Введение

Несколько редких генетически детерминированных заболеваний и синдромов, характеризующихся рецидивирующей лихорадкой, связанной с системным воспалением или локализованным воспалением серозных оболочек, синовиальных оболочек и кожи, без видимой причины, были изучены в последние десятилетия прошлого века.

Наиболее известное из этих заболеваний, семейная средиземноморская лихорадка (FMF), описанная с древности, была описана как клиническая нозологическая единица в 1945 году [1].

Другие подобные заболевания включают гипериммуноглобулинемию D, синдром периодической лихорадки (HIDS), криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS), и семейную лихорадку Хиберниан.

Мутация генов MEFV (при средиземноморской лихорадке), расположенная на коротком плече 16-й хромосомы, была обнаружена в 1997 году при аутосомно-рецессивной FMF [2].

Эти гены кодируют белок пирин, обнаруженный в нейтрофилах, гранулоцитах, моноцитах, дендритных клетках и фибробластах кожи [3, 4]. Пирин является негативным регулятором каспазы-1, играющим важную роль во врожденном иммунитете [5].

Дополнительные мутации генов MKV, расположенных на хромосоме 1 и кодирующих фермент мевалонаткиназу (MVK), были обнаружены в 1999 году при другом заболевании, называемом гипериммуноглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки (HIDS), или дефицитом мевалонаткиназы (MKD) [6].

Это заболевание было клинически описано с 1944 года как гипер-IgD синдром, связанный с приступами лихорадки, повторяющимися каждые 4-8 недель [7].

Другим расстройством этой группы является аутосомно-доминантный криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS). CAPS включает три подтипа: семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS), синдром Макла–Уэллса (MWS) и мультисистемное воспалительный синдром новорожденных (синдром NOMID или CYNCA).

Эти подтипы клинически различаются по степени тяжести, причем FCAS является наиболее легкой формой [5].

Все три подтипа CAPS демонстрируют мутации в генах NALP3 (или VIA/NLRP3, или PAYPAL), расположенных на хромосоме 1 [8, 9]. Они кодируют криопирин, белок, который в сочетании с адаптерным белком ASC является компонентом инфламмасом [10].

Другим заболеванием этой группы является семейная лихорадка Хиберниан, клинически характеризующаяся приступами лихорадки, длящимися несколько дней, кожной сыпью, периорбитальным отеком и тяжелым локализованным воспалением (артрит, перитонит, конъюнктивит).

Шесть различных мутаций в рецепторе TNF 55 кДа (TNF R1) были обнаружены в 1999 году при этом аутосомно-доминантном наследственном заболевании.

Обнаружение этих мутаций привело к смене названия этих заболеваний на периодический синдром, ассоциированный с фактором некроза опухоли (TRAPS) [11, 12].

Другие наследственные заболевания, в основном характеризующиеся хроническим воспалением и в меньшей степени эпизодами лихорадки, были включены в эту группу на основе критериев, основанных на изменении врожденного иммунитета.

К ним относятся синдром PFAPA (периодическая лихорадка с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом), проявляющийся повторяющимися приступами лихорадки продолжительностью 3-7 дней каждые 2-8 недель, а также синдром PAPA, характеризующийся пиогенным стерильным артритом, гангренозной пиодермией и акне, когда лихорадка непостоянна или вообще отсутствует [13, 14].

Другим подобным заболеванием является синдром Блау, сходным с саркоидозом заболеванием, клинически характеризующимся гранулематозным воспалением кожи, суставов, глаз, легких и лимфатических узлов, без эпизодов лихорадки [15].

Другие заболевания мультифакторной этиологии, такие как болезнь Бехчета, болезнь Крона или псориатический артрит, были классифицированы как аутовоспалительные заболевания (AIDs), поскольку они имеют в основе хроническое воспаление и демонстрируют связаныс несколькими мутантными генами, которые также обнаруживаются при других аутовоспалительных заболеваниях [16-18].

