Введение

Пигментная ксеродерма (XP) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое встречается во всем мире с различной распространенностью, с частотой встречаемости 1 на миллион в Соединенных Штатах, 2,3 на миллион в Западной Европе и 45 на миллион в Японии [1].

Вовлечённые группы населения также были описаны в Северной Африке и на Ближнем Востоке с менее хорошо изученной частотой [1-4].

XP был впервые описан в 1874 году дерматологом Моризом Капоши на основе серии из четырех наблюдений за пациентами с тонкой, сухой кожей, морщинистостью, сетчатой пигментацией, небольшим расширением сосудов, стянутостью кожи и развитием опухолей на поражённой коже [5].

Спектр заболеваний был расширен последующими отчетами о случаях, включающими неврологические нарушения [6], а также тяжелую форму, характеризующуюся карликовостью, гипоплазией гонад и умственной отсталостью наряду с остальными признаками ХР [7].

Еще в 1926 году заболевание было признано врожденным и обусловленным крайней чувствительностью кожи к ультрафиолетовому (UV) спектру, что имеет явное значение в профилактических мерах по минимизации воздействия солнца [8].

Ранние исследования подтвердили важность ультрафиолетового излучения в патогенезе заболевания ХР [9].

Кливер и соавт. [10] описали дефектную репарацию ДНК в культивируемых фибробластах кожи, и последующие исследования показали, что клетки при XP не способны противостоять UV или использовать эксцизионную репарацию поврежденной ДНК ультрафиолетовым излучением [11-14].

XP-вариант был охарактеризован Берком и соавт. [15] и Кливером и соавт. [16] как форма XP с ненарушенной эксцизионой репарацией ДНК.

Дальнейшие исследования показали неоднородность молекулярных нарушений, составляющих патогенез XP [17], выявив различные формы XP с различными дефектами, которые в сочетании могут комплексно усиливать дефекты репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовым излучением.

Эта комплементарная особенность обосновала описание групп комплементации, различных подтипов XP с различными дефектами эксцизионной репарации ДНК [18].

Эти подтипы обобщены в таблице 1 и включают типы XP A-G и вариант XP (XPV). Дальнейшие исследования на протяжении многих лет выявили точные молекулярные механизмы, ответственные за типы комплемента [18].

Обсуждение

Процесс репарации повреждений ДНК, вызванных ультрафиолетовым излучением, был обобщен в недавнем обзоре DiGiovanna и соавт. [18].

Когда ДНК подвергается воздействию ультрафиолетового излучения, в результате образуются фотопродукты на основе нескольких нуклеиновых кислот, которые служат субстратом для репарации ДНК с помощью процесса эксцизионной репарации нуклеотидов (NER).

Поврежденная ДНК распознается в пределах активно транскрибируемых генов с помощью репарации, спаренной с транскрипцией (TCR), и в остальной части генома с помощью более медленной общей репарации генома генома (GGR). В пути TCR специализированные белки (продукты генов CSA и CSB) распознают аномальный сегмент и блокируют активность РНК-полимеразы II.

В пути GGR другой набор белков (DDB2, продукт гена XPE и продукты гена XPC) распознает аномально измененную ультрафиолетовым излучением ДНК, эффективно маркируя их для репарации.

Оба пути затем приводят к раскручиванию спирали ДНК в области поврежденной ДНК с помощью множества различных белков, включая две геликазы, ERCC3 и ERCC2, кодируемых генами XPB и XPD соответственно, и дополнительных белков, включая продукты генов XPA и XPG (ERCC5) и белок репликации A (RPA).

Эндонуклеазы XPF (ERCC4) и XPG (ERCC5) разрезают цепочку ДНК и удаляют небольшие фрагменты пораженного генома. Полученный дефект устраняется с использованием хорошо изученных путей синтеза ДНК, включающих ДНК-полимеразу и лигазы.

Мутации в любом из этих белков из TCR, GGR или общих NER-путей приводят к нарушениям в репарации ДНК.

