Введение

Кожные побочные реакции на лекарственные препараты являются распространенными и включают в себя различные легкие и тяжелые и опасные для жизни проявления.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) представляет собой тяжелую, обычно медикаментозную кожную реакцию, характеризующуюся острым образованием стерильных пустул на эритематозном фоне, лихорадкой и нейтрофилией.

Предрасполагающие факторы и эпидемиология

В то время как клиническая картина медикаментозных гнойничковых высыпаний у пациентов без псориаза в анамнезе уже была описана в 1968 году Бейкером и Райаном, термин AGEP был введен Бейлотом и соавт. в 1980 году [1, 2].

AGEP – редкая побочная лекарственная реакция с частотой от одного до пяти случаев на миллион в год [3], но статистика может быть необъективна. Он может возникать в любом возрасте и, по-видимому, чаще встречается у женщин [4].

Этиология

Хотя было описано много причинных факторов, приводящих к AGEP, более чем в 90% случаев он связан с приемом лекарственных препаратов [5, 6].

Наиболее частыми являются аминопенициллины, пристинамицин, сульфаниламиды, хинолоны, гидроксихлорохин, тербинафин и дилтиазем [7].

В отдельных случаях AGEP индуцируется бактериальными, вирусными или паразитарными инфекциями (например, парвовирусом В19 [8, 9], микоплазмой [10, 11], цитомегаловирусом [12], коксаки В4 [13], Chlamydia pneumoniae [14], кишечной палочкой [15] и эхинококком [16]), укусами пауков [17], фитопрепаратами [18], лаком [18], ртутью [19] и даже псораленом в сочетании с терапией ультрафиолетом А (ПУВА) [20].

Наконец, предполагалось, что яды, пищевые продукты и ксенобиотики также вызывают эту реакцию [21].

Генетическая предрасположенность

Генетическая предрасположенность к развитию AGEP неизвестна. По-видимому, существует корреляция между мутациями в гене IL-36RN, кодирующем антагонист рецепторов интерлейкина-36 (IL-36Ra), и развитием генерализованных гнойничковых высыпаний после приема препарата.

IL-36Ra обладает противовоспалительной активностью и блокирует провоспалительные цитокины IL-36α, IL-36β и IL-36γ. Мутации в гене IL-36RN могут привести к неконтролируемой активности IL-36 и увеличению последующей продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов [22].

Однако до сих пор неясно, приводят ли мутации в IL-36RN к AGEP или, скорее, к лекарственно индуцированному генерализованному пустулезному псориазу (GPP), как это описано в некоторых случаях [23, 24].

Патогенез

AGEP был классифицирован как связанная с Т-клетками стерильная нейтрофильная воспалительная реакция (реакция IVd типа) [25, 26, 27].

Активация, пролиферация и миграция лекарственно-специфического кластера дифференцировки (CD) 4 и CD8 Т-клеток играют важную роль в развитии AGEP (рис. 1), что подтверждается использованием патч-тестов [17, 18, 19, 20] и тестов in vitro [21, 22].

Предполагается, что лекарственно-специфические цитотоксические Т-клетки и цитотоксические белки, такие как гранзим В и перфорин, индуцируют апоптоз кератиноцитов, приводя к образованию субкорнеальных везикул [27, 28].

Недавно было также показано, что, помимо токсического эпидермального некролиза (TEN), гранулизин также экспрессируется CD4 и CD8 Т-клетками и естественными киллерами (NK) в различных лекарственных реакциях, включая AGEP, что позволяет предположить, что гранулизин также может играть определенную роль в патогенезе AGEP [28].

Кроме того, тесты in vitro показали, что лекарственно-специфические Т-клетки у пациентов с AGEP продуцируют значительно больше хемокинов (C-X-C) лиганда 8 (CXCL8) /IL-8, мощного нейтрофильного хемотаксического хемокина [26, 27, 28, 29].

Считается, что CXCL8/IL-8 играет центральную роль в образовании пустул путем рекрутирования нейтрофилов. Повышенные уровни IL-17 и IL-22, а также гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) у пациентов с AGEP также могут участвовать в сильной нейтрофильной активности за счет синергического влияния на продукцию CXCL8/IL-8 и предотвращения апоптоза нейтрофилов [28, 29].