Эта группа AIDs также включает заболевания, отдаленно напоминающие классический аутовоспалительный фенотип, но демонстрирующие изменение врожденной макрофагальной системы иммунитета, такие как синдром активации макрофагов [17, 19].

Патогенетические механизмы

В настоящее время было определено несколько механизмов, играющих важную роль в развитии AIDs. В крупном исследовании, проведенном в 2009 году, Мастерс и соавт. предложили шесть основных механизмов, используемых также в качестве критериев классификации заболевания [17].

Наиболее важным механизмом, с точки зрения его патогенетической значимости и активности при некоторых видах AIDs, является изменение регуляторных процессов трансформации предшественников IL-1β в их активные формы в инфламмосомах с избыточным образованием IL-1β.

Инфламмасомы представляют собой внутрицитоплазматические белковые структуры, обнаруживаемые в макрофагах, дендритных клетках и кератиноцитах.

Они включают рецепторные белки (NLR-NOD-подобный рецептор), адаптерные белки и каспазы. NLR, как и TLR, относятся к комплексу распознающих белков (PRR), который распознает комплекс белков на поверхности микроорганизмов, называемый патоген-ассоциированным молекулярным паттерном (PAMP) [20].

В норме связывание PRRs с PAMP, обнаруженным на поверхности микроорганизмов, приводит к активации инфламмосом и увеличению синтеза IL 1β.

Это происходит в две фазы: образование внутриклеточных отложений предшественников IL-1β, сигнализируемых путями PRR или TLR, активация путей NF-κB и MAPK с последующим превращением предшественников в активный IL-1β каспазами [20, 21].

IL-1 является мощным провоспалительным агентом, действующим как местный медиатор воспаления, когда присутствует в небольших количествах, и действующим системно (лихорадка, синтез белков острой фазы), когда присутствует в больших количествах.

IL-1β образует комплекс с рецептором IL-1R с интрацитоплазматическим доменом, высоко гомологичным цитоплазматическому домену TLRs. Существует также антагонист рецептора IL-1ra, который конкурентно связывается с IL-1β, но не индуцирует сигнал трансдукции, блокируя таким образом эффекты IL-1β.

Синтез IL-1β также индуцируется другими факторами (ишемия) в отсутствие микроорганизмов [22-24].

Мутации пирина (продукта генов FMF) изменяют взаимодействие этого белка с белками инфламмосом, поэтому синтез IL-1β больше не снижается [25].

Мутантный белок NALP3, обнаруженный в CAPS, криопирин, обладает повышенной способностью к активации каспазы-1, приводящей к образованию IL-1β, по сравнению с обычным криопирином [22, 23].

Избыточный синтез/активация IL-1β является основным механизмом нескольких механизмов, участвующих в AIDs. Инфламмасомы могут быть активированы путем PRR/PAMP, а также могут стимулироваться клеточным микроокружением, метаболическими факторами (подагра, сахарный диабет II типа), клеточным стрессом.

Мутантные белки внутри инфламмасом увеличивают их активирующую способность [22, 23].

Другие мутантные гены, такие как гены MVK HIDS или IL 1RN/IL-1RA DIRA, продуцируют избыток IL-1β посредством других механизмов. DIRA (дефицит антагониста рецептора IL-1) показывает дефицит этого рецептора, вызванный мутациями генов IL-1RA; мутантный рецептор неспособен конкурентно блокировать IL-1β, что объясняет наличие избытка IL-1β [24, 26].

Мутации рецептора NALP1 (того же семейства, что и NALP3) были выявлены при витилиго [27]. В отличие от NALP3, белки NALP1 могут напрямую связываться с прокаспазой-1, не требуя присутствия адаптерных белков, тем самым увеличивая синтез IL1β [17].

Второй механизм включает мутации белков NOD/CARD15, приводящие к увеличению активности фактора транскрипции NF-κB в отсутствие стимуляции бактериальным компонентом. Активация NF-κB приводит к увеличению транскрипции генов, контролирующих синтез IL 1β [17].