Эти мутации привели к множественным клиническим синдромам, некоторые из которых имеют пересекающиеся признаки, включая XP, синдром Кокейна (CS), цереброокуло-лицево-скелетный синдром (COFS) и трихотиодистрофию (TTD), обобщенные в таблице 1.

Классический фенотип ХР проявляется в раннем детстве в виде веснушек в возрасте до 2 лет, сильного ожога после минимального пребывания на солнце и рака кожи, проявляющегося в раннем возрасте [1-3, 18-20].

Средний возраст первого появления рака кожи, по сообщениям, составляет 9 лет (возрастной диапазон 1-32 года) для немеланоцитарного рака кожи и 22 года для меланомы (возрастной диапазон 2-47 лет) [19].

Кожа больных также подвергается преждевременному старению с прогрессирующей атрофией, сухостью, телеангиэктазиями и аномальной лентигинозной пигментацией со смешанными гипопигментированными и гиперпигментированными участками (рис. 1, 22).

Плоскоклеточный рак, базалиома и меланома встречаются у пациентов с ХР. Пациенты с ХР имеют >10 000-кратный риск развития немеланоцитарного рака кожи в течение жизни по сравнению с общей популяцией и >2000-кратный риск развития меланомы [19].

Этот повышенный риск развития рака приводит к снижению возраста на 58 лет развития первичного немеланоцитарного рака кожи, возникающего у пациентов с ХР, и к снижению возраста развития первичной меланомы на 33 года [19].

Эта закономерность противоположна той, которая наблюдается у пациентов без ХР, у которых более вероятно развитие меланомы в более раннем возрасте, чем немеланоцитарных опухолей кожи, а также предполагает, что механизмы злокачественной трансформации различны между меланоцитарным и немеланоцитарным раком кожи [18, 21].

Кроме того, по-видимому, существуют явные различия в меланоцитарных поражениях, наблюдаемых у пациентов с ХР, по сравнению с общей популяцией. Исследования секвенирования ДНК показали, что мутации PTEN встречаются гораздо чаще (53%) при меланомах при XP, чем в общей популяции (16%), и мутации PTEN характерны для изменений, вызванных ультрафиолетовым излучением [21].

Кроме того, невусы пациентов с ХР имеют несколько иную гистологию, чем типичные невусы, и у них также чаще встречаются мутации PTEN [21].

Не у всех пациентов развивается рак кожи, и в ретроспективном исследовании Брэдфорда и соавт. [19] в 33% сообщалось об отсутствии рака кожи.

В подгруппе пациентов с ХР сообщалось, что у них не было солнечных ожогов (около 38% в исследовании Брэдфорда), но у этих пациентов с большей вероятностью был диагностирован рак кожи в более раннем возрасте, чем у тех, у кого имелись ожоги кожи, вероятно, из-за более широкого использования профилактических мер против ожогов кожи, которые привели бы к снижению воздействия ультрафиолетового излучения [19].

Все дополнительные типы XP обладают фоточувствительностью и повышенным риском развития рака кожи, но между этими типами есть несколько различий.

Типы XPC, XPE и XP V были связаны с менее сильным солнечным ожогом после минимального пребывания на солнце, и они могут иметь нормальную, но все же чаще приобретать аномальную пигментацию [19, 22].

Нейродегенерация наблюдается не во всех типах одинаково, но чаще всего ассоциируется с типами XPA, XPB, XPD, XPF и XPG и редко с типами XPC и XPE [23].

Существует также большая вариабельность в группах сравнения из-за индивидуального воздействия ультрафиолетового излучения и профилактических мер.

XPC является наиболее распространена в Соединенных Штатах, Европе и Северной Африке, в то время как XPA является наиболее распространенным типом в Японии [19, 20].

Тип XPV имеет клиническое совпадение с другими формами, но не включает мутацию системы NER. Вместо этого XPV вызван мутацией в ДНК-полимеразе η (pol η). Pol η - это полимераза, исправляющая ошибки, которая при нормальном функционировании позволяет транскрибировать ДНК, поврежденную ультрафиолетовым излучением [24].

