1.      Цель написания руководства

Хронический зуд (ХЗ) является частым симптомом у населения в целом и при многих дерматозах и системных заболеваниях. Его частота демонстрирует высокое бремя и сниженное качества жизни. Это руководство рассматривает симптом, а не болезнь. Так как причины ХЗ разнообразны, то не может быть универсального подхода к терапии. Каждую из форм зуда следует рассматривать индивидуально. Существует еще значительная нехватка рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), что можно объяснить разнообразием и сложностью этого симптома, полиэтиологичностью зуда и отсутствием четких критериев исхода. Ситуация усложняется еще и тем, что хотя РКИ проведены для некоторых типов зуда, но они имеют противоречивые результаты. Тем не менее, были предложены новые методы лечения для улучшения медицинской помощи. Кроме того, предоставляются многие рекомендации экспертов. Система здравоохранения во многих странах и их социально-экономическая ситуация с постоянно ухудшающимся финансовым состоянием увеличивает потребность в руководящих принципах.  Кроме того, следует понимать, что некоторые топические и системные методы лечения могут быть предписаны только "не по прямому назначению" и требуют осознанного согласия. Если такое «не по прямому назначению" лечение не может быть начато в кабинете врача, то оно может быть полезно в специализированных центрах, занимающихся лечением зуда.

Это руководство охватывает все медицинские дисциплины, которые работают с пациентами, страдающими ХЗ. Эти руководящие принципы рассчитаны на применение не только в дерматологии.

2.      Определения и клиническая классификация

Определения, представленные в данном руководстве, основаны на консенсусе среди европейских участников. Однако по некоторым из них возникли разногласия. По данным Международного форума по изучению зуда (IFSI), ХЗ определяется как зуд продолжительностью 6 недель или больше.  У пациентов с неидентифицированным основным заболеванием используются термины "зуд неизвестного происхождения» или «зуд неопределенного происхождения". Термина "зуд неизвестной этиологии" следует избегать, поскольку в большинстве клинически четко определенных форм зуда механизм неизвестен (например, при зуде, связанном с хроническими заболеваниями почек).   В соответствии с классификацией IFSI по происхождению ХЗ классифицируется как I "дерматологический", II "системный", III "неврологический", IV "соматоформный", V "смешанного происхождения» и VI «другие». Классификация IFSI клинически подразделяет пациентов с зудом на: 1) зуд при наличии изменений на коже; 2) зуд при нормальной коже и 3) зуд при хронических вторичных поражениях.

Соматоформный зуд определяется как зуд, где психиатрические и психосоматические факторы играют ключевую роль в инициации, интенсивности, обострении или персистировании зуда. Это лучше всего диагностировать с помощью положительных и отрицательных диагностических критериев.

3.      Эпидемиология хронического зуда

Данные о распространенности ХЗ являются весьма ограниченными. Распространенность ХЗ увеличивается с возрастом, но эпидемиологические исследования отсутствуют. Подсчитано, что около 60% пожилых людей (≥ 65 лет) страдают от легкого до тяжелого случайного еженедельного зуда или старческого зуда. Перекрестное исследование 19 000 взрослых показало, что около 8-9% от общей численности населения испытывали острый зуд. Кроме того, было выявлено, что зуд в значительной степени связан с хронической болью. Последние опросы показывают, что распространенность ХЗ составила 13,5% среди взрослого населения.  Все эти данные свидетельствуют о более высокой распространенности ХЗ в общей популяции, чем сообщалось ранее.

ХЗ может быть связан как с дерматологическими, так и с системными заболеваниями. Тем не менее, происхождение зуда неизвестно у 8-15% пациентов. Частота зуда у пациентов с первичной сыпью зависит от кожного заболевания. Например, зуд присутствует у всех пациентов с бронхиальной астмой и крапивницей, и у около 80% больных псориазом. Системные заболевания, такие как первичный билиарный цирроз печени и хронические заболевания почек, связаны с ХЗ в 80-100% и 40-70%, соответственно. У пациентов с лимфомой Ходжкина зуд является частым симптомом, наблюдающимся у более чем 30% таких пациентов. Только в немногих исследованиях затрагивается частота зуда среди пациентов, обратившихся за первичной медицинской помощью. По данным австралийских исследователей зуд наблюдался у 0,6% пациентов, обратившихся за первичной медицинской помощью,  исключая перианальный, периорбитальный или ушной зуд. В Великобритании зуд и родственные состояния присутствовали у 1,04% пациентов, обратившихся за консультацией (мужчин 0,73%, женщины 1,33%). На Крите в 2003 году зуд был диагностирован у 6,3% из 3715 пациентов.

4.      Клиническая картина хронического зуда

4.1. Зуд при болезненных состояниях

4.1.1. Зуд на воспаленной и не воспаленной коже. ХЗ может наблюдаться как общий симптом у пациентов при дерматозах с первичными поражениями кожи и при системных заболеваниях без первичных кожных поражений. При системных заболеваниях кожа может казаться нормальной или имеются повреждения кожи, вызванные экскориациями или трением. В этом случае, диагноз установить трудно. Системные заболевания часто сопровождаются зудом. В некоторых случаях, зуд может годами предшествовать основному заболеванию. В последние годы были выявлены несколько механизмов зуда на воспаленной и нормальной коже. 

4.1.2. Зуд при болезни почек. Патофизиология этого зуда неизвестна. В качестве возможных кандидатов на  причастные механизмы были предложены прямые метаболические факторы, такие как повышенные концентрации двухвалентных ионов (кальция, магния), паратгормона, гистамина и триптазы, дисфункции периферических или центральных нервов, вовлечение опиоидных рецепторов (μ- и κ-рецепторы) и ксероз кожи. 