Мутации генов NOD и активация NF-κB представляют собой общий патогенетический механизм, обнаруживаемый при болезни Крона, синдроме Блау и саркоидозе [15, 26, 28].

Третий механизм, обнаруженный при AIDs, включает мутации в белках, составляющих внеклеточную часть рецептора TNF 55 кДа (TNFR1).

Мутации приводят к неправильному фолдингу внеклеточного домена TNFR1 и, следовательно, к недостаточному усвоению этого внеклеточного компонента со снижением сывороточных уровней растворимого TNFR.

Из-за избыточного присутствия связанного TNFR1 и уменьшенного присутствия антагонистического растворимого TNFR1 связанный TNFR1 многократно стимулируется, тем самым увеличивая провоспалительный эффект TNFα [11, 12].

Прототипом заболевания является TRAPS, но этот механизм также обнаруживается при анкилозирующем спондилите [20].

Другие механизмы, выявленные при AIDs, включают изменения системы комплемента (мутации фактора 4/CFH и фактора комплемента 1), мутации генов SH3BP2, приводящие к усилению цитокинового ответа, в частности M-CSF и TNFα, обнаруженных при херувизме, и мутации перфорин-кодирующих генов, что усугубляет функцию макрофагов и секрецию цитокинов.

В настоящее время эти патогенетические механизмы дают объяснение молекулярной патологии основных заболеваний, в настоящее время включенных в категорию AIDs.

Определение

Термин “аутовоспаление” был впервые предложен в 1999 году Макдермоттом и соавт. Наряду с обнаружением мутаций, происходящих во внеклеточном домене 55-кДа TNF-рецептора при заболевании, названном TRAPS, аналогичном FMF, HIDS и FACS, характеризующимся аутовоспалительным фенотипом [11] (эпизоды спонтанной рецидивирующей лихорадки, серозного, синовиального и кожного воспаления).

Эти заболевания не могли быть включены в категорию известных иммунологических заболеваний [32].

Исследования Galton и соавт. (2000) и Kastner & O'Shea (2001) предполагают, что AIDs представляет собой группу редких наследственных заболеваний, при которых не могут быть обнаружены аутоантитела или антигенспецифичные Т-клетки [33, 34].

Это стало частью определения AIDs.

Макдермотт и Аксентиевич (2002), в согласии с другими исследователями, заявили, что существует прямая связь между AIDs и изменением врожденного иммунного ответа на микробные компоненты [35].

В настоящее время общепризнанными являются классификация Masters (2009) и определение AIDs Galleazzi, в которых говорится, что AIDs представляет собой воспалительные заболевания, характеризующиеся повторяющимися эпизодами системного воспаления в отсутствие патогенов, аутоантител или антиген-специфических Т-клеток.

Эти заболевания вызваны первичной дисфункцией врожденной иммунной системы без признаков нарушения регуляции адаптивного иммунитета [36].

Приставка “ауто” используется для того, чтобы подчеркнуть отсутствие какого-либо триггера, а обострения этих заболеваний спонтанны [36].

Согласно этому определению, AIDs радикально отличается от аутоиммунных заболеваний. Однако легко предположить, что IL-1β и TNFα участвуют в реакциях как врожденного, так и адаптивного иммунитета.

Между двумя звеньями иммунитета могут существовать дополнительные точки пересечения, предполагающие, что изменения обоих звеньев (в различных пропорциях) могут сосуществовать при одном и том же заболевании.

В настоящее время наблюдается небольшая тенденция классифицировать некоторые расстройства как аутовоспалительные, с более или менее вескими основаниями. Основные критерии включают изменения врожденных иммунных механизмов, хроническое воспаление и периодические обострения без видимой причины [37].

Очевидно, что обнаружение изменений врожденных иммунных механизмов при определенном заболевании не исключает существования других патогенетических механизмов, которые могут играть важную роль в возникновении этого заболевание.

