Аннотация. Наша кожа является домом для миллионов бактерий, грибков и вирусов, которые формируют микробиоту кожи. Подобно микроорганизмам в нашем кишечнике, микроорганизмы кожи играют важную роль в формировании нашей иммунной системы [1, 2, 3]. Будучи самым крупным органом человеческого тела, кожа заселена полезными микроорганизмами и служит физическим барьером для предотвращения проникновения патогенных микроорганизмов. При нарушении барьера кожи или баланса между комменсалами и патогенами может возникнуть кожное заболевание. Микробиом кожи различается в зависимости от физиологии участка, где он находится (в области с повышенной сальной секрецией, во влажных или сухих областях). Изучение состава микробиоты в различных участках имеет важное значение для выяснения этиологии распространённых кожных заболеваний.

Ключевые слова: микробиом, кожа, атопический дерматит, псориаз, акне, розацеа.

Введение. Исследования микробиома кожи выявили разнообразие и специфичность микробных сообществ у людей, поэтому различные участки кожи имеют различный состав микробиома. Кроме того, микробиом различных локализаций претерпевает изменения в течение жизни человека. Постоянный прогресс в нашем понимании микробиома человека и его потенциальной роли в развитии заболеваний кожи может впоследствии привести к разработке профилактических и/или терапевтических стратегий.

Микробиом кожи человека

Микробиом кожи человека — это сложная экосистема, состоящая из комменсальных, симбиотических микроорганизмов (бактерии, грибы, вирусы, простейшие), которые живут в гомеостазе со всем организмом. Микробиом играет важную роль в обеспечении защиты от патогенных микроорганизмов, которые могут быть ответственны, среди прочего, за возникновение кожных заболеваний [4]. В ситуации нарушения состава и функционирования микробиома кожи может наблюдаться повышенная восприимчивость к развитию воспалительных заболеваний кожи. Известно, что микробиом кожи зависит от локальной «микросреды» своего местоположения. У взрослых существуют различия в составе и концентрации бактериальной популяции между участками, которые относительно более сальные, влажные или сухие [4]. Наименьшее количество микроорганизмов может быть выделено из областей, которые постоянно подвергаются воздействию факторов окружающей среды и находятся в контакте с ними (например, кожа конечностей) – наиболее распространёнными организмами, обнаруженными в этих местах, являются протеобактерии и флавобактерии. Противоположная ситуация наблюдается в интертригинозных областях, где присутствует влажная и относительно тёплая среда. В таких условиях золотистый стафилококк и Corynebacterium spp. способны лучше размножаться [5]. В областях, богатых сальными железами, можно встретить больше липофильных дрожжей, включая Malassezia spp. и Pirynobacterium spp. На голове, включая волосистую часть головы, нос, уши и волосы, преобладают пропионобактерии, которые гораздо реже наблюдаются на коже плеч [6]. Гормональные особенности как у женщин, так и у мужчин, определяют различия между микробиомом их кожи [7]. Холланд и Бояр заявили, что даже тип используемой косметики может повлиять на состав и качество микробиома кожи [8].

Основными бактериями, колонизирующими кожу, являются Staphylococcus epidermidis и другие коагулазонегативные стафилококки, а также бактерии из Actinobacteria spp., Corynebacterium spp., Propionibacterium spp., Brevibacterium spp. и Micrococcus spp. С другой стороны, золотистый стафилококк, Streptococcus pyogenes и синегнойная палочка классифицируются как транзиторная микрофлора, которая в основном наблюдается при патологических состояниях [9].

Возраст пациента является важным фактором в разнообразии состава микробиома. Большинство исследований о микробиоме кожи было сосредоточено на коже взрослых, и меньше внимания уделялось коже детей. Кожа плода в матке стерильна. Бактериальная колонизация происходит во время родов и зависит от способа родоразрешения. Микробиом новорождённого, появившегося на свет в результате естественных родов, подобен микробиому влагалища матери, в то время как новорождённый, родившийся с помощью кесарева сечения, колонизирован микрофлорой кожи матери. Однако эти первоначальные различия (в течение 24 ч), обусловленные методом родоразрешения, исчезают в течение первого месяца жизни. Вид вскармливания новорождённого также играет огромную роль в формировании микробиома кожи. Было выяснено, что роговой слой кожи младенца более увлажнён, чем у взрослого, поэтому микробиом младенца напоминает более влажный участок кожи по сравнению со взрослыми (относительно большее количество Staphylococcus spp. у младенцев) [5].