 4.1.3. Зуд при печеночных заболеваниях. У пациентов с холестазом вследствие механической обструкции, метаболических расстройств или воспалительных заболеваний ХЗ является частым симптомом.  У пациентов с инфекционными заболеваниямим (гепатит B или C) или токсическими заболеваниями печени (например, алкогольной этиологии), зуд встречается реже. Печеночный зуд часто затрагивает ладони и подошвы. Одна из гипотез связывает печеночный зуд с высоким тонусом опиоидных рецепторов, влияющих на нейротрансмиссию. Успешное лечение опиоидными антагонистами μ-рецепторов, таких как налмефен, подтверждает эту гипотезу. Недавно было показано, что в сыворотке у пациентов с холестазом повышенны уровни аутотаксина (фермент, который метаболизирует лизофосфатидилхолин в лизофосфатидиловую кислоту). Рифампицин значительно уменьшает интенсивность зуда и активность аутотаксина у пациентов с зудом. 

 4.1.4. Зуд при метаболических и эндокринных заболеваниях. При эндокринных расстройствах, таких как гипертиреоз и сахарный диабет, жалобы на зуд предъявляют менее 10% пациентов. У пациентов с гипотиреозом зуд, скорее всего, обусловлен ксерозом кожи. Пациенты с первичным гиперпаратиреозом действительно жалуются на зуд в значительном числе случаев. Патофизиология зуда при первичном гиперпаратиреозе неизвестна. Эти пациенты часто испытывают недостаток витамина D и минералов (например, цинка и т.д.), которые, вероятно, способствует ХЗ.

Дефицит железа часто ассоциируется с зудом. Механизм этого неизвестен. 

 4.1.5. Зуд при злокачественных заболеваниях. Несколько злокачественных заболеваний, включая опухоли, заболевания костного мозга и лимфопролиферативные заболевания могут сопровождаться зудом. В дополнение к токсичным продуктам, генерируемым самой опухолью, основными механизмами зуда могут быть аллергические реакции на продуцируемые опухолью соединения и прямое воздействие на мозг или нервы (при опухоли головного мозга). При истинной полицитемии от зуда страдают более 50% пациентов. Аквагенный зуд с ощущением пощипывания на коже после контакта с водой является характерным, но не обязательным. Предполагают, что зуд вызывают высокие уровни гистамина. При истинной полицитемии зуд наиболее выражен у пациентов, имеющих мутации JAK2 617V. Зуд при болезни Ходжкина часто начинается на ногах и становится мучительным ночью, но позже он переходит в генерализованный зуд. Несколько факторов, такие как секреция лейкопептидазы,  брадикинина, гистамина и высоких уровней IgE могут способствовать зуду при лимфоме. Пациенты с карциноидным синдром могут испытывать зуд наряду с  диареей и сердечными симптомами.

4.1.6. Зуд при инфекционных заболеваниях. У пациентов, инфицированных ВИЧ могут развиться зудящие папулезные высыпания или эозинофильный фолликулит. Эти состояния легко диагностируются при осмотре и гистологии кожи и имеют высокую прогностическую ценность. Зуд наблюдается у значительного числа пациентов с токсокарозом.

4.1.7. Зуд при неврологических заболеваниях.  Рассеянный склероз, инфаркт головного мозга и опухоли головного мозга редко сопровождаются зудом. Локализованный зуд может наблюдаться при сжатии периферических или центральных нервов.  Нейропатическое происхождение локализованного ХЗ может быть при постгерпетическом зуде, при поражении спинного мозга.

4.1.8. Хронический зуд, вызванный лекарственными препаратами.   Почти каждый препарат может вызвать зуд с различными патомеханизмами. Некоторые могут вызывать крапивницу или кореподобную сыпь с острым зудом. Кроме того, медикаментозная гепатотоксичность или холестаз, а также лекарственный ксероз кожи или фототоксичность могут привести к ХЗ на нормальной коже. 

4.2. Конкретные группы больных

4.2.1. Хронический зуд у пожилых людей. Лишь небольшое число исследований посвящено изучению зуда у пожилых людей. Исследования американских ученых указывают на кожный зуд, как наиболее частый из всех кожных жалоб у пожилых пациентов, на долю которого приходится 29% всех жалоб. Турецкое исследование 4099 пожилых пациентов обнаружило, что зуд был самым распространенным симптомом кожи у 11,5% пострадавших. Женщины испытывали зуд чаще (12,0%), чем мужчины (11,2%). Пациенты старше 85 лет имели самый высокий показатель распространенности (19,5%) и зуд присутствовал чаще в зимние месяцы (12,8%). В тайском исследовании зуд был наиболее распространенной жалобой со стороны кожи (41%) у пожилых людей, в то время как сухость кожи была определена как наиболее частого заболевания (38,9%). Точные механизмы ХЗ у пожилых людей неизвестны. Патофизиологические изменения возрастной кожи, снижение функции рогового слоя, сухость кожи, сопутствующие заболевания и полипрагмазия могут быть его причинами.

4.2.2. Хронический зуд во время беременности. Нет эпидемиологических исследований, оценивающих распространенность ХЗ во время беременности. Зуд является ведущим дерматологическим симптомом во время беременности и наблюдается примерно в 18% случаев беременности. Зуд является ведущим симптомом конкретных дерматозов беременности, таких как полиморфного дерматоза беременных (PEP), пемфигоид беременных (PG), холестаз беременных, атопический дерматит беременных (AEP), но также может возникать при других дерматозах, случайно совпадающих с беременностью или уже существующих. PEP является одним из наиболее распространенных гестационных дерматозов с частотой 1 на 160 беременностей.  В то время как PG, PEP и холестаз беременных возникают на поздних сроках беременности, AEP начинается в 75% случаев до третьего триместра.