Кожные высыпания при аутовоспалительных синдромах

При определении аутовоспалительного фенотипа Макдермотт и соавт. рассматривал кожное воспаление как один из его основных элементов [11]. Совершенно очевидно, что большинство видов AIDs проявляются кожными симптомами.

Кожные проявления при AIDs могут иметь две формы.

Одним из них являются высыпания на коже, наблюдаемые при большинстве моногенных аутовоспалительных заболеваний. Это неспецифические кожные проявления, такие как: эритема, сыпь, экзантема, уртикарные бляшки, генерализованные пустулезные экзантемы, наблюдаемые при FMF, TRAPS, HIDS или DIRA [38].

Однако эти клинические признаки демонстрируют две особенности. Одним из них является корреляция с лихорадкой или воспалительным эпизодом и с появлением других симптомов (FMF, TRAPS, HIDS и FACS). В период ремиссии кожные проявления отсутствуют.

TRAPS характеризуется эпизодами лихорадки продолжительностью 1-4 недели, болью в животе, конъюнктивитом, периорбитальным отеком, артралгиями, сопроводжающиеся болезненными эритематозными высыпаниями, эритемой, уртикарными незудящими бляшками, целлюлитом на конечностях.

При FACS артралгии, конъюнктивит, головные боли после общего переохлаждения сосуществуют с кожными высыпаниями, включая уртикарии, типичную экзантему с высокой температурой и миалгиями [38-40].

DIRA характеризуется высыпаниями на коже, представленными генерализованной пустулезной экзантемой и поражениями костей, появляющимися в течение одной недели после рождения и сохраняющимися на протяжении всей жизни [41].

При синдроме Блау высыпания на коже появляются первыми, в первые три года жизни, и представлены коричневато-красными папулами, ихтиозиформной сыпью, стойкой мелкоузловой экзантемой с гистологической структурой гранулематозного воспаления, слабо коррелирующего с увеитом и полиартритом [39, 42].

Вторая особенность этих кожных высыпаний представлена их высокой распространенностью при всех аутовоспалительных заболеваниях.

Например, изменения кожи присутствуют в 100% при синдроме Блау, у 80% пациентов с TRAPS, примерно у 60% пациентов с HIDS (макулопапулезная или морбилиформная экзантема, узловатая эритема) и у 50% пациентов с DIRA (афтоз с поражениями гениталий или без них и пустулезный дерматит, наблюдаемый почти во всех случаях) [38, 41].

Повторяющиеся эпизоды сыпи или крапивницы наблюдаются у всех пациентов с синдромом Макла–Уэллса (синдром крапивница-амилоидоз), без корреляции с переохлаждением, в то время как почечный амилоидоз и нейросенсорная тугоухость наблюдаются только в 25% случаев [43].

Одним исключением является FMF (эпизоды высокой температуры, длящиеся 1-3 дня с болью), когда воспаление локализуется в брюшине, суставах, плевральных оболочках, перикарде и редко в коже. Кожные высыпания представлены эритемой, подобной рожистому воспалению (10-15-сантиметровые эритематозные бляшки, локализующиеся на передней поверхности голеней или стоп, появляются у 12-43% взрослых [44] и 25% детей [45].

Развитие почечного амилоидоза не коррелирует с поражениями кожи при FMF [44, 45].

Вторая форма кожных высыпаний при аутовоспалительных синдромах предполагает наличие в них нескольких четко определяемых клинически образований различной этиологии, развивающихся либо самостоятельно, либо в ассоциации с другими синдромами. Такие высыпания были определены как в категории моногенных AIDs, так и, в категории полигенных AIDs.

Они включают пурпуру Шенлейна-Геноха, ангиому, ангионевротический отек, проявления, подобные синдрому Рейно (FMF), узловатую эритему (HIDS). Кожные высыпания появляются во время обострений аутовоспалительного заболевания, но являются непостоянными и не являются патогномоничными для этого заболевания [38].

