфоцитов (при PSD обычно CD4+), и предполагают, что PDE будет CD8+-опосредованным лимфоцитами иммунным ответом против аномальных клонов кератиноцитов (54, 55).

Наиболее клинически значимой является связь почти у трети пациентов с различными новообразованиями, в основном гепатобилиарной и гематологической систем (18, 21, 31, 56, 57, 58, 59, 60), поэтому актуален их скрининг (Таблица 2).

Таблица 2. Описанные в литературе случаи эруптивного диссеминированного порокератоза, связанного с новообразованиями

Почти 20% случаев PDE могут иметь ассоциированную вирусную инфекцию (рецидивирующий вирус простого герпеса, вирус гепатита С (57) и вирус гепатита В), и есть случаи, связанные с иммуносупрессией (61) и приёмом лекарственных средств (21). Что касается лечения, то у подавляющего большинства пациентов (75%) картина разрешается спонтанно примерно через шесть месяцев (хотя у некоторых это может занять до двух лет), а реакция на местное или системное лечение сильно варьируется (в большинстве случаев нулевая или скудная).

f. ладонно-подошвенный и распространенный Порокератоз

PPPD является редким вариантом, из которого встречается в литературе менее 20 описанных случаев, в основном связанных с аутосомно-доминантным типом наследования. Обычно это начинается в подростковом возрасте и встречается преимущественно мужчин (2:1) (62).

Клинически он протекает с поражениями, подобными PSD, с кератотическими папулами 1-2 мм, двусторонними и симметричными. В большинстве случаев он начинается в подошвенных областях и через месяцы или годы распространяется на остальные части тела (62, 63).

Есть редкие случаи, которые начинаются с поражения кожи туловища и конечностей с последующим вовлечением ладоней и подошв (64). Это состояние может усугубляться в летний период.

g. точечный порокератоз

Некоторые авторы описывают его как подтип PPPD (65). Он дебютирует в подростковом и молодом возрасте, с появления нескольких 1-2 мм кератотических папул на ладонях и подошвах, похожих на зёрна, вдавленными (ямочки) или выступающими. Обычно эта форма ассоциирована с PM или PL (65, 66).

H. генитоглутеальный порокератоз

Любая форма генерализованного порокератоза может поражать половые органы и ягодичную область, однако мало случаев, когда он встречается исключительно в этом регионе (67). Описаны три клинических варианта:

1. Классический порокератоз области половых органов. Встречается у взрослых среднего возраста, с преобладанием у мужчин. Было высказано предположение о более высокой заболеваемости среди азиатского и афроамериканского населения (68, 69).
   Трение и царапины могут быть определяющим фактором. Это проявляется атрофическими кольцевыми бляшками в центре, очень зудящими, локализованными в области мошонки, полового члена, ягодиц и проксимальной части бедер (68).
2. Птихотропный порокератоз. Названный от греческого ptyhce (складка) и trope (поворот) (70).
   Это очень редкий вариант порокератоза, с менее чем 30 случаями, описанными в литературе. Встречается у взрослых лиц среднего возраста (90% мужчин) (71).
   Он характеризуется толстыми бородавчато-коричневатыми и зудящими бляшками, медленно прогрессирующими, расположенными в перианальной зоне, ягодицах и межъягодичной складке с рисунком «крыльев бабочки» и наличием вторичных высыпаний (рис. 3B).
   Эта форма также может поражать гениталии (68). Часто диагностика осложняется сходством с экземой, остроконечными кондиломами или микозами (71).
   При микроскопии эта форма отличается наличием нескольких роговых пластинок, распределенных по всему очагу (а не только по краю). В папиллярной дерме может наблюдаться отложение амилоида (72).
   Наличие инфекционных агентов в очагах не было продемонстрировано, и, по-видимому, нет связи с инфекцией вирусом папилломы человека (73).

3.       Порокератоз полового члена и мошонки. Эта форма встречается у лиц третьего десятилетия жизни, проявляется зернистыми бляшками на теле полового члена и передней поверхности мошонки, сопровождается с сильным зудом (68, 74). Как и при птихотропном варианте, в очаге поражения имеется несколько рогатых пластинок.