Холестаз беременных характеризуется сильным зудом без первичных кожных поражений, но могут быть вторичные поражения кожи – экскориации.  Он более распространены среди индейцев в Чили (27,6%) и Боливии (13,8%) в зависимости от этнической предрасположенности и факторов питания. Холестаз беременных чаще встречается у женщин пожилого возраста, при многоплодной беременности, при холестазе от оральных контрацептивов в анамнезе и в зимний период. Холестаз беременных часто встречается в Скандинавских странах и в странах Балтии (1-2%). В Западной Европе и Северной Америке он наблюдается в 0,4-1% беременностей.

Использование местных и системных методов лечения зависит от основной этиологии зуда, стадии и состояния кожи. Из-за потенциального воздействия на плод лечение зуда во время беременности требует разумного подхода и выбора самых безопасных методов лечения. Системные препараты, такие как системные кортикостероиды, некоторые антигистаминные препараты и ультрафиолетовая фототерапия, например UVA, могут быть необходимы при тяжелых и генерализованных формах ХЗ во время беременности.

4.2.3. Хронический зуд у детей. Эпидемиологические исследования, оценивающие распространенность ХЗ у детей, отсутствуют. Дифференциальная диагностика ХЗ у детей имеет широкий спектр. Совокупный распространенность бронхиальной астмы составляет от 5 до 22% в развитых странах. Немецкие исследования (GADIS) показали значительную корреляцию между интенсивностью зуда, тяжестью АД и бессонницей. Норвежские авторы  показали, что распространенность зуда  среди подростков составила 8,8%. Зуд был связан с психическими расстройствами, полом, социально-демографическими факторами, астмой, риноконъюнктивитом и экземой. Зуд от легкого до умеренного может быть при акне.

Нет никаких исследований о системных причинах ХЗ у детей. Надо полагать, что системные причины у детей в основном базируются на генетических заболеваниях или таких системных заболеваниях, как например атрезия или гипоплазия желчных протоков, синдромы семейной гипербилирубинемии, поликистоз почек. Медикаментозный зуд без специфических кожных симптомов по-видимому, встречается у детей редко. Традиционные лекарства, связанные с ХЗ у взрослых, играют незначительную роль у детей в связи с ограниченным их использованием в этом возрасте.

Врач должен помнить, что местные препараты могут вызывать интоксикацию в связи с большей скоростью всасывания у детей. Кроме того, необходимо учитывать возрастные ограничесния для препаратов. У детей могут применяться низко- (класс 1, 2) и ХЗсреднепотентные (класс 3) топические глюкокортикостероиды. Топические иммуномодуляторы используются при атопическом дерматите и зуде у детей ≥ 2 лет, но в некоторых европейских странах, например, пимекролимус лицензирован для применения у детей> 3 месяцев. Топический капсаицин не используется у детей <10 лет. Дозы системных препаратов должны быть адаптированы для детей. Ультрафиолетовая фототерапия должна выполняться с осторожностью в связи с возможным в дальнейшей жизни преждевременным фотостарением кожи.

5.      Диагностика

5.1. Анамнез, экспертиза и клинические характеристики зуда

Сбор анамнеза пациента и тщательное клиническое обследование имеют решающее значение при первом посещении. Следует обратить внимание на обстоятельства, предшествовавшие или сопровождающие наступление зуда (например зуд, возникающий при купании). Важно также рассмотреть методы, используемые для снятия зуда, например, расчесы руками. Это помогает с интерпретацией клинических данных, таких как отсутствие вторичных поражений кожи в середине спины, известной как "признак бабочки ", который указывает, что пациент не может достичь этой области вручную и, таким образом не может поцарапать ее. Необходимо собрать данные о наличии в прошлом и настоящем заболеваний, аллергии, атопического диатеза и приема препаратов. Много полезной информации можно получить с помощью анкеты. 

·         Важна взаимосвязь зуда и специальных мероприятий: Зуд во время физической активности наводит на мысль о холинергическом зуде. Это встречается у пациентов с атопическим дерматитом и при легких формах холинергического зуда. Зуд, спровоцированный охлаждением после купания должен побудить к рассмотрению аквагенного зуда кожи. 

·         Ночной генерализованный зуд, связанный с ознобом, усталостью, потерей веса, лихорадкой и ночной потливостью наблюдается при  болезни Ходжкина.

·         Соматоформный зуд редко нарушает сон; большинство других зудящих заболеваний вызывают ночное пробуждение.

·         Сезонный зуд часто представляется как "зимний зуд", который также может быть проявлением зуда у пожилых людей в связи с ксерозом кожи и сухой  экземой.

ХЗ с экскориациями иногда развивается при членовредительстве, вызванном психическими заболеваниями, например, паразитарным бредом. Такие пациенты нуждаются в психиатрической экспертизе и, при необходимости, лечении. Исключительно психологическую причину зуда не следует диагностировать без психиатрической экспертизы.

6.      Терапия

6.1. Общие принципы

У пациента с ХЗ важно создать индивидуальный режим терапии в соответствии с их возрастом, уже существующими заболеваниями, препаратами, качеством и интенсивностью зуда. Пожилые пациенты, беременные женщины и дети нуждаются в особом внимании.  Диагностические процедуры и терапия должны быть обсуждены с пациентом с целью достижения наилучшего согласования и соблюдения. Необходимо помнить, что некоторые методы лечения не лицензированы для ХЗ и могут быть предписаны только "не по прямому назначению". Это требует отдельного информированного согласия.