Пациенты с XPV могут иметь повышенную долгосрочную выживаемость по сравнению с другими типами XP [25].

Пациенты с ХР имеют различные офтальмологические заболевания, так как передние отделы глаза также подвержены повышенному воздействию ультрафиолетового излучения.

В долгосрочном последующем исследовании Брукса и соавт. 91% пациентов с ХР сообщили о какой-либо глазной патологии [26].

Наиболее распространенные аномалии в исследовании включали конъюнктивит (51%), неоваскуляризацию роговицы (44%), сухость глаз (38%), рубцевание роговицы (26%), эктропион (25%), блефарит (23%), меланоз конъюнктивы (20%) и катаракту (14%).

У тринадцати процентов пациентов наблюдалась некоторая степень нарушения зрительной оси, а у 5% пациентов отсутствовало восприятие света в 1 или обоих глазах. Рак глаза или рак глаза в анамнезе присутствовали у 10% пациентов.

Другие патологии включают птеригиум, пингвукулу, кератит, выпадение ресниц, полосатую кератопатию, разрыв слоя Боумена, эпителиальную луковицу, катаракту, гамартому цилиарного тела, ирит, макулярный отек, хориоретинальные спайки, пигментную дегенерацию сетчатки с миграцией пигмента, цистоидную дегенерацию, глиоз, друзу и атрофию зрительного нерва [20, 26].

Центральная нервная система (CNS) поражается у значительной части пациентов с ХР [18, 20, 23].

CNS не подвергается прямому воздействию ультрафиолетового излучения, что делает механизм заболевания неясным, но в качестве возможной причины было предложено вероятное окислительное повреждение [23].

Нейродегенерация встречается примерно в 24% [19], включая утрату интеллектуального развития, нарушение неврологического статуса, нарушение слуха, нарушенную речь, арефлексию, атаксию, периферическую невропатию и потерю способности ходить и говорить.

Эти недостатки коррелируют с потерей нейронов, атрофией коры головного мозга и расширением желудочков без воспаления, как видно из исследований изображений и патологического исследования. Наиболее пострадавшими группами являются пациенты с мутациями XPD и XPA [19].

Пациенты с ХР также имеют 50-кратный риск развития опухолей головного мозга, включая медуллобластому, глиобластому, астроцитому спинного мозга и шванному [18, 20].

У пациентов XP с нейродегенеративным заболеванием рак кожи развился в более раннем возрасте, чем у тех, у кого его нет (группы XPC и варианты) [19].

На рак кожи приходится наибольшее число смертей, связанных с заболеваниями, у пациентов с ХР, но нейродегенерация является второй по значимости причиной.

Среди пациентов с ХР у пациентов с нейродегенерацией был более ранний средний возраст смерти (29 лет) по сравнению с теми, у кого не было неврологической дегенерации (средний возраст смерти 37 лет) [19].

Пациенты с ХР, которые курят, имеют повышенный риск развития рака легких по сравнению с общей популяцией, среди других видов рака, поскольку компоненты сигаретного дыма обладают мутагенными эффектами, аналогичными ультрафиолетовому излучению [18].

Рак кожи также может возникать в необычных местах, которые подвергаются меньшему воздействию ультрафиолетового излучения, включая язык.

Африканские и афроамериканские пациенты с ХР имели такие же показатели заболеваемости раком, как и белые, не являющиеся латиноамериканцами, в одном исследовании [19] и имеют повышенный риск развития рака кожи в передней части языка.

Наиболее частой причиной смерти у пациентов с ХР является рак кожи, чаще всего из-за метастатической меланомы или инвазивной плоскоклеточной карциномы [19].

Overlap и связанные с ним синдромы, которые имеют общие черты с XP, также выявили информацию о различных ролях генов, вовлеченных в процесс NER.