В отличие от кожи взрослого человека, на которой преобладают протеобактерии, актинобактерии и фирмикуты, у младенцев в основном колонизируются фирмикуты, за которыми следуют актинобактерии, протеобактерии и бактероиды [14]. В зависимости от локализации наибольшее количество бактерий Clostridium (тип firmicutes) встречалось на коже ягодиц, в то время как фирмикуты чаще выделялись на коже рук и лба. Кроме того, было показано, что в двух самых младших группах младенцев (1–3 месяца и 4–6 месяцев) доминируют Streptococcus spp. и Staphylococcus sppе, которые составляют до 40% от общего микробиома кожи [14]. Также у детей в возрастной группе 4–6 месяцев отмечено увеличение Propionibacterium spp. на коже лба, что коррелирует с периодом, в котором начинает появляться младенческое акне [15]. Область вокруг ягодиц оказалась самой уникальной по своей микрофлоре. В ходе исследования был обнаружен вид Finegoldia – это недавно описанные бактерии-комменсалы, продуцирующие протеазу, которые из-за своего обилия на коже ягодиц могут играть роль в развитии пелёночного дерматита. Ранняя колонизация кожи ягодиц Clostridium spp. и другими микроорганизмами, принадлежащими к микрофлоре желудочно-кишечного тракта, связана с близостью заднего прохода и области подгузника. Наиболее важное различие между детьми и взрослыми заключается в том, что микробиом кожи у взрослых стабилен (по крайней мере в течение двух лет), в то время как у детей он нестабилен (поскольку он только формируется), что может создать у младенцев условия для развития воспаления [5, 14].

Микробиом кожи человека, помимо бактерий, также включает вирусы, грибы и простейшие. На поверхности кожи были идентифицированы три доминирующих семейства вирусов: Papillomaviridae (β-, γ-ВПЧ), Polyomaviridae и Circoviridae, причём большинство людей имеют вирусы папилломы β и γ [16]. Было определено присутствие бактериофагов, например, для Propionibacterium spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., на коже, количество которых варьируется в зависимости от локализации [17].

Большинство грибов на здоровой коже являются грибами рода Malassezia: Malassezia restricta, Malassezia globosa, Malassezia sympodialis, Malassezia pachydermatis и Malassezia furfur, причём Malassezia restricta и Malassezia furfur являются наиболее многочисленными [18].

В исключительных случаях Candida spp. может колонизировать кожу, но её присутствие чаще связано с возникновением инфекций, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом или у пациентов с диабетом [19, 20].

Многие распространённые кожные заболевания связаны с изменениями в микробиоте [21].

Микробиом кожи при акне

C. acnes является основным комменсалом нормальной кожной флоры, обитающим в сальноволосяных фолликулах, и вносит свой вклад в патогенез акне [22]. Но несмотря на то, что почти все взрослые люди колонизированы С. acnes, только у меньшинства возникает акне. В отличие от предыдущих представлений, акне не связано с чрезмерной пролиферацией C. acnes [23, 24, 25]. Вместо этого потеря микробного разнообразия и потеря баланса между филотипами C. acnes (IA, CC18, A1), по-видимому, играют определённую роль в возникновении акне и коррелируют с его тяжестью [22]. Штаммы в филогруппе типа 1A обладают повышенным воспалительным потенциалом и влияют на бактериальную адгезию и иммунные реакции хозяина [26].

Микробиом кожи при атопическом дерматите

У пациентов с АД относительное содержание золотистого стафилококка было значительно выше как в очагах активного воспаления (36,35%), так и на не поражённых участках (7,20%) по сравнению со всеми участками кожи у здоровой контрольной группы (2,08%; р<0,001) [27]. Численность S. aureus положительно коррелировала с тяжестью заболевания, измеренной с помощью SCORAD. У пациентов с более низким SCORAD относительная численность золотистого стафилококка в поражённых участках тела была снижена, а у всех других стафилококков наблюдалась тенденция к увеличению [27]. Вопрос о том, является ли увеличение количества золотистого стафилококка предшественником обострения АД или же его следствием, остаётся дискутабельным. Было показано, что системное лечение дупилумабом уменьшало долю S. aureus как на поражённой, так и на непоражённой коже и вызывало увеличение популяции коагулазонегативных стафилококков, таких как S. epidermidis, S. hominis и S. saprophyticus [28]. Исследование Лоссиуса и др. выявило, что бактериальное разнообразие также было увеличено на поражённой коже пациентов, получавших UVB-терапию [29]. Такие наблюдения отражают тесную взаимосвязь между воспалительным каскадом и микробным дисбалансом.