Пациентам с ХЗ показаны простые и полезные меры, такие как влажные и холодные обертывания. Применение кратковременного локализованного тепла в клинических случаях и экспериментальном исследовании показали эффективность при ХЗ. До назначения симптоматической терапии пациент должен быть тщательно обследован и пролечен по основному заболеванию. Если после этого зуд сохраняется, то проводится симптоматическое лечение. 

 6.2. Этиотропное лечение

ХЗ может быть излечен путем лечения основного заболевания. Лечебные мероприятия включают в себя специальные процедуры для вызвавших зуд дерматозов, исключение контакта с аллергенами, прекращение приема вызывающих зуд препаратов, определенных внутренних, неврологических и психиатрических методов лечения, хирургического лечения вызывающей зуд опухоли или трансплантации органов.  Для некоторых основных заболеваний специфические методы лечения оказались успешными в прекращении зуда, даже если основное заболевание не лечится.  

6.3. Симптоматическая терапия: топическая

6.3.1. Местные анестетики. Местные анестетики действуют через различные группы рецепторов кожи. Они могут быть использованы для лечения боли, зуда и дизестезии.  Бензокаин, лидокаин, прамоксин а также смеси прилокаина и лидокаина широко используются местно, но с кратковременным эффектом.  Противозудное действие местных анестетиков ограничено при поражениях на коже, например, при атопическом дерматите (АД).  При лечении больших участков кожи может быть использован раствор полидоканола 2-10%, часто в комбинации с 3% мочевины. 

Рекомендация экспертов: Краткосрочное применение топических анестетиков может быть рекомендовано в качестве дополнительной терапии. Риск сенсибилизации может рассматриваться как низкий.

6.3.2. Глюкокортикостероиды .  Клинический опыт показывает, что топические глюкокортикостероиды (ТГКС) могут быть эффективными, если зуд является следствием воспалительного дерматоза. Использование ТГКС для лечения симптомов зуда не рекомендуется при отсутствии воспалительных дерматозов. Предпочтительно использование ТГКС с благоприятным профилем (например флутиказона пропионат, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат). В некоторых случаях противовоспалительное действие глюкокортикоидов полезно, но недостаточно, чтобы полностью ликвидировать зуд.

Рекомендация экспертов: Исходное кратковременное применение ТГКС может быть рекомендован при ХЗ, связанном с воспалительным дерматозом, но их не следует использовать в качестве длительной терапии или при отсутствии первичной сыпи.

6.3.3. Капсаицин . Капсаицин (транс-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид) является острым агентом стручкового перца и используется как обезболивающий препарат. Местное применение капсаицина активирует сенсорные С-волокна, освобождающие нейротрансмиттеры, вызывающие дозозависимую эритему и жжение. После повторного применения капсаицина, жжение исчезает вследствие тахифилаксии и втягивания эпидермальных нервных волокон. Однако, зуд возобновляется через несколько недель после прекращения терапии, что указывает на отсутствие стойкой дегенерации нервных волокон.

Чем больше начальная доза капсаицина и чем чаще применение, тем раньше наступает гипосенсибилизация и исчезает зуд. Сильное жжение в начале лечения может быть побочным эффектом местного применения. Более необычные побочные эффекты капсаицина включают кашель или чихание при вдыхании капсаицина из кожи или из банки и его влияние на сенсорные нервные волокона слизистых оболочек.  Более низкая концентрация капсаицина и менее частое его применение в дальнейшем могут вызывать тахифилаксию, но легче переносятся. Концентрация капсаицина варьирует в разных исследованиях, но 0,025% капсаицина хорошо переносится большинством пациентов. Если капсаицин не доступен в этой концентрации в качестве стандартного препарата, он может быть получен с использованием липофильного транспортного средства. Капсаицин также хорошо растворим в спирте; капсаицина 0,025% спиртовой раствор может быть использован для лечения зуда кожи головы. Слабее концентрация -0,006% капсаицина рекомендуется при  анальном зуде.

6.3.4. Топические агонисты каннабиноидных рецепторов (ТАКР). ТАКР являются новой разработкой с 2003 года, обладающие противозудным и болеутоляющим свойствами. Экспериментально индуцированная боль, зуд и эритема могут быть уменьшены путем применения ТАКР. Один косметический продукт, содержащий ТАКР и активатор пролиферации агонист альфа-рецептора (PPAR-α)  N-пальмитойлетаноламин, в настоящее время появился на рынке.  Он показал свою эффективность при различных видах зуда и при постгерпетической невралгии.

Мнение экспертов: ТАКР могутт быть эффективными при лечении локализованного зуда.

6.3.5. Циклоспорин и пимекролимус . Эффекты такролимуса и пимекролимуса на зуд опосредованы через их иммунологические свойства. Как это ни парадоксально, в то время как они могут вызвать временный зуд в начале лечения, в среднесрочной перспективе они могут обеспечить альтернативное лечение при многих видах зуда.  Кроме того, мазь циклоспорина является более эффективной в снижении зуда по сравнению с кремом  пимекролимус. Клинические испытания показали эффективность пимекролимуса и такролимуса при себорейном дерматите, склератрофическом лихене, псориазе и кожной красной волчанке и, только у такролимуса – эффективность при стойком идиопатическом анальном зуде. При других заболеваниях, имеющиеся данные ограничены малой серией случаев, или описаны в отдельных случаях, например, при экземе рук (эффективен пимекролимус), розацеа (такролимус), трансплантат против хозяина (такролимус), при зуде вульвы (такролимус) и при синдроме Netherton (такролимус, пимекролимус). Топический такролимус, как было показано в отдельных испытаниях, был эффективным при зуда, связанном с системными заболеваниями, такими как холестаз и хроническая почечная недостаточность.  Оба препарата могут быть использованы для лечения локализованных форм ХЗ, таких как зуд половых органов.