Два других кожных заболевания, гангренозная пиодермия и пустулезные угри, также могут быть включены в эту форму кожных проявлений, поскольку они могут встречаться либо изолированно, либо в рамках аутовоспалительного синдрома.

Эти клинические проявления могут быть частью аутовоспалительного синдрома PAPA и определять его (пиогенный артрит, гангренозная пиодермия, симптомокомплекс угревой сыпи).

Гангренозная пиодермия проявляется в своей классической форме в виде торпидных язв, расположенных на дистальных отделах конечностей, но иногда в виде множественных высыпаний, распространённых по всему телу. Высыпания хорошо поддаются кортикостероидной терапии.

Угревая сыпь проявляется узловато-кистозной формой, тяжелой, сохраняющейся во взрослом возрасте, менее коррелирующей с тяжелым стерильным артритом, возникающим в детстве, поражающим коленные, локтевые и голеностопные суставы [38, 46].

Другая категория заболеваний, классифицируемых как AIDs, включает дерматологические заболевания (болезнь Бехчета, синдром Свита), ревматологические заболевания (болезнь Стилла у взрослых) или пограничные расстройства (псориатический артрит).

Болезнь Бехчета, синдром Свита и гангренозная пиодермия классифицируются в дерматологии как нейтрофильные дерматозы. Это группа заболеваний с различными клиническими проявлениями, но гистологически характеризующихся наличием периваскулярного инфильтрата и диффузных нейтрофильных инфильтратов при отсутствии патогенов.

Нейтрофильный инфильтрат локализуется как в эпидермисе, так и в дерме, но также встречается в глазах, печени, легких или лимфатических узлах, что объясняет общую связь этих кожных заболеваний с внутренними заболеваниями [47].

Эволюция болезни Бехчета характеризуется повторяющимися эпизодами (афтозные язвы полости рта и гениталий, связанные с артритом и поражениями кишечника) без видимой причины; поражения глаз и лихорадка встречаются редко. Гистологическая картина представляет васкулит с периваскулярной инфильтрацией лейкоцитами и нейтрофилами, а также диффузный нейтрофильный инфильтрат.

Наличие аутовоспалительного фенотипа при болезни Бехчета, связанного с массивным нейтрофильным инфильтратом при отсутствии микробной инфекции и при отсутствии ANCA, являются основными факторами, которые подтверждают классификацию болезни Бехчета как аутовоспалительного синдрома [16, 47].

Болезнь Стилла у взрослых - это системный артрит, характеризующийся анкилозом лучезапястного сустава. Это компонент более обширной группы ювенильных идиопатических артритов, которые развиваются в возрасте до 16 лет, болезнь Стилла является взрослой формой.

У пациентов наблюдается макулярная экзантема в 79% случаев, связанная с болью в горле в 92%, артралгиями в 80%, лимфаденопатией в 74%, плевритом в 33% случаев соответственно. Лихорадка является важным симптомом, наблюдаемым в 100% случаев.

Это часто сопровождается артралгиями, миалгиями. Наиболее распространенной клинической картиной является лихорадочный артрит. Лейкоцитоз в сыворотке, нейтрофилия и отрицательный ANCA наблюдаются вместе с гистологически выявляемым нейтрофильным или полиморфным периваскулярным инфильтратом без какого-либо признака васкулита [47-49].

Синдром Свита (острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз) характеризуется лихорадкой, нейтрофилией и кожными проявлениями, включая инфильтрированные папулы и бляшки, развивающиеся пузырьки, пустулы или язвы на их поверхности. Поражения кожи локализуются на туловище, шее или конечностях.

Лихорадка носит периодический характер и наблюдается у большинства пациентов. Поражения почек, поджелудочной железы, мозговых оболочек или суставов различны. Гистологически обнаруживается узелковый, диффузный или периваскулярный инфильтрат, но нет признаков васкулита.

Во время обострений наблюдается нейтрофилия в сыворотке крови и повышенный уровень G-CSF. Предположительно, наблюдается повышенный синтез G-CSF, способствующий увеличению количества и временем жизни нейтрофилов [50, 51].