Присутствие различных грамположительных бактерий, в том числе из рода Lactococcus, Streptococcus и Streptomyces, ограничивает рост других патогенных бактерий, что оказывает благотворное воздействие на течение АД. Некоторые смягчающие средства содержат бактерии, которые могут действовать на кожу как пробиотик [30]. На функциональном уровне исследование показало, что микробиом людей с АД настроен на выработку избытка аммиака, что объясняет высокие уровни рН, которые наблюдаются во время обострений АД [31].

Микробиом кожи при псориазе

Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить взаимосвязь между кожным микробиомом и псориазом, текущие исследования показывают, что микробиота у пациентов с псориазом отличается от здоровой контрольной группы [32]. Фрай и Бейкер показали, что некоторые бактерии, включая золотистый стафилококк и Streptococcus pyogenes, вирусы (вирус папилломы человека и эндогенные ретровирусы) и грибы (Malassezia spp. и Candida albicans), могут повлиять на течение заболевания [33]. Алексеенко и др. показали, что в псориатических бляшках содержится большее количество бактерий Corynebacterium spp., Propionibacterium spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp., чем в здоровой коже [34]. В работе Фалена в ходе исследования было обнаружено, что наиболее распространёнными бактериями, выделенными как из очагов поражений, так и из нормальной кожи у пациентов с псориазом, были стрептококки и фирмикуты, тогда как по сравнению с микробиомом здоровых контрольных групп, у пациентов с псориазом было меньшее количество Staphylococcus spp., Actinobacteria и Propionibacterium spp. [35]. Гао и др. также показали, что Propionibacterium spp. гораздо менее распространён при псориазе, чем в контрольной группе [36]. Гомес-Мояно и др. показали, что повышенная концентрация Malassezia spp. в коже больных псориазом наблюдается только в период обострений [37]. Интересно, что было показано, что в условиях высоких концентраций Malassezia spp. в пределах псориатических поражений у пациентов наблюдается большая склонность к раздражению после лечения местным кальципотиолом (аналог витамина D) [38]. Внимание было уделено благоприятной роли фототерапии, которая, улучшая параметр окислительного стресса, вызывает значительные изменения в микробиоте кожи [39].

Микробиом кожи при розацеа

Актинобактерии были наиболее распространённым типом бактерий у пациентов с розацеа. Согласно сравнению на уровне видов, Serratia marcescens и Cutibacterium acnes (ранее Propionibacterium acnes) присутствовали в значительно более высоком количестве у пациентов с розацеа по сравнению с пациентами с акне [40]. При эритематозно-телеангиэктатической розацеа и папулопустулезной розацеа уже давно наблюдается повышенная плотность клещей демодекса на коже. Клещи Demodex и связанные с ними бактерии Bacillus oleronius запускают воспалительные процессы у пациентов с розацеа [41]. Заиди и его коллеги обнаружили значимаую (Р < 0,05) корреляцию между тяжестью розацеа и бактериями 9 родов: Gordonia, Janibacter, Jeotgalicoccus, Tepidimonas, Dietzia, Wautersiella, Mycobacterium, Geobacillus и Weissella. [42].

Райнер и его коллеги сравнили микробиом кожи, поражённой розацеа, и здоровой кожи в исследовании, основанном на 19 пациентах с розацеа. Campylobacter ureolyticus, Cornyebacterium kroppenstedtii и Prevotella intermedia чаще встречались у пациентов со смешанной папулопустулезно-эритемно-аллергической формой розацеа [43].

Микробиом кожи при заживлении ран

В дополнение к классическим кожным заболеваниям, микроорганизмы, которые колонизируют кожу, также влияют на заживление хронических ран. Например, роль микроорганизмов была хорошо изучена в случае язв при диабетической стопе. Неглубокие язвы были связаны с большим количеством Staphylococcus spp., особенно S. aureus, тогда как более глубокие язвы имели большее микробное разнообразие и более высокое относительное содержание анаэробных бактерий и грамотрицательных протеобактерий spp. [31]. Кроме того, плохой контроль уровня глюкозы в крови был связан с большей колонизацией Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. [31]. Удивительно, но исследование показало, что нестабильность бактериального сообщества была связана с более быстрым заживлением и более положительными клиническими исходами [44]. В дополнение к бактериям, грибы были идентифицированы в 80% проанализированных язв, причём Cladosporium herbarum и Candida albicans были определены как наиболее распространённые виды.