Рекомендация экспертов:  Циклоспорин и пимекролимус эффективны при локализованных формах ХЗ.

6.3.6 Ацетилсалициловая кислота . Топическая ацетилсалициловая кислота  оказывала противозудный эффект при  лишае Видаля. Рекомендация экспертов: В связи с отсутствием исследований топическая ацетилсалициловая кислота  в настоящее время не рекомендуется для ХЗ.

6.3.7. Доксепин (Doxepin) . Трехъядерный антидепрессант доксепин показал противозудный эффект при применении в качестве 5% крем в двойном слепом исследовании для лечения зуда при бронхиальной астме, простого лишая, монетовидной экземы и контактного дерматита. Терапия топическим доксепином  не имеет лицензии и не используется в любой европейской стране, за исключением Великобритании (препаратXepin ©).

Рекомендация экспертов : в связи с повышенным риском контактной аллергии, особенно когда лечение превышает 8 дней, местный доксепин не может быть рекомендован.

6.3.8. Цинк, ментол и камфара . Хотя оксид цинка используется в дерматологии более чем 100 лет благодаря своим противовоспалительным, антисептическим и зудящих свойств и его безопасности, опубликовано мало литературы по его эффективности при зуде. Рецепты цинка используются часто, с концентрацией 10%- 50% в кремах, линиментах, лосьонах, мазях и пастах, которые полезны в лечении зуда, особенно для локализованных форм зуда у детей, а также у взрослых.

Ментол является спиртом, полученным из масла мяты или синтетическим путем. При нанесении на кожу и слизистые оболочки ментол расширяет кровеносные сосуды, вызывая ощущения холода, а затем обезболивающего эффекта. Ментол используется в присыпках, мазях, лосьонах в концентрациях от 1-10%. Ментол связывается с рецептором TRPM8, возбуждающим ионные каналы.    Кратковременное применение таких препаратов может быть рекомендовано в сочетании с другими местными или системными средствами.

Камфора является эфирным маслом, содержащим терпены, она растворима в спирте. Нанесение на кожу вызывает ощущение тепла, за которм следует легкой степени анестезия. Камфора используется в дерматологии в течение многих десятилетий в виде линиментов, лосьонов и мазей в концентрациях от 2-20%.  Недавно, камфора была продемонстрирована в качестве активатора капсаицин рецепторов TRPV1, в то время как ментол также активизирует камфорные рецепторы TRPV3. Эти данные иллюстрируют сложность чувственного восприятия и объяснения эффективности мазей как с ментолом, так и с камфорой.

Рекомендация экспертов: краткосрочное применение камфоры, ментола и цинка при ХЗ в сочетании с другими местными или системными средствами может быть рекомендовано.

6.3.9. Топические ингибиторы тучных клеток. Применение 3% гидрогеля tiacrilast против при атопическом дерматите не привело к значительному снижению зуда. Зуд при АД отвечал на топический хромогликат натрия, что было доказано в недавнем плацебо-контролируемом исследовании.

Рекомендация экспертов :Существуют ограниченные доказательства, чтобы рекомендовать применение топических ингибиторов тучных клеток при ХЗ.

6.4. Системная терапия

6.4.1. Антигистаминные препараты (АГ). Антигистаминные препараты являются наиболее широко используемыми системными противозудными препаратами в дерматологии. Большинство антигистаминных препаратов, которые были опробованы при зуде, относятся к типу H1. Антигистаминные средства первого поколения, такие как хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дифенгидрамин, гидроксизин, и прометазин, как известно, не только связываются с Н1-рецепторов, но и мускариновые, α-адренергические, допамина или серотонина рецепторы и имеют центральное седативное действие. В связи с побочными эффектами, применение седативных антигистаминных препаратов в наше время ограничено. Антигистаминные препараты второго поколения, как цетиризин, левоцетиризин, лоратадин, дезлоратадин, эбастин, фексофенадин и рупафин имеют минимальную активность на негистаминовые рецепторы, малоседативный эффект, и более длительный срок действия по сравнению с первым поколением. Седативные антагонисты Н1-рецепторов предложены в качестве эффективных средств снижения зуда при заболеваниях, связанных с повышенной дегрануляцией тучных клеток таких, как крапивница или мастоцитоз. Однако дозы, необходимые для облегчения зуда при крапивнице часто превышают до четырех раз лицензируемые дозы. 

Системные H1-антигистаминные препараты часто используются для подавления  зуда при атопическом дерматите, но только седативные антигистаминные препараты показали некоторую пользу, главным образом, за счет улучшения сна. Гидроксизин является наиболее часто используемым антигистамином первого поколения с седативным, анксиолитическим и противозудным эффектом. У взрослых пациентов рекомендуется в качестве противозудного средства в дозе 75-100 мг / день. У детей эффективная доза составляет 1-2,5 мг / кг / день. В контролируемом исследовании использование гидроксизина привело к 750-кратному увеличению дозы гистамина, необходимого для возникновения зуда, тогда как при ципрогептадине понадобилось  пятикратное увеличениедозы гистамина, а при димедроле – десятикратное. Кроме того, гидроксизин был значительно более эффективен в снижении индуцированного гистамином зуда, чем нейролептики, такие как тиотиксен, хлорпромазин и тиоридазин.

