Введение

Ивермектин-паразитицид широкого спектра действия системного применения, открытый в 1970 году и применяемый в медицине с 1987 года в пероральной форме. У паразитов наблюдались паралич и смерть вследствие блокирования химической передачи и проведения нервного импульса по каналам γ-аминомасляной кислоты. В декабре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило 1% крем  ивермектин для лечения розацеа у взрослых. В Европе препарат был  утвержден в марте 2015. 

Ивермектин в форме крема является новым, эффективным и хорошо переносимым средством лечения воспалительной папулопустулезной розацеа у взрослых. Обоснование лечения розацеа ивермектином основано на его противовоспалительных свойствах и антипаразитарном действии. Ивермектин подавлял липополисахарид-индуцированную продукцию воспалительных цитокинов (интерлейкин 1 (IL-1)и 6 (IL-6), фактора некроза опухоли α (TNF-α)) in vitro в исследовании на  мышах, и это было опосредовано по крайней мере частично подавлением пути ядерного фактора kB. Было также показано, что ивермектин ингибирует множественные провоспалительные цитокины, которые находятся ниже в цепи активации LL-37, включая IL-6 и TNF-α.

Однако влияние ивермектина на IL-8, провоспалительный цитокин, ответственный за набор нейтрофилов, еще предстоит выяснить. Недавнее исследование показало, что ивермектин способен ингибировать экспрессию генов калликреина 5 (KLK5) и LL-37 и секрецию белка в нормальных эпидермальных кератиноцитах человека (NHEK), стимулированных кальцитриолом. Противовоспалительные эффекты ивермектина были связаны с ингибированием секреции IL-8, IL-6 и MCP-1 (CCL2) из клеток NHEK. Эти результаты показывают, что ивермектин может предотвратить воспалительные эффекты розацеа, вызванные LL-37, путем ингибирования экспрессии гена KLK5 в эпидермисе.

Азелаиновая кислота, обычно используемая при лечении розацеа, периорального дерматита и акне, обладает способностью непосредственно ингибировать экспрессию генов KLK5 и кателицидина. Ивермектин имеет сходную структуру с макролидными антибиотиками, однако его применение не связано с развитием антибиотикорезистентности. Топический 1% крем ивермектин показан для лечения розацеа.

До марта 2017 года мы провели поиск в следующих базах данных: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, SCOPUS и Science Citation Index и пришли к выводу, что в литературе есть один отчет о возможном применении местного ивермектина в лечении периорального дерматита и нет сообщений о других воспалительных лицевых дерматозах: себорейном дерматите и вульгарных угрях. Несмотря на различные патофизиологические механизмы развития этих расстройств, мы решили применить симптоматическое лечение, предполагающее потенциальную противовоспалительную активность ивермектина. 

Лечение периорального дерматита может быть сложным у детей и взрослых. Клещи Demodex, хотя и являются частью нормального микробиома кожи, более многочисленны при розацеа и периоральном дерматите, чем в здоровой коже. В отличие от розацеа и периорального дерматита, колонизация Demodex folliculorum при акне и себорейном дерматите сопоставима со здоровой популяцией. Учитывая увеличение резистентности к антибиотикам у пациентов с акне, следует оценить новые варианты лечения. Механизм действия местного ивермектина должен быть также эффективен при уменьшении воспалительных поражений при акне, а также себорейном дерматите. 

 Цель

Целью нашего исследования была оценка пользы и переносимости местной терапии ивермектином при легком и умеренном периоральном, себорейном дерматитах и акне.

Материалы и методы

Мы представляем 20 случаев различных лицевых воспалительных дерматозов (8 случаев периорального дерматита, 8 случаев себорейного дерматита и 4 случая папулопустулезных акне), которые лечились в наших центрах в период с ноября 2016 года по май 2017 года. Все пациенты, 16 женщин и 4 мужчины, были в возрасте 18 лет и старше (от 18 до 54 лет на момент постановки диагноза, средний возраст: 32,4 года), длительность заболевания 2-36 месяцев (средняя продолжительность 21,56 ±1,11 месяцев). 1% крем ивермектин масло в воде назначался 1 раз в день в течение 1- 3 месяцев в зависимости от клинической реакции. 

 Результаты

Все пациенты очень хорошо реагировали на лечение местным ивермектином. В период исследования наблюдалось постепенное уменьшение воспалительных поражений кожи. Полное или почти полное разрешение было достигнуто в 8 случаях с периоральным дерматитом. Начало лечебного эффекта можно было наблюдать уже через 2 недели после начала лечения 1% кремом ивермектин.

При периоральном дерматите для достижения полного излечения 4 пациентам потребовалось 4 недели, 1 пациенту - 5 недель, 2 пациентам -  6 недель  и 1 пациенту - 12 недель. Из 8 пациентов с себорейным дерматитом 4 достигли полного регресса высыпаний после 4 недель терапии и еще 4 пациента - после 6 недель. Пациентам с акне для достижения полной ремиссии потребовалось 8 недель (1 пациент) и 10 недель (3 пациента).

Результаты лечения 1% - ным кремом ивермектина также были весьма удовлетворительными для пациентов исследуемой группы. В целом 19 пациентов сообщили об” очень хорошем “и” отличном " улучшении (8 с периоральным дерматитом, 8 с себорейным дерматитом и 3 с акне). Только 1 пациент с акне оценил результаты лечения как”хорошие". Мы не замечали рецидивов заболевания в течение 18-недельного периода наблюдения ни у одного из наших пациентов. 