Заключение

Микробиом кожи - интересная тема, на которую обращают все больше внимания и которая становится центром внимания исследований, изучающих ее связь и влияние на иммунную систему человека. Пока не установлено, являются ли изменения в микробиоме причиной или следствием дерматологического заболевания. Однако взаимодействие между микрофлорой и иммунной системой, безусловно, важно для поддержания гомеостаза хозяина. Механизмы, связанные с этой ролью, однако, остаются необъясненными; вероятно, это связано с ингибированием роста патогенных микроорганизмов. Изменение состава микрофлоры может привести к изменениям в активации иммунной системы и в конечном итоге к развитию воспалительных заболеваний. Однако необходимы дополнительные исследования для определения точных деталей и механизмов.

Список литературы:

[1] Scharschmidt, T. C. & Fischbach, M. A. What lives on our skin: ecology, genomics and therapeutic opportunities of the skin microbiome. Drug Discov. Today Dis. Mech. 10, e83–e89 (2013).

[2] Belkaid, Y. & Segre, J. A. Dialogue between skin microbiota and immunity. Science 346, 954–959 (2014).

[3] Grice, E. A. The intersection of microbiome and host at the skin interface: genomic- and metagenomic-based insights. Genome Res. 25, 1514–1520 (2015).

[4] Grice EA, Segre JA. The skin microbiome. Nature Rev Microbiol 2011; 9: 244–53.

[5] Grice EA, Kong HH, Conlan S, et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 2009; 324: 1190–2.

[6] Costello EK, Laauber CL, Hamady M, et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 2009; 326: 1694–7. Marples RR. Sex, constancy, and skin bacteria. Arch Dermatol Res 1982; 272: 317–20.

[7] Marples RR. Sex, constancy, and skin bacteria. Arch Dermatol Res 1982; 272: 317–20.

[8] Holland KT, Bojar RA. Cosmetics: what is their influence on the skin microflora? Am J Clin Dermatol 2002; 3: 445–9.

[9] Gao Z, Tseng C, Pei Z, Blaser MJ. Molecular analysis of human forearm superficial skin bacterial biota. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 2927–32.

[10] IwaseT,UeharaY,ShinjiH,etal.Staphylococcusepidermidis spp. inhibits Staphylococcus aureus biofilm formation and nasal colonization. Nature 2010; 465: 346–9.

[11] Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 11971–5.

[12] Chiou YB, Blume-Peytavi U. Stratum corneum maturation. A review of neonatal skin function. Skin Pharmacol Physiol 2004; 17: 57–66.

[13] Stamatas GN, Nikolovski J, Luedtke MA, et al. Infant skin micro-structure assessed in vivo differs from adult skin in organization and at the cellular level. Pediatr Dermatol 2010; 27: 125–31.

[14] Capone KA, Dowd SE, Stamatas GN, Nikolovski J. Diversity of the human skin microbiome early in life. J Invest Dermatol 2011; 131: 2026–32.

[15] Hello M, Prey S, Leaute-Labreze C, et al. Infantile acne: a retrospective study of 16 cases. Pediatr Dermatol 2008; 25: 434–8.

[16] Lecuit M, Eloit M. The human virome: new tools and concept. Trends Microbiol 2013; 21: 510–5.

[17] Hannigan GD, Meisel JS, Tyldsley AS, et al. The human skin double-stranded DNA virome: topographical and temporal, genetic enrichment and dynamic associations with the host microbiome. MBio 2015; 6: e01578–15.

[18] Paulino LC, Tseng CT, Strober BE, Blaser MJ. Molecular analysis of fungal microbiota in samples from healthy human skin and psoriatic lesion. J Clin Microbiol 2006; 44: 2933–41.

[19] Gao Z, Perez-Perez GI, Chen Y, Blaser MJ. Quantitation of major human cutaneous bacterial and fungal populations. J Clin Microbiol 2010; 48: 3575–81.

[20] Roth RR, James WD. Microbial ecology of the skin. Annu Rev Microbiol 1988; 42: 444–64.

[21] Iebba, V. et al. Eubiosis and dysbiosis: the two sides of the microbiota. New Microbiol. 39, 1–12 (2016).

[22] Fitz-Gibbon S, Tomida S, Chiu BH, Nguyen L, Du C, Liu M, et al. Propionibacterium acnes strain populations in the human skin microbiome associated with acne. J Invest Dermatol. 2013;133(9):2152–60.

[23] Dessinioti C, Katsambas A. Propionibacterium acnes and antimicrobial resistance in acne. Clin Dermatol. 2017;35(2):163–7.

[24] Dréno B, Dagnelie MA, Khammari A, Corvec S. The Skin Microbiome: A New Actor in Inflammatory Acne. Am J Clin Dermatol. 2020 Sep;21(Suppl 1): 18–24. doi: 10.1007/s40257–020–00531–1. PMID: 32910436; PMCID: PMC7584556.

