Открытие сальварсана и первые результаты его применения, казалось, кардинально изменят ситуацию с сифилисом. Но быстрое облегчение симптомов и негативация реакции Вассермана приводили к преждевременному прекращению лечения, и, как следствие, не все трепонемы оказывались уничтожены и болезнь прогрессировала до стадии нейросифилиса. Кроме того, сальварсан не был способен проходить гематоэнцефалический барьер, поэтому пациенты и с уже имеющимся нейросифилисом по-прежнему были обречены.

Достоверно роль трепонемы в поражении мозга была доказана в XX веке, но ещё в первой половине XIX века было заподозрено, что прогрессивный паралич является исходом сифилиса, позже клинически это было доказано Альфредом Фурнье. В то время прогрессивный паралич был неизлечимым, смертельным заболеванием, характеризовавшимся параличом конечностей (т.н.«спинной сухоткой») и прогрессирующей деменцией, усугубляемой психотическими, депрессивными и маниакальными симптомами. Новаторское предложение по лечению прогрессивного паралича поступило от австрийского психиатра Юлиуса Вагнера-Яурегга - лечение сифилиса малярией. 

Юлиус Вагнер-Яурегг, один из ведущих психиатров своего времени, родился в 1857 в австрийском Вельсе в семье уважаемого адвоката Иоганна Адольфа Вагнера, получившего за свои труды дворянский титул «фон Яурегг». В 1880 Юлиус окончил медицинский факультет Вены и до 1882 работал в Институте общей и экспериментальной патологии Соломона Штрикера, проводя эксперименты на животных. Вагнер-Яурегг планировал заниматься внутренними болезнями, но обещанное ему место ассистента на кафедре было занято более услужливым кандидатом.

Он был подавлен, но нужно было продолжать карьеру. Одним из вакантных мест было место в психиатрической клинике Максимилиана Лейдесдорфа. Потенциально нетяжёлая работа в психиатрии, где все существовавшие методы лечения были столь же мало научны, сколь и мало эффективны, оставляла ему время на занятия терапией. В 1885 он защитил диссертацию по нервным болезням и психиатрии и читал лекции по патологии нервной системы.

Однажды он стоял у постели умирающей женщины, которая обратилась в клинику вскоре после родов. Он считала, что молоко бросилось ей в голову. Сначала она была буйной, но постепенно ею овладела мрачная угрюмость и апатия. За последние 5 месяцев она не сказала ни слова. И вот теперь она заболела брюшным тифом, который лихородкой сотрясал её тело. Когда прошли судороги и пациентка впала в кому, Вагнер-Яурегг полагал, что она уже не очнётся. Когда она пришла в себя, стало ясно, что её психическое состояние существенно улучшилось. Психиатр задумался о возможной взаимосвязи этих событий. Конечно, в идеале необходима проверка, но кто позволит ему заражать людей брюшным тифом, смертность которого была около 10%.

И вот очередной случай, который уже не мог быть простым совпадением. Одна из его пациентов заболела рожей головы, как и прежде наблюдалась высокая лихорадка, помрачение и без того, пораженного психической болезнью, сознания. Уже через 4 месяца эта вернулась к полноценной жизни в семье. 

Вагнер-Яурегг начал вспоминать всё то, что когда-то мимоходом читал в старинных книга. Например, Гиппократ описывал, что малярийная лихорадка может успокаивать эпилептиков, Гален наблюдал случай меланхолии, разрешившийся после четырёхдневной малярии. Средневековые авторы писали об улучшении состояния выживших после эпидемии холеры психиатрических пациентов некоторых приютов. А первый известный сифилограф Руй Диас де Исла сообщал, что лихорадка благотворно влияла на течение сифилиса.

В 1887 Вагнер-Яурегг опубликовал собственные наблюдения и исторические находки, и предлагал заражать безнадёжных больных малярией, но статья осталась незамеченной. Последующие 3 года он не осмеливался принести малярию в клинику и подвергнуть опасности окружающих (способ её передачи на тот момент не был достоверно известен). Узнав от коллег, что появившийся туберкулин вызывает повышение температуры, он приступил к экспериментам, подтверждавшим его гипотезу.

Но не всё вышло столь гладко, как хотел бы экспериментатор. Анализ 10-летней работы показал, что далеко не всем пациентам помогала пиротерапия. Среди всех пациентов с тяжелыми психиатрическими болезнями эффект наблюдался только у тех, чьё состояние было наиболее схоже с прогрессирующим параличом. В дальнейшей исследовательской работе Вагнер-Яурегг ограничился лишь такими пациентами. 

