Аутоиммунные буллезные заболевания (AIBD) являются аутоантитело-опосредованными аутоиммунными заболеваниями, при которых эффекты аутоантител непосредственно проявляются на коже и/или на слизистых оболочках.

При отсутствии лечения эти заболевания потенциально опасны для жизни из-за суперинфекции, потери жидкости и ограничения потребления пищи (1, 2, 3, 4, e1, e2).

Клинически, в зависимости от сущности заболевания, на коже и слизистых оболочках могут наблюдаться пузырьки, пузыри, пустулы, эрозии, отделяемое и эритема.

При AIBD аутоантитела направлены против структурных белков кожи; при пузырчатке они направлены против десмосомных белков, которые соединяют соседние кератиноциты/эпителиальные клетки, а при пемфигоиде – против белков зоны базальной мембраны, которые соединяют эпидермис/эпителий и дерму/собственную пластинку (рисунок 1).

Эпидемиология

Частота AIBD значительно различается в зависимости от географического региона и оцениваемой популяции (2, e3, e4).

В Германии и Центральной Европе буллезный пемфигоид на сегодняшний день является наиболее распространенным AIBD (5, e5, e6, e7, e8, e9, e10) (таблица 1), с увеличением заболеваемости в последние десятилетия (e8, e11, e12, e13).

Наиболее распространенными AIBDs у детей являются линейный IgA-дерматоз и вульгарная пузырчатка (6, e14). Ассоциация с человеческими лейкоцитарными антигенами HLA-DRB1*04 и HLA-A*10 и полиморфизм гена ST18 были описаны для пузырчатки обыкновенной, в то время как чрезмерная экспрессия HLA-DQB1*03:01 и полиморфизм в митохондриальном гене ATP8 были описаны для буллезного пемфигоида (1, 2, e3, e15, e16).

Клинические особенности

Пузырчатка

Пузырчатку можно классифицировать по 4 основным формам на основе клинических и иммунопатологических особенностей: пузырчатка обыкновенная примерно у 70-80% пациентов; пузырчатка листовидная примерно у 20%; паранеопластическая пузырчатка примерно у 5%; и IgA-пузырчатка у 1-3% (таблица 2) (2).

При пузырчатке обыкновенной всегда поражаются слизистые оболочки, расположенные близко к поверхности, в том числе в первую очередь полости рта (рис. 2а). Преобладают эрозии, которые также могут проявляться на слизистой оболочке глотки, гортани, пищевода и половых органов (2, 3).

Примерно в половине случаев на коже также появляются дряблые пузыри и эрозии, которые могут охватывать большие площади. Это приводило к смертности более 80% до введения в клиническую практику кортикостероидов (2, е3, 5). В настоящее время смертность пациентов с вульгарной пузырчаткой все еще в два-три раза выше, чем в общей популяции (e3, 5).

При пузырчатке листовидной поражается только кожа, с эрозиями и чешуйко-корками, преимущественно в себорейных областях на туловище и голове (рис. 2с) (2, 3).

Паранеопластическая пузырчатка связана с неоплазией и может клинически напоминать пузырчатку обыкновенную. Характерными признаками являются выраженный стоматит, поражение губ и полиморфные, часто лихеноидные, изменения кожи (2, 7, e17).

При смертности 75-90% прогноз неблагоприятный, в первую очередь из-за новообразования и облитерирующего бронхиолита, который встречается в 5-20% случаев (e3, e18, e19).

При IgA-пузырчатке наиболее заметными поражениями являются пустулы и эрозии (e20, e21, e22) (таблица 2). Кроме того, пузырчатка новорождённых, пузырчатка герпетиформная и пузырчатка листовидная описаны как отдельные заболевания; пузырчатка вегетирующая считается клиническим вариантом пузырчатки обыкновенной с преимущественным вовлечением подмышечных и паховых областей (2, 3, e23).

Дифференциальный диагноз пузырчатки обыкновенной и паранеопластической пузырчатки проводится с тяжелые лекарственными реакциями, такими как синдром Стивена–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, стоматит, вызванный вирусом простого герпеса, наследственный эпидермолиз, красный плоский лишай слизистой оболочки и пузырчатка слизистой оболочки (MMP).