Кроме того, антигистаминные препараты широко используются в качестве препаратов первого ряда для лечения ХЗ, связанного с различными системными заболеваниями, такими как хроническая почечная недостаточность, холестаз, гематопоэтические заболевания и расстройства щитовидной железы. Однако обычные дозы антигистаминных препаратов в лечении зуда при заболеваниях внутренних органов не доказали свою эффективность.

В коже человека определены Н2-рецепторы, играющие незначительную роль в зуде и антагонисты Н2-рецепторов в одиночку не оказывают противозудного действия. Сочетание H2 и H1-антигистаминных препаратов было использовано в лечении зуда в небольших испытаниях, но результаты противоречивы. Имеются сообщения об эффективном применении сочетания H1-антигистаминных препаратов с антагонистом лейкотриенов для облегчения зуда при  хронической крапивнице.

Рекомендация экспертов:  Антигистаминные препараты эффективны в лечении ХЗ при крапивнице. Антигистаминные препараты имеют некоторое значение для зуда при атопическом дерматите. Седативные антигистаминные препараты могут быть рекомендованы для применения в ночное время для улучшения сна. Гидроксизин является первым выбором для большинства врачей, пытающихся контролировать ХЗ, но его седативный эффект может служить противопоказанием его использование у пожилых людей.

6.4.2. Ингибиторы тучных клеток . Кетотифен, стабилизатор тучных клеток, показал противозудный эффект у отдельных пациентов при  зуде. У двух пациентов с хроническими заболеваниями почек и лимфомой Ходжкина значительное противозудное действие отмечалось при применении кромоглициевой кислоты.

Рекомендация экспертов: Существует недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать системное применение ингибиторов тучных клеток для ХЗ.

6.4.3. Системные глюкокортикостероиды (СГКС).  Нет исследований, изучающих эффективность использования исключительно СГКС при ХЗ. В клиническом опыте зуд прекращается в течение примерно 30 мин после  СГКС при лечении крапивницы или лекарственно-индуцированной экзантемы. Точно так же, быстрое уменьшение зуда от СГКС наблюдалось при аллергическом контактном дерматите, дисгидрозе и буллезный пемфигоиде, что может быть объяснено высокой противовоспалительной активностью СГКС. Таким образом, хотя СГКС не следует рассматривать в качестве противозудных препаратов для длительной терапии, краткосрочное использование возможно в случаях выпаженного зуда, но их не следует назначать более двух недель из-за развития  тяжелых побочных эффектов.

Преднизолон является наиболее часто используемым пероральным СГКС первоначально в суточной дозе, которая может варьироваться от 2.5-100 мг в день или более. Как правило, начинают с дозы 30-40 мг в день. В исключительных случаях, внутривенно метилпреднизолон используется в дозе 500 мг / день до 1 г / день, в силу своей высокой активности и низким уровнем потери натрия.  Перед прекращения системную терапию можно заменить на топические кортикостероиды. Кортикостероиды следует использовать с осторожностью у детей и пожилых людей, а также у пациентов с соответствующими нарушениями обмена веществ, таких как диабет.

Рекомендация экспертов: СГКС могут быть использованы в качестве краткосрочного лечения в тяжелых случаях ХЗ, но не следует использовать их более 2 недель.

6.4.4. Антагонисты и агонисты опиоидных рецепторов. Экспериментальные и клинические наблюдения показали, что зуд может быть вызван или усилен эндогенными или экзогенными μ-опиоидами. Это явление можно объяснить активизацией спинальных опиоидных рецепторов, в основном μ-опиоидных рецепторов. Несколько клинических исследований показали, что различные антагонисты рецепторов μ-опиоидных могут значительно уменьшить зуд. В двойном слепом исследовании μ-опиоидные антагонисты рецепторов, такие как налмефин, налоксон и налтрексон показали высокую противозудную потенцию. Например, зуд при хронической крапивнице, АД, и холестатический зуд показали терапевтический ответ на налмефин (10 мг два раза в день) и налтрексон (50-100 мг / день). 

Налфурафин (Nalfurafine) показали значительное клиническое преимущество у ??больных с уремическим зудом в течение первых семи дней лечения. Препарат лицензирован только в Японии.

Рекомендация экспертов: опиоидные антагонисты рецепторов могут быть эффективным при холестатическом зуде и атопическом дерматите (АД), но необходимо учитывать их профиль побочных эффектов. Налфурафин может быть применен у японских пациентов с уремическим зудом.

6.4.5. Габапентин и прегабалин. Габапентин противоэпилептический препарат, также используется при нейропатических расстройствах, вызывающих боль или зуд. Механизмы действия габапентина, 1-амино-метил-циклогексан уксусной кислоты и структурного аналога тормозного нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), остаются неясными. Он используется при постгерпетической невралгии, особенно при пароксизмальной боли или зуде. Имеются данные об эффективном подавлении зуда  при  кожной Т-клеточной лимфоме. Экспериментальные исследования были проведены для лечения зуда, вызванного ожогами и заживлением ран у детей.  Препарат показал эффективность при холестатическом зуде. Габапентин был безопасным и эффективным для лечения зуда, связанного с хроническими заболеваниями почек. Прегабалин похож на габапентин и более поздний препарат. Его использование было предложено при зуде, вызванном цетуксимабом и аквагенном зуде. Недавнее контролируемое исследование продемонстрировало значительное противозудное действие прегабалина у больных на гемодиализе в течение одного месяца.

Рекомендация экспертов: Габапентин и прегабалин могутт быть рекомендованы для лечения зуда при хронических болезнях почек и нейропатическом ХЗ.