В 1901 в Штейнгофском убежище для психических больных он начал лечить пациентов большими дозами туберкулина. Затем отталкиваясь от полученных результатов, он провёл новое исследование, в котором была и группа сравнения. Из 69 горевших в лихорадке больных выжило восемь человек, 5 из 69 не подвергшихся впрыскиваниям пока ещё были живы. Результат совершенно ничтожный, с другой стороны все больные прогрессивным параличом и так были обречены. Психиатры того времени мрачно острили: «Если прогрессивный паралитик не умер, значит у него не было прогрессивного паралича». В 1909г. он представил результаты своего исследования, но они вызвали скепсис и недоверие, привычные для заявлении о терапевтических успехах в психиатрии.

В 1911 большие надежды были возложены на сальварсан, но при поздних стадиях сифилиса он был малоэффективен. В это время Вагнер-Яурегг не оставлял попыток совершенствать лечение: он начал повышать температуру больного и одновременно применять старинное средство — ртуть. Кроме того он начинал лечение задолго до того, как пациент терял свою личность. В 1914 он сопоставил данные, к слову весьма обнадёживающие, о восьмидесяти шести паралитиках, но они были встречены довольно холодно. Коллег больше занимала безопасность метода нежели его успехи, что приводило Вагнера-Яурегга в ярость. 

Июньским утром 1917 на доклад к Вагнеру-Яуреггу пришёл ассистент. «Там у солдата, раненого осколком, малярия», — доложил ассистент старому психиатру. — «Дать ему хинин?» Профессор подумал и в конце концов буркнул: «Нет». Затем он шепотом отдавал приказание взять кровь у солдата и после микроскопии, заразить 2 паралитиков. В течение двух следующих месяцев такое же заражение было применено ещё у 7 пациентов, которые с момента поступления в клинику считались безнадёжными.

Это был довольно опасный эксперимент - искусственная эпидемия в центре Вены в военные годы. Из первых 3 пациентов 1 умер от малярии, последующим 4 пациентам была ошибочно привита тропическая, а не трёхдневная малярия, спасти удалось только одного. Ужасные результаты эксперимента, но 3 из 9  приговорённых к смерти совершенно выздоровели и вернулись полноценными людьми. Вагнера-Яурегг, которому было уже было под семьдесят, как мальчишка гордился этими 3 пациентами. 

Статистика выздоровления первых 9 пациентов сохранялась и в дальнейшем: мозговое вещество, серьезно повреждённое бледной трепонемой, не восстанавливалось, как кожа, кости или мышцы. Тогда Вагнер-Яурегг занялся лечением пациентов, которые ещё не были захвачены прогрессивным параличом и не лишились рассудка, но уже имели положительную реакцию Вассермана в ликворе. Статистика была потрясающей - 83 из 100 выздоравливали полностью.

Затем профессор решил усовершенствовать метод, прибавив впрыскивание больших доз сальварсана. «Речь идет не о преимуществах одного средства перед другим», — ворчал Вагнер-Яурегг. - “Совершенно загадочно, каким образом малярия превращает сальварсан, бесполезный в случае прогрессивного паралича, в действительно почти магическое средство. Известно, что сама по себе малярия не всегда сжигает спирохеты все до одной. Может быть, она просто ослабляет их до такой степени, что «606» с лёгкостью их приканчивает?"

Дальнейшими разработками в этой области занялся Йозеф Кирле. Он уговаривал людей, заболевших сифилисом подвергнуться очищению малярийным огнём и волшебным сальварсаном, он разъяснял, что спирохеты прячутся в закоулках организма. Сотни больных отважились на такое лечение — шесть впрыскиваний сальварсана, потом прививка малярии и после нескольких припадков лихорадки снова сальварсан. Лишь 3 из 250 пациентов сохранили лабораторные признаки сифилиса.

В 1927 70-летний Вагнер-Яурегг уходил в отставку, его чествовали, как победителя прогрессивного паралича. Но он довольно сдержанно воспринимает похвалу, отмечая своих предшественников в деле пиротерапии, и говоря, что бледная трепонема ещё не побеждена. Суровый и честный профессор никогда не принадлежал к числу болтунов, поэтому над торжественностью момента довлела его строгость. Коллеги описывали его как блестящего, но чрезвычайно трудного человека, который мыслил нестандартно, утверждал, что «общие принципы» к нему не относятся и чьим девизом было «человек с характером не нуждается в принципах». Очевидно, всё это позволило ему выстоять среди чужих мнений и сомнительных теорий, настойчиво и усердно работая над своими идеями.