Помимо вышеописанных высыпаний, существует несколько кожных заболеваний с определенными клиническими или генетическими особенностями, которые сближают их с ассоциацией или даже классификацией в группе AIDs.

Это относится к псориатическому артриту или, что еще более удивительно, к контактному дерматиту или витилиго.

Псориаз - это хроническое воспалительное заболевание кожи многофакторной этиологии. Он характеризуется обострениями, воспалительными изменениями, присутствием нейтрофилов в инфильтрате высыпаний на коже, а также наличием микроабсцессов Мунро и выработкой цитокинов, таких как TNFα, IL-1, IFNγ и IL-23, которые запускают гиперпролиферацию и измененную дифференцировку эпидермальных кератиноцитов.

Все это может свидетельствовать о возможной принадлежности псориаза в группу аутовоспалительных заболеваний. В настоящее время имеется большое количество доказательств того, что псориаз является аутоиммунным заболеванием, опосредованным Т-хелперами [52].

Участие врожденного иммунитета в возникновении псориаза возможно, но может играть второстепенную роль. Было показано, что однонуклеотидный полиморфизм CARD15/NOD2 не увеличивает риска псориаза [53].

Ближе к аутовоспалительному заболеванию или даже классифицируется как аутовоспалительное заболевание определенная форма псориатического артрита, а именно псориатический ювенильный идиопатический артрит, где существует доказанная связь с однонуклеотидным полиморфизмом в четырех локусах генов NLPP3, NOD2, MEFV и PSTPIP1, что убедительно подтверждает классификацию этого артрита как аутовоспалительного заболевания [54].

Псориатический артрит у взрослых характеризуется несколькими аутоиммунными механизмами с участием Т-лимфоцитов [54] и системы HLA [55] в его возникновении, что делает принадлежность этого заболевания как аутовоспалительного спорной.

Витилиго проявляется уменьшением количества меланоцитов за счет аутоиммунных механизмов. Мутации генов NALP1 были выявлены при генерализованном витилиго, ассоциированном с другими аутоиммунными заболеваниями (тиреоидит, ревматоидный артрит и сахарный диабет).

Полиморфизм и мутации гена NALP1 связаны как с аутовоспалительными, так и с аутоиммунными заболеваниями [27, 56, 57].

При контактном дерматите выявляется активация инфламмосом NALP3 в кератиноцитах с активацией каспазы-1 и увеличением синтеза IL-1β [58].

Этот механизм развивается/связан или параллелен механизму замедленной гиперчувствительности, основному патогенетическому механизму контактного дерматита.

Новой нозологической единицей к группе аутовоспалительных заболеваний может рассматриваться синдром Накаджо–Нисимуры, характеризующийся периодической высокой температурой и узловатой эритемоподобной сыпью, которая может прогрессировать в липомышечную атрофию в верхней части тела.

Были идентифицированы миссенс-мутации гена PSMB8, кодирующего субъединицу β5i иммунопротеасом [59].

Протеасомы представляют собой комплексы внутриклеточных протеаз, которые специализируются на разрушении белков, которые больше не нужны. Кроме того, активируется NF-κB с гиперпродукцией IL-6, что объясняет возникновение аутовоспалительного фенотипа.

Как показано выше, кожная симптоматика аутовоспалительных заболеваний разнообразна, но неспецифична, отражая нарушения врожденных иммунных механизмов на коже. Кроме того, такие заболевания, как пурпура Шенлейна-Геноха, ангионевротический отек, гангренозная пиодермия или конглобатные угри, не проявляют эволюции в условиях аутовоспалительного синдрома.

Существенным фактором являются рецидивы кожных симптомов и их корреляция с другими проявлениями аутовоспалительного фенотипа.

Гены, участвующие в аутовоспалительном синдроме

Наиболее важные гены, участвующие в моногенных аутовоспалительных заболеваниях, включают гены MEFV, TNFR1, MVK, NALP3/CIAS1, гены NOD2, PSTPIP1 и гены IL-1 RN [9, 60-63].