[25] Omer H, McDowell A, Alexeyev OA. Understanding the role of Propionibacterium acnes in acne vulgaris: The critical importance of skin sampling methodologies. Clin Dermatol. 2017;35(2):118–29.

[26] Omer, H., McDowell, A. & Alexeyev, O. A. Understanding the role of Propionibacterium acnes in acne vulgaris: The critical importance of skin sampling methodologies. Clin. Dermatol. 35, 118–129 (2017).

[27] Khadka VD, Key FM, Romo-González C, Martínez-Gayosso A, Campos-Cabrera BL, Gerónimo-Gallegos A, Lynn TC, Durán-McKinster C, Coria-Jiménez R, Lieberman TD, García-Romero MT. The Skin Microbiome of Patients With Atopic Dermatitis Normalizes Gradually During Treatment. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Sep 24;11:720674. doi: 10.3389/fcimb.2021.720674. PMID: 34631601; PMCID: PMC8498027.

[28] Olesen, C.M.; Ingham, A.C.; Thomsen, S.F.; Clausen, M.-L.; Andersen, P.S.; Edslev, S.M.; Yüksel, Y.T.; Guttman-Yassky, E.; Agner, T. Changes in Skin and Nasal Microbiome and Staphylococcal Species Following Treatment of Atopic Dermatitis with Dupilumab. MicroorganiСМС 2021, 9, 1487.

[29] Lossius, A.H.; Sundnes, O.; Ingham, A.C.; Edslev, S.M.; Bjørnholt, J.V.; Lilje, B.; Bradley, M.; Asad, S.; Haraldsen, G.; Skytt-Andersen, P.; et al. Shifts in the Skin Microbiota after UVB Treatment in Adult Atopic Dermatitis. Dermatology 2021, 1–12.

[30] Mazur M, Tomczak H, Lodyga M, Czajkowski R, ?aba R, Adaмскi Z. The microbiome of the human skin and its variability in psoriasis and atopic dermatitis. Postepy Dermatol Alergol. 2021 Apr;38(2):205–209. doi: 10.5114/ada.2021.106197. Epub 2021 May 22 PMID: 34408590; PMCID: PMC8362745.

[31] Byrd AL, Belkaid Y, Segre JA. The human skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2018 Mar;16(3):143–155. doi: 10.1038/nrmicro.2017.157. Epub 2018 Jan 15 PMID: 29332945.

[32] Benhadou F, Mintoff D, Schnebert B, Thio BH. Psoriasis and microbiota: a systematic review. Diseases 2018; 6: 47.

[33] Fry L, Baker BS. Triggering psoriasis: the role of infections and medications. Clin Dermatol 2007; 25: 606–5.

[34] Alekseyenko AV, Perez-Perez GI, De Souza A, et al. Community differentiation of the cutaneous microbiota in psoriasis. Microbiome 2013; 1: 31.

[35] Fahlén A, Engstrand L, Baker BS, et al. Comparison of bacterial microbiota in skin biopsies from normal and psoriatic skin. Arch Dermatol Res 2012; 304: 15–22.

[36] Gao Z, Tseng CH, Strober BE, et al. Substantial alterations of the cutaneous bacterial biota in psoriatic lesions. PLoS One 2008; 3: e2719.

[38] Rosenberg EW, Belew PW. Improvement of psoriasis of the scalp with ketoconazole. Arch Dermatol 1982; 118: 370–1.

[39] Darlenski R, Hristakieva E, Aydin U, et al. Epidermal barrier and oxidative stress parameters improve during in 311 nm narrow band UVB phototherapy of plaque type psoriasis. J Dermatol Sci 2018; 91: 28–34.

[40] Thompson KG, et al. Comparison of the skin microbiota in acne and rosacea, Exp Dermatol 2020 http://doi.org/10.1111/exd.14098. Online ahead of print. 32278334.

[41] Joura MI, Brunner A, Nemes-Nikodém É, Sárdy M, Ostorházi E. Interactions between immune system and the microbiome of skin, blood and gut in pathogenesis of rosacea. Acta Microbiol Immunol Hung. 2021 Jan 29;68(1):1–6. doi: 10.1556/030.2021.01366. PMID: 33522984.

[42] Zaidi AK, et al. Characterization of the facial microbiome in twins discordant for rosacea. Exp Dermatol 2018; 27: 295–8.

[43] Rainer BM, et al. Characterization and analysis of the skin microbiota in rosacea: a case-control study. Am J Clin Dermatol 2020; 21: 139–47.

[44] Loesche, M. et al. Temporal stability in chronic wound microbiota is associated with poor healing. J. Invest. Dermatol. 137, 237–244 (2017).