Пузырчатку листовидную необходимо отличать от себорейного дерматита и импетиго, а IgA-пузырчатку от пустулезного псориаза, а также от пустулезных реакций на лекарственные препараты.

Буллёзный пемфигоид

Буллезный пемфигоид характеризуется напряженными пузырями (рис. 2в), эрозиями и уртикарной эритемой. Небуллезные формы встречаются примерно в 20% случаев (e24, e25). Характерными чертами являются часто выраженный зуд и проявление в пожилом возрасте (средний возраст начала заболевания 78 лет).

Поэтому буллезный пемфигоид следует исключить в случае хронического зуда в пожилом возрасте. Поражение слизистой оболочки наблюдается у 10-20% пациентов (8, 9, 10, e26).

Сопутствующие заболевания, которые были описаны, включают сердечно-сосудистые заболевания, псориаз, сахарный диабет, гематологические злокачественные новообразования и дегенеративные неврологические заболевания, последние в основном предшествуют заболеванию кожи и поражают 30-50% пациентов (11, 12, e27, e28, e29).

Также наблюдались ассоциации с использованием ингибиторов дипептидилпептидазы IV, особенно с вилдаглиптином, а также (хотя и в меньшей степени) со спиронолактоном, петлевыми диуретиками и препаратами для лечения болезни Паркинсона (13, e27, e29, e30, e31, e32, e33).

В любом случае глиптины следует заменить другими противодиабетическими препаратами, а другие препараты, по возможности, заменить альтернативными. Сообщалось, что показатели смертности за 1 год колеблются от 8% до 41% (1, e7, e10, e13, e34, e35).

Дифференциальными диагнозами являются буллезная рожа, инфекционное импетиго, побочные реакции на лекарственные препараты, опоясывающий лишай, крапивница, экзема, буллезные реакции на укусы насекомых, артифициальные поражения, наследственный эпидермолиз и другие пузырчатые заболевания.

Преобладающее поражение слизистых оболочек подтверждает клинический диагноз MMP (рисунки 2d, e). Особенно поражаются слизистые оболочки рта и конъюнктивы, а также (реже) слизистые оболочки носа, глотки, аногенитальной области, гортани, пищевода и трахеи.

Около 25-30% пациентов имеют эрозии и пузыри на коже (1, 14). Поражения конъюнктивы, носа, гортани, пищевода и трахеи, в частности, заживают с образованием рубцов, что может привести к слепоте, хронической осиплости, затруднению дыхания и дисфагии соответственно. Основными аутоантигенами являются BP180 (примерно у 75% пациентов) и ламинин 332 (до 25%).

Анти-ламинин 332 MMP ассоциирован со злокачественными новообразованиями в 25-30% случаев, и у этих пациентов требуется онкопоиск (14, 15, e36). При MMP проводится дифференциальный диагноз, аналогичный диагностике пузырчатки обыкновенной.

Гестационный пемфигоид обычно возникает в третьем триместре беременности и сопровождается сильным зудом и уртикарными эритематозными бляшками, первоначально преимущественно в периумбиликальной области. Заболевание проходит после родов, но обычно повторяется при последующих беременностях (1, е2, е37).

В качестве основных дифференциальных диагнозов следует рассматривать полиморфный дерматоз беременных и крапивницу. Линейный IgA-дерматоз характеризуется напряженными пузырьками и пузырями, часто расположенными в виде кольца, но также может напоминать буллезный пемфигоид и является распространенным AIBD в детском возрасте (6, e14).

У взрослых следует учитывать индукцию лекарственными препаратами; примечательно, что около половины случаев, вызванных лекарственными препаратами, вызваны ванкомицином (e38). Анти-p200 пемфигоид клинически напоминает буллезный пемфигоид, но проявляется чаще в ладонно-подошвенных областях (e39).

При приобретенном буллезном эпидермолизе воспалительные проявления имитируют буллезный пемфигоид, MMP или линейный IgA-дерматоз. При механобуллёзном варианте, который присутствует у трети пациентов, пузыри появляются на участках, наиболее подверженных механическим воздействиям, таких как локти, колени и стопы.

Поражение слизистых оболочек и заживление с образованием рубцов являются общими при этом варианте (16, 17, e40); наиболее важным дифференциальным диагнозом является поздняя кожная порфирия.