Гены MEFV могут быть затронуты примерно 100 мутациями, причем мутация M694V связана с повышенным риском развития амилоидоза [64]. Мыши с мутировавшими генами MEFV проявляют увеличение синтеза цитокинов [65].

Гены TNFRS1A, расположенные на хромосоме 12p13, имеют 47 мутаций, особенно внеклеточного домена рецептора TNF (McDermott – 1998, цитируется Tunca & Odogan [63]).

Гены MKV расположены на хромосоме 12q14 и кодируют фермент мевалонат-киназу. Дефицит этих генов, наблюдаемый при HIDS, не связан с гипериммуноглобулинемией D [66, 67].

Гены NALP3/CIAS1, расположенные на хромосоме 1q44, кодируют криопирин и могут иметь 40 мутаций. Одна точечная мутация вызывает как MVS, так и FACTS, но тяжесть заболевания варьируется в разных семьях пациентов [61, 68, 69].

Гены PSTPIP1 (белок 1, взаимодействующий с пролин-серин-треонинфосфатазой) или гены CD2PB1 расположены на хромосоме 15q24 и кодируют белок 1, связывающий CD2, или PSTPIP1.

Мутации этих генов вызывают гиперфосфорилирование этих белков, изменяя взаимодействие с пирином и приводя к гиперпродукции IL-1β. Считается, что миссенс-мутации генов PSTPIP1 ответственны за синдром PAPA [25, 70, 71].

В настоящее время существует консенсус относительно того, что мутантные гены при моногенном AIDs являются основной причиной этих заболеваний.

Тем не менее, по этому вопросу возникает несколько мнений, рассмотренных Кастнером и соавт. в 2010 году [60]. Частота аллелей мутации E148Q в генах MEFV в здоровой популяции составляла 0,23 по сравнению с 0,057 для мутации P365S и 0,054 для R408Q (японские популяции) или 6,5% (шведские популяции) для генов NLRP3 (Q703K) среди пациентов без симптоматики FMF [72, 73]. И наоборот, мутантные гены MEFV были обнаружены при других заболеваниях, не связанных с FMF (палиндромный ревматизм) [74].

Кроме того, у 60% пациентов с аутовоспалительным фенотипом (различные заболевания) отсутствуют мутации в хорошо изученных локусах генов [60].

Теоретических объяснений может быть множество, но вполне вероятно, что аутовоспалительные заболевания намного сложнее, чем предполагается в настоящее время.

* * *

Диагностика аутовоспалительных заболеваний вводит новую категорию врожденных иммунодефицитов в большую группу общих иммунных расстройств, наряду с тремя уже известными категориями, включающими приобретенный иммунитет (приобретенные иммунодефициты, аутоиммунные заболевания и аллергические заболевания).

Изолированно аутовоспалительные заболевания хорошо охарактеризованы клинически и генетически, но общее определение аутовоспалительного синдрома слишком расплывчатое, неспецифичное и включает два отрицания. Очевидно, что это всего лишь определение, которое полезно только для определенного этапа изучения этих заболеваний.

Аутовоспалительные синдромы создают две дерматологические проблемы.

Первая заключается в выявлении измененных механизмов врожденного иммунитета среди патогенетических механизмов известных дерматологических заболеваний и оценке значимости этих изменений в общей патологии кожных заболеваний.

Вторая проблема включает диагностику и терапевтическое вмешательство как при аутовоспалительных заболеваниях, так и при известных кожных заболеваниях с нарушенными врожденными иммунными механизмами, с клиническими признаками, указывающими на аутовоспалительный фенотип, или без них.

Из-за редкости этих заболеваний дерматологу редко потребуется диагностировать и классифицировать кожное проявление как одно из моногенных аутовоспалительных расстройств.