• i. Порокератоз фоликулярный

Описан всего десять лет назад (74), есть 11 описанных случаев этого варианта. Эта форма может встречаться во всех возрастах, с небольшим преобладанием у мужчин (76). Он представляет собой макуло-папулы или кольцевые бляшки с кератотическими краями, в большинстве случаев поражая лицо, но также может поражать туловище и конечности (77). При микроскопии он характеризуется наличием роговой пластинки на фоне расширенных фолликулов (75, 76).

• j. другие варианты

Были опубликованы отдельные случаи пустулезного (78), язвенного (79), пузырного (80), сетчатого порокератоза (81), узлового типа (82), пруригинозного и себорейного типа кератоза (83).

Недавно была описана порокератома, которая соответствует акантоме с несколькими роговыми пластинками. Она проявляется в виде одного или нескольких бородавчатых поражений конечностей, туловища или ягодиц (84). Для некоторых авторов она представляет собой вариант гиперкератозного порокератоза, а для других - отдельную нозологию (85).

Диагностика

а. клиника

Часто диагноз порокератоза основан только на клиническом обследовании, биопсия кожи производится при нетипичных или сомнительных случаях.

b. дерматоскопия и другие методы визуального исследования

В различных клинических формах наблюдается гиперкератотический периферический край белого, желтого или коричневатого цвета, «на двойной линии»; гомогенная центральная область, которая может иметь рубцовый вид, с коричневыми точками или глобулами и некоторыми сосудистыми структурами, такими как гломерулярные и линейные сосуды, пересекающие поражение (рис. 4А-Б).

Использование красителей в качестве маркеров может быть полезным, так как, очищая их 70%-ным спиртом, они удерживается на краю роговой пластинки, позволяя дифференцировать заболевание от других дерматозов (88).

При использовании конфокальной микроскопии роговая пластинка наблюдается как яркая паракератотическая структура без зернистого слоя (87). Также возможно наблюдать роговую пластинку с помощью оптической когерентной томографии (2).

c. Гистология

При биопсии края поражения очага порокератоза можно наблюдать хорошо ограниченный шлейф паракератотических клеток (роговая пластинка). В этой области наблюдается гипо/агранулез, а иногда и дискератотические клетки или вакуолизированные кератиноциты (рис. 4C-D).

Наличие эозинофильного спонгиоза было описано в некоторых отдельных случаях. В дерме может наблюдаться периваскулярный воспалительный инфильтрат, состоящий в основном из CD4+ лимфоцитов (1, 2). Инфильтрат из CD8+ лимфоцитов наблюдается при PDE. В центральной зоне поражений наблюдается легкий ортокератотический гиперкератоз (1).

Дифференциальная диагностика

В таблице 3 приведены некоторые дифференциальные диагнозы, которые следует учитывать при различных подтипах порокератоза (1, 2, 46, 66, 89).

Таблица 3. Дифференциальная диагностика порокератоза

Основной гистопатологической особенностью порокератоза является наличие роговой пластинки. Однако существует несколько патологий, при которых это может наблюдаться, таких как вульгарные бородавки, актинические кератозы, некоторые ихтиозы и невоидный гиперкератоз. При порокератозе обычно отсутствует зернистый слой под участком паракератоза (2).

Также возможно наблюдать роговую пластинку при наследственном точечном кератозе и кератодермии, их трудно отличить от PPPD и PP. Диагностическим ключом является то, что в этих вариантах порокератоза обычно наблюдаются дискератоциты или вакуолизация некоторых кератиноцитов (66).

Кроме того, множественные роговые пластинки наблюдаются при порокератоме и генитоглутеальном порокератозе (71, 84).

Лечение

Порокератоз имеет тенденцию к хроническому течению и быть устойчивым к лечению, или "невосприимчивым к лечению», и только в 16% случаев наблюдается полный ответ.

Таким образом, допустимым вариантом у пациентов с бессимптомным или ограниченным поражением является выжидательная тактика, которая включает в себя рекомендацию проводить адекватную фотозащиту, использование смягчающих средств и проведение регулярных осмотров в течение длительного времени (рис. 5).