Герпетиформный дерматит, который является кожным проявлением целиакии, характеризуется сильным зудом, изъязвленными папулами и пузырьками с преимущественной локализацией на коже коленей, локтей и ягодиц (4, 18).

Диагноз

AIBD не может быть диагностирован только на основании клинической картины. Скорее, требуется обнаружение тканеспецифических и/или циркулирующих аутоантител (10).

Прямая иммунофлуоресценция

Тканеспецифические аутоантитела (в первую очередь IgG и IgA), и отложения комплемента выявляются с помощью прямой иммунофлуоресценции (IF) при биопсии кожи/слизистых оболочек и продолжают представлять собой золотой стандарт в диагностике AIBD (9, 10, 17, 18, 19, 20, 21).

Прямая IF позволяет дифференцировать пемфигоид с линейными отложениями на базальной мембране (рис. 3а, б), пузырчатку с межклеточной флуоресценцией в эпителии (рис. 3с) и герпетиформный дерматит с зернистыми отложениями IgA вдоль базальной мембраны и/или в кончиках дермальных сосочков. Линейная и межклеточная флуоресценция вместе указывают на паранеопластическую пузырчатку (7, е17).

Из пемфигус-подобных заболеваний линейный IgA-дерматоз можно дифференцировать на основе преобладающих отложений IgA вдоль базальной мембраны и приобретенного буллезного эпидермолиза на основе анализа рисунка отложения иммунных комплексов (1).

Почти все пемфигус-подобные заболевания имеют n-зубчатый рисунок (рис. 3а); за исключением приобретенного буллезного эпидермолиза и буллезной красной волчанки, которые характеризуются u-зубчатым рисунком отложения иммунных комплексов (рис. 3b) (22, e41, e42).

Серологическая диагностика

Циркулирующие аутоантитела могут быть обнаружены в сыворотке крови примерно у 90% пациентов с AIBD. Напротив, это возможно только примерно для половины пациентов с приобретенным буллезным эпидермолизом или MMP (16, 17, e43).

Серологический диагноз в сочетании с клинической картиной позволяет точно назначить лечение отдельным пациентам и, следовательно, разработать индивидуальную терапию и более точный прогноз. Антиламинин-332 MMP и паранеопластическая пузырчатка являются факультативной и облигатной паранеоплазией соответственно, при которых показан поиск лежащей в основе злокачественной опухоли (7, 15, e36, e44).

o при подозрении на AIBD проводится непрямая IF с использованием компонента пищевода обезьяны и 1 М NaCl–расщепленной кожи, что позволяет дифференцировать пузырчатку и пемфигоид (рис. 4а–с).

Расщепленная солью кожа позволяет подразделять связывание с эпидермальной покрышкой (в случае аутоантител против BP180 и BP230) или с дном (аутоантитела против антигена p200, ламинина 332 и коллагена VII типа) при искусственном расщеплении (рисунки 1 и 4a–c, таблица 2) (1, 2, 10, 18, 19, е45).

Для выявления аутоантител против наиболее важных таргетных антигенов AIBD доступны чувствительные и специфические иммуносорбентные анализы (ELISA), связанные с ферментами, с использованием рекомбинантных иммунодоминантных областей таргетных антигенов (Euroimmun, Любек; MBL, Нагоя, Япония; Таблица 2) (10, e46, e47, e48, e49, e50, e51, e52).

Например, ELISA может обнаружить циркулирующие антитела против десмоглеина 3 в сыворотках крови пациентов с пузырчаткой обыкновенной и циркулирующие антитела против десмоглеина 1 у пациентов с пузырчаткой листовидной, в >95% случаев (3, 23, e47, e52). Сывороточные антитела IgG против BP180 NC16A могут быть обнаружены в 80-90% сывороток у пациентов с буллезным пемфигоидом.

Диагностическая чувствительность буллезного пемфигоида может быть повышена на 5-8% за счет дополнительного использования ELISA BP230, на который реагируют 50-60% пациентов (e46, e53).

Сывороточные аутоантитела против BP180 NC16A также обнаружены у пациентов с гестационным пемфигоидом, а также у 30-50% пациентов с MMP, у которых имеются сывороточные антитела против эпидермальной стороны расщепленной кожи человека (e54, e55, e56, e57).