6.4.6. Антидепрессанты. Психоэмоциональные факторы модулируют порог зуда. При определенных обстоятельствах, они могут вызвать или усилить ХЗ. Зуд является сильным стрессором и может вызвать психиатрическую болезнь и психологический стресс. Депрессивные расстройства присутствуют у примерно 10% пациентов с ХЗ. Некоторые антидепрессанты также оказывают влияние на зуд за счет их фармакологического действия на серотонин и гистамин. Противозудными свойствами обладает пароксетин (20мг/сут), эффективный при психогенном или паранеопластическом зуде. Антидепрессанты миртазапин и особенно доксепин  были эффективны при крапивнице, АД и зуде, связанном с ВИЧ.

 Сертралин эффективен при холестатическом зуде. Описаны тяжелые сердечные побочные эффекты, особенно у пожилых, в связи с чем эта терапия должна использоваться с осторожностью. Психосоматическая / психиатрическая экспертиза до начала лечения рекомендуется из-за его стимулирующих эффектов.

Рекомендация экспертов: антидепрессанты могут быть рекомендованы для лечения соматоформного зуда, паранеопластического ХЗ и холестатического зуда. Миртазапин может быть рекомендован при ХЗ.

6.4.7. Антагонисты рецепторов серотонина. В связи с патофизиологической значимостью серотонина при различных заболеваниях, таких как болезни почек и печени, антагонисты рецепторов серотонина (типа 5-HT3), такие как ондансетрон (8 мг 1-3 / день), тописетрон (topisetron) (5 мг / сут) и гранисетрон (1 мг / сут) были использованы для лечения зуда. Противоречивые или отрицательные результаты были получены в частично контролируемых исследованиях с использованием ондансетрона при холестатическом зуде  и опиоидно индуцированном зуде. Противозудным эффектом обладает ондансетрон. 

Рекомендация экспертов: В связи с отсутствием убедительных доказательств, антагонисты рецепторов серотонина не могут быть рекомендованы для лечения ХЗ.

6.4.8. Талидомид.  Несколько исследований показали быстрое уменьшение зуда от талидомида (50-300 мг / сут). Открытое исследование талидомида 100 мг / день, а затем узкополосного UVB (TL-01) показали значительное уменьшение зуда с минимальными побочными эффектами. Точно так же, хорошие результаты были замечены у ВИЧ-инфицированных пациентов с ХЗ, при зуде у пациентов с ХПН.  Талидомид является тератогенным и существует риск развития  невропатии, особенно при высоких суточных дозах (> 100 мг / сут).

Рекомендация экспертов: Хотя есть доказательства его противозудного действия, талидомид не рекомендуется для лечения ХЗ в связи с его побочными эффектами.

6.4.9. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов, TNF антагонисты . Антагонисты рецептора лейкотриена (например, монтелукаст) и TNF-антагонисты влияют на патогенез бронхиальной астмы. Они были использованы в сочетании с антигистаминными препаратами для противозудной терапии. Монтелукаст также используется при нескольких видах крапивницы, а также в сочетании с антигистаминными средствами. Сочетание H1-антигистаминных препаратов с антагонистом лейкотриенов, как сообщается, эффективно при зуде при хронической крапивнице..

Рекомендация экспертов: В связи с отсутствием доказательств, антагонисты лейкотриена рецепторов и TNF антагонисты не могут быть рекомендованы для лечения ХЗ.

6.4.10. Циклоспорин . Зуд при АД реагирует на лечение циклоспорином А, как показано в контролируемых двойных слепых исследованиях. Циклоспорин А вводили при ХЗ в течение 24 -36 недель, используя дозы 3,0-4,5 мг / кг / день. Улучшение наблюдалось после двух недель лечения. Вполне вероятно, что при этих заболеваниях циклоспорин А действует на зуд через свои иммунологические эффекты. Тем не менее, прямое воздействие на нервные окончания также возможно. 10 пациентов со старческим зудом, получавшие циклоспорин А 5 мг / кг / день в течение 8 недель, имели хороший противозудный эффект.

Рекомендация экспертов: Циклоспорин А может быть рекомендован для лечения зуда при атопическом дерматите или ХЗ.

6.4.11. Апрепитант . Вещество (субстанция) Р (SP) имеет доминирующую роль в индукции зуда кожи.  В условиях гиперплазии нервов кожи (атопический дерматит, узловатое пруриго) уровни SP увеличиваются. Соответственно, блокирование соответствующих рецепторов приводит к  ингибированию SP и к противозудному эффекту. Несколько клинических случаев предложить позитивную роль антагониста рецептора NKR1апрепитанта при ХЗ, например при кожной Т-клеточной лимфоме, солидных опухолях и препаратами индуцированном зуде.  Самый высокий перотивозудный эффект наблюдался у пациентов с атопическим дерматитом и узловатым пруриго. Рандомизированных клинических исследований недостаточно.

Рекомендация экспертов: антагонисты NKR1, в частности апрепитант перспективны в терапии ХЗ. Апрепитант может быть использован в качестве варианта второй линии в терапии резистентных случаев, например, у пациентов с бронхиальной астмой и пруриго.

6.5. Фототерапия

При ХЗ используют  UVB (290-320 нм) и UVA (320-400 нм). Источники света включают широкополосный UVB (BB-UVB, 290-320 нм, пик при 313 нм), узкополосный UVB (NB-UVB, 311 нм), широкополосный UVA (320-400 нм, пик при 355 нм), и UVA1 ( 340-400 нм, пик при 365 нм).