Дерматологи также должны будут диагностировать элементы, указывающие на аутовоспалительный фенотип в условиях известного заболевания (пурпура, пустулез).

Факторы, которые необходимо учитывать, включают клинические симптомы воспаления, определенный повторяющийся характер симптомов и повышение уровня маркеров воспаления в сыворотке крови во время приступов лихорадки, семейный анамнез и этническую принадлежность.

Генетическое исследование следует использовать после клинической диагностики аутовоспалительных заболеваний. Положительные результаты подтверждают диагноз исследуемого заболевания. Если при исследовании не может быть выявлено причинных мутаций, Риганте и Кантарини считают, что диагноз моногенных аутовоспалительных заболеваний может быть установлен без выявления каких-либо мутаций таргетных генов [62].

Невозможность определить причинные мутации также может быть вызвана неполным генетическим исследованием, отсутствием интронов или промоторных областей, тестами, которые не проводятся регулярно [3].

С другой стороны, Туойту и Конепо считают, что теоретически для подтверждения диагноза было бы достаточно идентификации одной мутации при доминантно передаваемых заболеваниях и парной мутации (по одной, унаследованной от каждого родителя) при рецессивных заболеваниях [9].

Биохимические/биологические тесты отсутствуют при аутовоспалительных заболеваниях, наиболее актуальны при моногенных заболеваниях. Они на практике диагностируются на основе клиники и генетических исследований.

Не существует биохимических/биологических тестов, которые могли бы оценить любые нарушения врожденных иммунных механизмов или их последствия. Например, могут быть определены уровни IL-1β в сыворотке крови, но их значимость невелика, поскольку такие уровни относительно повышены при воспалениях любого рода.

При синдроме DIRA предлагается интересный подход. В недавнем исследовании Минкин и соавт. предположили, что многие случаи детского пустулеза проявляют дефицит IL1RN и могут быть классифицированы как DIRA [75].

Вполне возможно, что во многих случаях пустулезов у взрослых, которые нельзя отнести к известным группам заболеваний, может быть диагностирован как DIRA, или могут проявляться приобретенные дефициты IL-1 RA, особенно если их рецидивирующее течение предполагает аутовоспалительный механизм.

Недавно был описан случай хронического кожного пустулеза с изменениями в генах IL-1 RN и аналогичных смежных генов IL-36 RN и 1F10 с хорошим терапевтическим ответом [76].

Лечение аутовоспалительных заболеваний основано на общем понимании того, что эти заболевания являются воспалительными с генетической предрасположенностью. В то же время терапевтический ответ зависит от типа изменений врожденного иммуннитета.

Препараты, используемые при аутовоспалительных расстройствах, включают общие противовоспалительные препараты (глюкокортикоиды) и нестероидные противовоспалительные препараты, а также противовоспалительные препаратов, воздействующих на нейтрофилы (колхицины, дапсон и талидомид).

Также используются иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, метотрексат), особенно для минимизации риска стероидной зависимости.

Биологические препараты направлены на коррекцию дисбаланса в синтезе и регуляции провоспалительных цитокинов [38, 77].

Терапия антагонистом рецептора рекомбинантного IL-1β использовалась при DIRA (в настоящее время единственная рекомендуемая терапия), CAPS, PAPA и синдроме Шницлера.

Симптоматика значительно уменьшается, в то время как длительная терапия, как было показано, предотвращает осложнения (амилоидоз, макроглобулинемия) [76].

Применение этой терапии ограничено при FMF, HIDS и синдроме Блау [38, 78]. Терапия антагонистами рецепторов анти-TNF также использовалась в TRAPS, но с незначительными результатами [79]. Результаты биологической терапии в целом трудно интерпретировать из-за небольшого числа случаев [80].

Выводы

Характеристика аутовоспалительного синдрома привлекла внимание к нескольким патогенетическим механизмам, относящимся к врожденному иммунитету.

Вопрос о том, насколько эти механизмы вовлечены в патогенез других общих и дерматологических заболеваний, остается предметом будущих исследований.