Для циркулирующих аутоантител против десмоглеина 1, десмоглеина 3, BP180 NC16A и коллагена VII типа была показана корреляция с активностью заболевания (3, e47, e48, e58, e59); их определение с помощью ELISA при диагностике заболевания рекомендуется включать в терапевтические рекомендации (17, 21, 24).

Вместо пошагового диагностического подхода можно использовать многомерные системы ELISA, в которых параллельно анализируются аутоантитела к нескольким антигенам-мишеням (e51, e60). Технология косвенных биочипов на основе IF предлагает сопоставимый вариант. Он собирает несколько субстратов в так называемые мозаики биочипов в одном инкубационном поле стандартного лабораторного образца (15, 23, e61, e62, e63) (рисунки 3d и 4d-f).

Обнаружение специфических аутоантител, которые (пока) не включены в коммерческие анализы, проводится в некоторых специализированных лабораториях (таблица 2 и вставка).

Патофизиология

Патофизиология пузырчатки и буллёзном пемфигоиде была подробно представлена в недавних обзорах (1, 2, 3, 25, e1, e64, e65, e66, e67).

Общей особенностью всех AIBDs является наличие Т-клеток и патогенетически значимых аутоантител против соответствующих аутоантигенов у генетически восприимчивых индивидуумов (e68, e69, e70, e71, e72, e73, e74, e75).

Триггерные факторы, приводящие к нарушению толерантности, все еще в значительной степени неизвестны.

При пузырчатке связывание аутоантител сопровождается истощением десмоглеинов с поверхности клетки и дальнейшей передачей сигналов, в том числе с помощью киназы p38MAP. И то, и другое приводит к ослаблению межклеточных взаимодействий и к разделению кератиноцитов/эпителиальных клеток, называемому акантолизом (3, 25, e1, e64).

При пемфигоиде связывание аутоантител приводит к локальной активации комплемента и впоследствии к инфильтрации воспалительными клетками, такими как эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и Т-клетки, верхней части дермы.

Высвобождение специфических протеаз из гранулоцитов, макрофагов и активированных тучных клеток в конечном итоге приводит к деградации белков дермо-эпидермального соединения, которое гистологически проявляется как субэпидермальные трещины, а клинически-как напряженные пузыри и эрозии (1, e76).

C5aR1, лейкотриен B4, неонатальный Fc-рецептор, эотаксин, рецептор IL-5 и IL-17A были идентифицированы как ключевые медиаторы пемфигоида; в настоящее время проводятся клинические исследования, в которых изучаются некоторые из них (26, 27, 28, 29, e67, e77, e78, e79, e80, e81, e82, e83).

Терапия

Немецкие и/или европейские рекомендации были сформулированы для буллезного пемфигоида, пузырчатки обыкновенной/листовидной, MMP и герпетиформного дерматита (9, 18, 21, 24, 30, 31, e84) (таблицы 1 и 2).

В дополнение к междисциплинарному подходу с врачами-терапевтами, офтальмологами, гинекологами, врачами общей практики, инфекционистами, педиатрами и, при необходимости, другими специалистами рекомендуется сотрудничество с группами поддержки пациентов, например, с немецкой Pemphigus und Pemphigoid Selbsthilfegruppe (www.pemphigus-pemphigoid-selbsthilfe.de) или Международным фондом пузырчатки и пемфигоида (www.pemphigus.org).

Пузырчатка

Терапия первой линии для пузырчатки обыкновенной/листоватой значительно изменилась после утверждения ритуксимаба с антителом против CD20 для лечения вульгарной пузырчатки средней и тяжелой степени Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).

Джоли и соавт. продемонстрировали, что лечение пациентов с впервые диагностированной пузырчаткой обыкновенной/листовидной ритуксимабом (2 × 1 г плюс 0,5 г каждый, в 12 и 18 месяцев) плюс преднизолон (0,5–1,0 мг/кг/сут в течение трех–шести месяцев) было значительно эффективнее и безопаснее, чем терапия пероральным преднизолоном 1,0-1,5 мг/кг/сут в течение 12-18 месяцев (разница 55%, 95% доверительный интервал: [38,4; 71, 7]; р <0,0001) (32).