Последнее очень важно, учитывая риск злокачественности (особенно при PM, PL и PPPD), особенно при поражениях большого размера (1). В случае PDE рекомендуется тщательный поиск новообразования, в основном гепатобилиопанкреатического или гематологического происхождения.

В случае симптоматических поражений не существует контролируемых клинических испытаний, подтверждающих эффективность различных терапевтических вариантов. Рекомендации в основном основаны на описаниях случаев, небольших сериях случаев с менее чем 20 пациентами и двух систематических обзорах литературы (90, 91).

В таблице 4 приведены актуальные, системные и физические терапевтические варианты, и их уровень доказательности. При небольших по размеру и симптоматических поражениях может проводиться криотерапия (92), выскабливание, электрохирургия, фотодинамическая терапия или хирургическое иссечение с риском поствоспалительной гиперпигментации или образования рубцов (90, 93).

При более крупных или множественных, но локализованных поражениях могут быть использованы топические аналоги витамина D, топические ретиноиды, 5-фторурацил или имиквимод 5% (90, 94). При PM возможно, имиквимод может быть лучшим вариантом (90).

При PL топические или пероральные ретиноиды могут быть использованы в качестве первой линии терапии (90). TFD может быть рекомендован как метод первой или второй линии терапии при локализованных формах порокератоза.

В случае распространенных поражений, например, при PASD или PSD, существует несколько описаний отдельных случаев с хорошими ответами на аналоги витамина D (AVD) с очень редкими или отсутствующими побочными эффектами (95).

По этой причине некоторые авторы рекомендуют его в качестве первой линии терапии в этих случаях (90). В проспективном исследовании 17 взрослых с PASD, крупнейшем, проведенном у пациентов с порокератозом, 3% местный диклофенак использовался в течение 3-6 месяцев, и прогрессирование поражений было предотвращено более чем в 50% случаев (96).

Однако в другой серии из восьми пациентов, получавших диклофенак 3%, частичный ответ наблюдался у большинства исследуемых (97).

Что касается физических методов терапии, то фотодинамическая терапия является одним из вариантов, для которого существует большее число описанных случаев (около 42), при этом показатели полного или частичного ответа составляют соответственно 31 и 35 процентов пациентов (особенно при PASD) (90, 91, 98, 99), но она может привести к значительным неблагоприятным последствиям (91).

Различные формы лазеротерапии использовались у очень ограниченного числа пациентов (около 13 человек) с многообещающими результатами, с хорошими показателями ответа и небольшим числом побочных эффектов (91).

Интенсивный импульсный свет, несмотря на то, что он эффективен при многих дерматозах, не оказался эффективным в серии наблюдений из 10 пациентов (один из них с полным ответом) с PSD (100). Другой формой физической терапии была лучевая терапия Grenz (RTG).

В ретроспективном исследовании восьми пациентов, получавших RTG (от 6 до 10 сеансов, общая доза от 28 до 52 гр) показано, что все они достигли полного ответа. Только один пациент прекратил RTG из-за побочных эффектов, и только у одного пациента был рецидив. Ни у кого не наблюдалось развития карциномы на облученной поверхности во время клинического наблюдения (101).

Что касается системной терапии, пероральные ретиноиды использовались у 13 пациентов с полным ответом у шести из них и частичным ответом у семи (102). Системные глюкокортикоиды были использованы у двух пациентов, (один из которых с полным ответом) (2, 90), и циклоспорин в одном случае с почти полным ответом (103).

Вывод

Порокератозы являются редкими дерматозами, с широким спектром клинических вариантов, которые должны быть известны, чтобы избежать ошибок в диагностике. Важное значение имеет долгосрочное наблюдение для раннего выявления злокачественных новообразований кожи, снижения риска, присутствующего при всех вариантах порокератоза.

При эруптивных формах следует исключить связь с висцеральными или гематологическими новообразованиями. Лечение порокератоза является сложным и часто неудовлетворительным, выжидательная тактика может быть вариантом для рассмотрения.