Обсуждение

Общая безопасность и эффективность местного лечения периорального, себорейного дерматитов и акне 1% кремом ивермектин  делают этот препарат потенциально привлекательным для использования его при упомянутых заболеваниях кожи. 

Во-первых, ивермектин способен подавлять продукцию медиаторов воспаления оксида азота (NO) и простагландина E2 (PGE2) и снижать уровни экспрессии индуцибельной NO – синтазы (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX2) мРНК путем ингибирования фосфорилирования активированных митогеном протеинкиназ (MAPK) p38, внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ERK)N1/2 и C-Jun N-терминальной киназы (JNK). Ингибирование продукции NO и PGE2 ивермектином является результатом ингибирования экспрессии генов iNOS и COX2.

Во-вторых, противовоспалительные эффекты топического ивермектина были продемонстрированы в клинических испытаниях снижением количества воспалительных элементов сыпи. Этот препарат может вызвать жжение, зуд и сухость у 0,7% до 1,8% пациентов, что соответствует нашим результатам. Начало лечебного эффекта можно наблюдать уже через 2 недели после начала монотерапии 1% кремом ивермектин.Отсутствие риска системного накопления этого крема после 52 недель применения позволяет планировать продолжительность лечения индивидуально у каждого пациента. 

Учитывая способ действия и результаты, полученные в наших исследованиях, топический ивермектин, по-видимому, эффективен при лечении легкого и умеренного периорального дерматита, себорейного дерматита и акне. Эффективность ивермектина при периоральном дерматите была недавно доказана Noguera-Morel et al. Антипаразитарная активность топического ивермектина была изучена в клиническом исследовании, оценивающем безопасность и эффективность трех концентраций этого препарата в форме лосьона при лечении головного педикулеза. Однократное применение 0,5% - ной концентрации этого лосьона ивермектина было наиболее эффективным в устранении головных вшей у большинства субъектов.

Miyajima et al. предложен новый способ введения ивермектина для лечения чесотки методом купания всего тела. Результаты показали, что этот метод позволяет доставлять ивермектин в роговой слой человека без системного воздействия или серьезных нежелательных явлений у здоровых добровольцев и в концентрациях, адекватных лечению чесотки. В литературе отсутствуют опубликованные данные о лечении акне и себорейного дерматита с применением топического и системного ивермектина.

Основываясь на документально подтвержденных противовоспалительных свойствах ивермектина, мы решили ввести терапию в отдельных случаях у пациентов с этими двумя состояниями. Наши пациенты с себорейным дерматитом не имели удовлетворительного ответа на традиционное лечение (местные имидазолы, ингибиторы кальциневрина и кортикостероиды) с частыми обострениями. 

Пациенты с акне лечились 2 - 3 года (последовательно) местными препаратами (ретиноиды, бензоилпероксид, антибиотики) с транзиторной ремиссией и отказывались от системного лечения. Все пациенты с акне, включенные в исследование, имели папулопустулезный и узловой тип акне с относительно небольшим количеством комедонов. Интересно, что пациенты с себорейным и периоральным дерматитом достигли улучшения в течение более короткого периода времени (4-6 недель), чем пациенты с акне (8-10 недель). Единственным исключением был пациент с периоральным дерматитом, который ответил на лечение через 12 недель. 

Мы предположили, что положительный ответ применяемой терапии у пациентов с акне может быть достигнут за счет потенциального противовоспалительного механизма действия ивермектина без какого-либо дополнительного прямого антимикробного эффекта. Это, вероятно, могло бы объяснить более длительную продолжительность улучшения состояния пациентов с акне по сравнению с пациентами с периоральным дерматитом, но небольшое количество пролеченных пациентов не позволило сделать определенных выводов. 

Одной из самых больших терапевтических проблем у пациентов с периоральным, себорейным дерматитами и акне является склонность к рецидивам и непродолжительная ремиссия. Хорошо документированная эффективность 1% крема ивермектина при папулопустулезной розацеа в рандомизированных исследованиях на 12-16 неделе была подтверждена в 36-недельном исследовании с оценкой продолжительности ремиссии и времени первого рецидива у пациентов, получавших ивермектин и метронидазол 0,75% крем.

Исследование показало, что начальное успешное лечение ивермектином значительно удлинило ремиссию розацеа по сравнению с начальным лечением метронидазолом после прекращения лечения. Средняя продолжительность ремиссии была значительно больше (115 дней против 85 дней), а частота рецидивов в конце периода исследования была значительно ниже (62,7% против 68,4%) для пациентов, первоначально успешно лечившихся ивермектином, чем метронидазолом. Среднее число дней без лечения было больше у ивермектина по сравнению с метронидазолом (196 дней против 169,5 дней). Интересно, что мы не заметили рецидива у наших пациентов в течение 18 недель наблюдения, но, очевидно, для сравнения результатов необходим более длительный период времени. 

Наше пилотное исследование имеет несколько ограничений. Исследуемая выборка (20 пациентов) была небольшой и времени наблюдения после достижения ремиссии было недостаточно. Для подтверждения наших результатов необходимо хорошо спланированное проспективное исследование с большим количеством пациентов.