При среднетяжёлой и тяжелой пузырчатке обыкновенной/листовидной рекомендуется введение ритуксимаба (2 × 1 г с интервалом 2-3 недели) в сочетании с системными кортикостероидами (снижение дозы в течение 3-6 месяцев).

В качестве альтернативы может быть применена традиционная терапия преднизолоном в дозе 1,0 мг/кг/сут плюс азатиоприн или микофенолы (таблица 2) (24). В качестве альтернативы пероральным кортикостероидам можно использовать внутривенные инфузии кортикостероидов (24, 31).

Рекомендуется провести еще одну инфузию ритуксимаба (1 г) через шесть месяцев в случае рецидива или неполной ремиссии; у рефрактерных пациентов также рекомендуется внутривенное введение высоких доз иммуноглобулинов (IVIg) или иммунный аферез (eTable 2) (24, 31).

Текущие клинические испытания для лечения пузырчатки оценивают эффективность и безопасность ингибирования тирозинкиназы Брутона или неонатального Fc–рецептора, истощения В-клеток, специфичных к десмоглеину 3, с использованием химерных Т-клеток-рецепторов аутоантител (CAART) и индукции толерантности наночастицами (27, 33, e1, e85, e86).

Пемфигоид

Для буллезного пемфигоида действующие рекомендации AWMF Германии обосновывают применение местного 0,05% клобетазола пропионат (40 г/сут), суперпотентного глюкокортикостероида класса IV, при необходимости в легких и среднетяжёлых случаях; в тяжелых случаях это обычно рекомендуется в сочетании с системным лечением (24).

В контролируемом рандомизированном исследовании местный 0,05% клобетазола пропионат (40 г/сут) оказывал сопоставимый эффект у пациентов с буллезным пемфигоидом, как преднизолон (0,5 мг/кг/сут) (контроль заболевания в среднетяжёлых случаях, местное 100% [95; 100]) по сравнению с пероральным 95% [87; 99], р = 0,06; в тяжелых случаях местное 99% [94; 100] по сравнению с пероральным 91% [83; 96], р = 0,02) (34).

В качестве системного лечения преднизолон назначают перорально по 0,5 мг/кг/сут, возможно, в комбинации с (потенциально стероидсберегающими) агентами азатиоприном, дапсоном, доксициклином, метотрексатом, микофенолатом мофетилом или микофенолатом натрия. Альтернативно, дапсон, доксициклин или метотрексат также могут быть использованы в качестве единственного системного лечения без перорального применения кортикостероидов (24) (см. Дополнительную информацию, таблица 1).

В рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с буллезным пемфигоидом доксициклин был связан со значительно меньшим количеством серьезных побочных эффектов, чем пероральный преднизолон (разница 19,0% [7,9; 30,1], р = 0,001), а дапсон был связан с более низкой кумулятивной дозой кортикостероидов, чем азатиоприн (р = 0,06) (35, 36).

Внутривенное введение, иммуноадсорбция, ритуксимаб, циклофосфамид или омализумаб могут быть использованы у рефрактерных пациентов (eTable 1) (24, 37, 38, 39, е87).

Тяжесть MMP определяется на основе риска образования рубцов, как легкая/средняя с исключительным поражением кожи и слизистой оболочки полости рта, или как тяжелая с поражением глаз, слизистой оболочки носа, глотки, гортани, пищевода или трахеи (30, e84).

В случае легкой/среднетяжёлой MMP часто бывает достаточно местного лечения сильными местными глюкокортикоидами, возможно, в сочетании с иммуномодуляторами. При тяжелой MMP рекомендуется лечение дапсоном в сочетании с системным кортикостероидом (преднизолон, перорально 0,5–1,5 мг/кг/сут или в виде внутривенной пульс-терапии) или циклофосфамидом (перорально или внутривенно) (e84).

В случае поражения глаз местные методы лечения, которые могут быть использованы в дополнение, включают кортикостероиды, тетрациклины и циклоспорин (e84). Своевременное междисциплинарное лечение воспаления имеет решающее значение до того, как возникнут необратимые рубцы, особенно на слизистой глаз.

Системные методы лечения рефрактерных MMP, пемфигоида и герпетиформного дерматита обобщены в таблице 1.