Недавние исследования также описали более высокий уровень экспрессии IL-17 нейтрофилами, тучными клетками (МК) и макрофагами, а также более низкий уровень Т-клеток у пациентов с AGEP, указывая на то, что клетки врождённого иммунитета также могут быть вовлечены в патогенез AGEP [29].

Кроме того, дефицит IL36-Ra у некоторых пациентов AGEP, по-видимому, играет определенную роль, приводя к повышенной экспрессии различных провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-12, IL-23, IL-17, фактора некроза опухоли альфа (TNFa) и CXCL8/IL-8, которые могут дополнительно усиливать рекрутирование и активацию нейтрофильных клеток [22,23,30].

У некоторых пациентов с AGEP IL-5, экспрессируемый инфильтрирующими Т-клетками, может приводить к эозинофилии, имеющейся примерно у 30% пациентов с AGEP [26]. Сообщалось о повышенной экспрессии TNFa у пациентов с AGEP [31].

Клинические особенности и варианты течения

Характерно, что у пациентов с AGEP развивается острая сыпь с пустулами размером с булавочную головку на эритематозном отечном основании, начинающаяся в основных складках (подмышечные, паховые и субмаммарные области) и быстро распространяющаяся (в течение нескольких часов) на туловище и конечности (рис. 2).

Период времени от приема препарата до начала реакции обычно составляет 48 ч, при этом медиана составляет 24 ч [7]. Возникает зуд или иногда жжение [3, 32].

Вовлечение слизистой оболочки, особенно полости рта, описывается примерно у 20-25% пациентов, но в основном в ограниченной локализации и только на одной области слизистой оболочки [5].

Признаки системного воспаления в острой фазе заболевания включают лихорадку (>38,0 °С), лейкоцитоз (>10 000/мЛ), повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) и преимущественно повышенный уровень нейтрофилов (>7000/мл). Как уже упоминалось выше, у 30% пациентов также наблюдается эозинофилия, а в 75% случаев обнаруживается гипокальциемия, вероятно связанная с гипоальбуминемией [5, 33].

Полиорганная патология была зарегистрирована в 17% случаев [33]. Кожные высыпания иногда сопровождаются лимфаденопатией, а иногда гепатоцеллюлярной дисфункцией и холестазом, а также нефритом. Также могут быть вовлечены легкие и костный мозг, что приводит к дыхательной недостаточности и нейтропении соответственно [33].

Был зарегистрирован один случай AGEP, вызванный фенитоином с мозжечковыми симптомами, в то время как неизвестно, были ли мозжечковые симптомы связаны с лекарственной реакцией или с токсичностью фенитоина [34].

AGEP обычно имеет легкое течение, но высокая температура или кожная суперинфекция могут осложнить процесс и привести к тяжелым заболеваниям, а иногда и к опасным для жизни ситуациям, особенно у пациентов с тяжёлым общим состоянием. Смертность составляет менее 5% [3, 4].

Обычно происходит спонтанное разрешение кожных поражений в течение двух недель с очень типичной десквамацией в виде воротничка в области предшествующего пустулеза [3, 4].

Помимо типичной формы AGEP, было описано несколько атипичных вариантов и перекрёстных синдромов. Например, сообщалось о совпадении AGEP и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) [35, 36] или TEN [36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44], а также о случае AGEP с таргетными поражениями [45, 46].

Сообщалось о множестве локализованных реакций, которые были названы острым локализованным экзантематозным пустулезом (ALEP) [47, 48, 49, 50].

Примерно у 50% пациентов отмечались дополнительные кожные симптомы, такие как эритематозный отек кисти и лица, пурпура, пузырьки и пузыри.

Дифференциальная диагностика других гнойничковых высыпаний (таких как бактериальные или грибковые инфекции, нейтрофильные дерматозы и т. д.) В основном может быть легко исключена по клинической картине, анамнезу и гистопатологическим данным.