Синдром Кокейна (CS) возникает в результате мутаций в генах CSA или CSB, которые, помимо роли в пути NER, также, по-видимому, играют роль в общих процессах транскрипции и, возможно, в поддержании функции митохондрий. CS характеризуется низким ростом с микроцефалией, пигментной дегенерацией сетчатки, кифосколиозом, дефектами походки, нейросенсорной глухотой и отчетливыми чертами лица, включая глубоко посаженные глаза, оттопыренные уши и морщинистый внешний вид [27].

Было описано несколько типов.

• Тип I имеет умеренный фенотип, с нормальным пренатальным развитием и отклонениями в развитии, проявляющимися в первые 2 года жизни, за которыми следуют прогрессирующие нарушения и инвалидность, заканчивающиеся смертью в первом или втором десятилетии жизни.
• Тип II является более тяжелым и включает в себя недостаточность роста при рождении без последующего развития нервной системы и смерть в течение первого десятилетия жизни.
• Тип III имеет более лёгкие симптомы или более позднее начало. Эти пациенты обладают фоточувствительностью, но не имеют нарушений пигментации и не имеют повышенного риска развития злокачественных новообразований кожи. Их нейродегенеративные особенности вторичны по отношению к демиелинизации, и у них повышены глубокие сухожильные рефлексы, в отличие от людей с ХР. Нейровизуализация показывает атрофию головного мозга, расширение желудочков, кальцификацию базальных ганглиев и коры головного мозга, а также потерю нейронов [27].

Трихотиодистрофия характеризуется аномальными волосами, нарушением интеллекта, снижением фертильности, низким ростом и ихтиозом [27].

Фоточувствительность обычно присутствует и связана с мутациями генов XPD, XPB, TTDA, но не с мутациями TTDN1. Подобно CS, TTD не имеет повышенной ассоциации со злокачественными новообразованиями или аномальной пигментацией.

Ломкие волосы при TTD не содержат серы и имеют полосатый светлый и темный вид при поляризационной световой микроскопии. Кроме того, как и в случае с CS, считается, что аномальные неврологические особенности обусловлены аномальным развитием миелина и нарушениями транскрипции, без неврологического ухудшения, наблюдаемого при XP.

Нейровизуализация показывает дисмиелинизацию, но также может показать корковые гетеротопии, частичную агенезию мозолистого тела, перимедуллярный фиброз спинного мозга и внутричерепную кальцификацию [27].

COFS - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся микроцефалией, врожденной катарактой и микрофтальмом, артрогрипозом, тяжелой задержкой развития, тяжелой постнатальной недостаточностью роста, фоточувствительностью и дисморфизмом лица с выступающим корнем носа и нависающей верхней губой.

Были задействованы множественные мутации в системе NER, в основном с участием пути TCR, включая гены CSB, XPD, XPG и ERCC1 [28].

В настоящее время не существует лекарства от пигментной ксеродермы, но существует огромная польза в постоянной защите от ультрафиолетового излучения, которая может существенно снизить количество случаев рака кожи; рекомендуются многослойная одежда наряду с солнцезащитным кремом и защитой глаз [21].

Уменьшение воздействия ультрафиолетового излучения может не уменьшить нейродегенеративные эффекты. Пациентам часто требуется препарат витамина D, чтобы компенсировать избегание солнца [21].

Была предпринята попытка системного лечения ретиноидами, и оно показало некоторую пользу в снижении числа случаев рака кожи [29], хотя побочные эффекты запрещают применение их у детей.

Ранняя резекция предраковых и злокачественных поражений важна для долгосрочной выживаемости. Исследовательские методы лечения с использованием генной терапии и антиоксидантов для уменьшения окислительного повреждения могут лечь в основу будущих вариантов лечения [30].

Вывод

Таким образом, XP - это редкое заболевание, которое дало научному сообществу много информации о повреждении ДНК, вызванном ультрафиолетовым излучением, и о том, как человеческий организм приспосабливается к этому повреждению в нормальных условиях и когда системы репарации несостоятельны.

Ранняя диагностика и профилактические меры могут значительно улучшить качество и продлить жизнь пациентов.