Фототерапия, включая UVB 311, дает хорошие результаты при зудящих воспалительных дерматозах. При зуде, сопровождавшем бронхиальную астму UVB было лучше, чем в группе плацебо. В недавнем исследовании NB-UVB было лучше, чем BB-UVA, и оба были лучше, чем плацебо.  В более позднем исследовании, NB-UVB было незначительно лучше, чем UVA1 при зуде. При атопическом дерматите светолечение, видимо, действует локально, а не системно: при облучении половины тела UVB другая половина оставалась неизменной.

Эффективность лечения пруриго ПУВА, UVA1 и NB-UVB доказана в рандомизированных клинических исследованиях, а ПУВА и UVA1 превосходят по своей эффективности NB-UVB.

Ряд исследований продемонстрировал эффективность УФ лечения при  псориазе, красном плоском лишае, Т-клеточной лимфоме, солнечной, хронической и идиопатической и пигментная крапивнице.

Можно предположить, что при зудящих воспалительных дерматозах зуд уменьшается путем ингибирования провоспалительных медиаторов и индукции противовоспалительных и иммуносупрессивных факторов.  UVB затрагивает в основном кератиноциты эпидермиса и клетки Лангерганса, в связи с его ограниченной способностью проникновения в кожу. UVA1, напротив, достигает дермы и, следовательно, может повлиять на Т-лимфоциты, тучные клетки, дермальные и дендритные клетки, например, индуцирует апоптоз этих клеток. Тем не менее, считается, что противозудный эффект достигается за счет UVB-индуцированного апоптоза тучных клеток. Кроме того, фототерапия приводит к уменьшению CGRP-иммунореактивных нервных волокон в коже.

На невоспаленной коже УФ терапия была особенно эффективна при зуде, ассоциированном с хроническими заболеваниями почек (ХЗП). Лишь UVA была неэффективной при зуде, вызванном этой патологией. Тем не менее, противозудный  эффект был замечен при ХЗП-ассоциированном зуде при лечении комбинированной UVA / UVB фототерапией. Наиболее эффективной  в лечении ХЗП-ассоциированного зуда была BB-UVB. При этом облучение BB-UVB половины тела  улучшение зуда произошло по всему телу, что свидетельствует о системном противозудном действии. В открытом пилотном исследовании с использованием NB-UVB хороший эффект отмечался у 14 из 20 пациентов с ХЗП-ассоциированным зудом.  Однако в другом случае лечение NB-UVB было неудачным, но эффективной была BB-UVB- терапия.

Сообщалось также об эффективности УФ терапии в ряде случаев метаболического зуда. При зуде при истинной полицитемии 8 из 10 пациентов ответили на NB-UVB. При аквагенном зуде эффективными были ПУВА-ванны и системная ПУВА  в течение всего срока терапии. При лечении аквагенного зуда ПУВА была эффективней, чем BB-UVB у 5 пациентов.  У больных ВИЧ зудом при помощи UVB удалось добиться значительного облегчения зуда в открытом исследовании у 21 пациентов (33% первичной зуд, 66% эозинофильный фолликулит). В одном отчете пациент с болезнью Ходжкина хорошо реагировал на BB-UVB.

Ретроспективный анализ фототерапии детей в возрасте до 18 лет, страдающих псориазом показал эффективность NB-UVB терапии. 

Рекомендация экспертов: УФ терапия может применяться для ХЗ. Выбор вида УФ фототерапии зависит от основного заболевания. UVA, а также УФ (NB-UVB / BB-UVB), а также сочетание UVA / UVB облегчают ХЗ при некоторых заболеваниях. УФ фототерапия может быть использована в сочетании с местным и / или системным лечением ингибиторами кальциневрина и иммунодепрессантами.

6.6. Психосоматическая терапия (методы релаксации и психотерапии)

Рекомендация экспертов: Методы релаксации и образовательные программы для больных с ХЗ полезны в качестве дополнительного лечения для управления ХЗ.

7.      Резюме к обсуждениям, касающимся процедур в разных странах

·         Антигистаминные препараты: седативные H1 антигистаминные препараты являются препаратами первого выбора при ХЗ для улучшения сна в ночное время. Исследования по применению более высоких доз еще не проводились.

·         УФ фототерапия рекомендуется при генерализованном зуде, особенно у пожилых пациентов или в случае противопоказаний к системной терапии.

·         Противосудорожные / модуляторы боли рекомендуются при нейропатическом зуде.

·         Антидепрессанты рекомендуются при ХЗ не реагирующем на другие виды терапии.

·         Системные ГКС не рекомендуются для лечения ХЗ кроме очень тяжелых и безвыходных случаев.

·         Антагонисты рецепторов серотонина и талидомид не рекомендуются для лечения.

Это руководство в соответствии с EDF руководством по хроническому зуду закончено в 2010 году (www.euroderm.org). Это обновленная версия.

8.      Ссылки

Таблица I. Системные заболевания, которые могут вызвать зуд (примеры)

1.       

Таблица II. Препараты, которые могут вызывать или

поддерживать хронический зуд (без сыпи)

Таблица III. Диагностика: лабораторный скрининг, разнообразные подходы и исследования

В таблице IV. Лабораторные и технические исследования

при хроническом зуде вследствие системных заболеваний

Таблица V. Общие меры по лечению хронического зуда

Таблица VI. Выбор лечения при зуде, ассоциированном с хронической почечной болезнью

Таблица VII. Выбор лечения в печени и холестатической зуда

Таблица VIII. Противозудная терапия атопического дерматита

Таблица X. Выбор лечения зуда при истинной полицитемии

Таблица IX. Выбор лечения зуда при аквагенном зуде