Острый GPP может представлять собой одну и ту же клиническую картину и может быть трудно дифференцируемым, так как гистопатологические данные иногда не могут четко разграничить эти два заболевания (табл. 1).

Наиболее важным фактором для постановки диагноза является быстрое время разрешения, наблюдаемое при AGEP. Недавние исследования описали сходство в патогенезе AGEP и GPP, например, наличие мутации в IL-36Ra и повышенную экспрессию IL-17 [51].

DRESS обычно представляет собой морбиллиформную сыпь, распространяющуюся от лица к остальным частям тела, но может также сопровождаться гнойничками. DRESS развивается с более длительным латентным периодом от двух до шести недель, а слизистые оболочки и системное поражение встречаются чаще [52].

Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и TEN характеризуются отслойкой эпидермиса и гистологически полнослойным эпидермальным некрозом [53]. Тяжелые случаи AGEP, особенно с поражением слизистой оболочки, могут быть трудно отличимы от этих образований, и были описаны перекрёстные формы.

Гистопатологические данные

Следует провести гистопатологическое исследование, чтобы отличить AGEP от других гнойничковых высыпаний. Биопсия кожи должна включать пустулу в качестве материала. Как правило, при биопсии обнаруживаются губчатые субкорнеальные и/или интраэпителиальные пустулы, отечная папиллярная дерма и периваскулярные инфильтраты с нейтрофилами и единичными эозинофилами (рис. 3).

В некоторых случаях также могут быть обнаружены некротические кератиноциты и лейкоцитокластический васкулит. Гистопатологически может быть трудно отличить AGEP от GPP.

Наличие эозинофилов, некротических кератиноцитов, смешанного интерстициального и срединно-дермального периваскулярного инфильтрата и отсутствие извитых или расширенных кровеносных сосудов характерно AGEP, в то время как наличие псориазообразного акантоза характерно для GPP [24, 54].

Диагностика

Диагноз AGEP может быть поставлен клинически основываясь на гистопатологических данных, а также патч-теста. В 2001 году исследовательская группа EuroSCAR представила стандартизированную балльную систему валидации AGEP, включающую морфологию поражений кожи, наличие лихорадки, клиническое течение, лабораторные и гистопатологические данные [4].

Чтобы определить спровацировавший заболевание препарат в случае полимедикации, после полного разрешения кожи можно провести патч-тест.

Чувствительность патч-теста при AGEP выше, чем при других лекарственных реакциях, таких как SJS или TEN (58% положительных при AGEP против 24% положительных при SJS/TEN). Положительный результат часто представлен небольшими пустулами в месте проведения тестирования [55, 56, 57].

Терапия

Прекращение действия триггера является основной целью. Из-за преимущественно доброкачественного течения обычно достаточно поддерживающего лечения на основе местных стероидов и дезинфицирующих растворов в пустулезную фазу и регидратационных лосьонов в десквамативную фазу, а также жаропонижающих средств.

При очень обширных высыпаниях можно рассмотреть прием системных стероидов в течение короткого времени [4], хотя нет никаких доказательств того, что они сокращают продолжительность заболевания: их применение является эмпирическим и не подтверждается никакими рандомизированными исследованиями.

В одном клиническом исследовании не было никакой разницы между различными схемами лечения в отношении течения и продолжительности заболевания или продолжительности лихорадки [6, 18, 58]. Сообщалось о двух случаях стероидиндуцированного AGEP [58].

Выводы

Недавние исследования улучшили наше понимание патофизиологии заболевания, но до сих пор не было выявлено никаких маркеров, которые могли бы предсказать, у каких пациентов будет развиваться заболевание. Установление точных диагностических критериев для AGEP, безусловно, является фундаментальной основой для клинических исследований [4].

В настоящее время нет опубликованных рандомизированных исследований, касаемо местной или системной терапии AGEP. Такие исследования трудно проводить при редком заболевании, но они необходимы, чтобы дать конечные результаты.Важно привлечь внимание дерматологов и терапевтов к этому диагнозу, поскольку, возможно, что это заболевание недооценивается. Сыпь обычно не опасна для жизни и имеет высокую скорость спонтанного разрешения, поэтому пациентов не всегда направляют к дерматологу.