Ультрафиолетовое излучение и риск развития меланомы
(обзор литературы)

Сергеева И.Г. Врач - дерматовенеролог высшей категории, д.м.н., профессор кафедры фундаментальной медицины НГУ. Член Европейской академии дерматологии и венерологии.¹

¹Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, 630090, Российская Федерация, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д.1.

Факторы риска развития меланомы кожи у европейцев хорошо изучены, это фенотип, генотип и факторы внешней среды. Среди факторов внешней среды особенное место занимает ультрафиолетовое излучение (УФЛ). У людей с темной кожей факторы риска изучены гораздо хуже. Предполагается, что УФ-индуцированное повреждение клеток базального слоя и меланоцитов менее значимо для темной кожи [1].

В настоящее время наблюдается рост заболеваемости меланомой, например, в США заболеваемость растет на 6% в год в течение нескольких десятилетий. При этом уровень смертности остается стабильным в последние годы [2]. Это связывают с гипердиагностикой опухоли специалистами, а также проведением скрининговых программ и обучающих проектов для населения. Наиболее контролируемым фактором в этих программах рассматривают возможность ограничения воздействия УФЛ на поверхность кожи.

Большинство новых случаев меланомы (86%) связано с воздействием УФЛ [3]. Также этот показатель зависит от особенностей кожи населения и региона проживания, например, в Австралии до 95% всех случаев меланомы связано с УФЛ [4], в Колумбии этот показатель составляет 62% среди всех меланом у мужчин и 19% среди женщин [5].

Темнокожие лица африканских популяций обладают низкой чувствительностью к УФЛ, а также у них наблюдается лучшее восстановление поврежденной ДНК [6], что позволяет рассматривать данные популяции в современных исследованиях как эталон для оценки частоты впервые выявленных меланом.

Определение количества меланом, связанных с воздействием УФЛ в популяционном исследовании меланом у взрослых пациентов в 153 странах (всего 230 000 новых случаев заболевания и 55 000 смертей) показало, что 75,7% всех новых случаев меланомы в 2012 г были связаны с избыточным воздействием УФЛ [7] и в мире могло быть на 151 000 новых случаев меланомы меньше, если бы показатели заболеваемости были эквивалентны популяциям с низким риском (темнокожие).

Для популяций со светлым типом кожи важную роль играет интенсивность воздействия УФЛ и доступность области развития меланомы для осмотра. Исследование роли характера воздействия УФЛ, анатомической локализации и прогноза выживаемости при меланоме было проведено у 5973 пациентов с первичной меланомой кожи, которые наблюдались с 1976 по 2003 гг. Авторы разделили анатомические локализации в зависимости от интенсивности воздействия УФЛ на участки хронического воздействия солнца (кожа лица, тыльной стороны рук), прерывистого умеренной интенсивности воздействия (разгибательные поверхности предплечий, голени, тыл стопы) и области с прерывистым воздействием УФЛ высокой интенсивности (грудь, спина, шея, плечи, бедра). Полученные результаты показали, что течение меланомы на участках периодического воздействия УФЛ высокой интенсивности, особенно плохо заметные при осмотре (волосистая часть головы, заушные области, спина, задняя поверхность плеч и бедер, ягодиц, лобковая область) коррелировало со сниженной выживаемость пациентов, независимо от других характеристик опухоли [8].

УФЛ приводит к развитию соматических мутаций в клетках кожи. В практику введен термин УФЛ-мутационные сигнатуры (UVR signature mutations), также известный как "УФЛ-след", при котором установлен порог в 60% мутаций C > T и 5% мутаций CC > TT для мутационного паттерна. Вероятнее всего, большинство изменений в кодирующих последовательностях ДНК в коже, хронически подвергавшейся воздействию УФ?излучения, не способствует развитию злокачественности. Но предполагается наличие специфических биохимических механизмов влияния УФЛ на меланомогенез и метастатический процесс. Также известно, что эффект УФЛ не оказывает однозначного влияния на все случаи развития меланомы, так как существуют различные подтипы опухоли, которые также определяются локализацией на коже и возрастом пациента. Но известно, что меланомы, возникающие на участках воздействия УФЛ, содержат огромное количество именно мутационных сигнатур [9].

Биопсия эпидермиса век, как участка, регулярно подвергающегося воздействию солнца, показала наличие в каждой клетке более 10 000 соматических мутаций, среди которых преобладали УФЛ-мутационные сигнатуры [10]. Из чего был сделан вывод, что в коже может быть достаточно большое количество ассоциированных с развитием рака мутаций, но при этом сохраняется нормальная функция эпидермиса. В то же время УФЛ-мутационные сигнатуры обнаружены в 76% первичных и 84% метастатических меланом [11].

Гены человека различаются по чувствительности к УФЛ. Ассоциированный с меланомой ген?супрессор опухоли CDKN2A входит в пятерку наиболее чувствительных к УФЛ генов в геноме человека. Гены-драйверы меланомы обладают более высокой чувствительностью к ультрафиолетовому излучению по сравнению с другими генами в геноме человека [12].

Меланому кожи можно разделить на 4 гетерогенных молекулярных подтипа на основе паттерна наиболее часто мутирующих генов: BRAF, NRAS, NF1 и тройной дикий тип (non?BRAF, non?NRAS, non?NF1) [13]. Эти генетически различные категории в некоторой степени пересекаются по своим клиническим характеристикам, причем V600BRAF более распространен у более молодых пациентов [14].

Взаимоисключающие онкогенные факторы V600BRAF и NRAS лежат в основе большинства меланом кожи.

Среди этих подгрупп наиболее часто встречаются меланомы с BRAF-мутацией (бо-лее 50% меланом кожи). Мутации при этом в основном касаются пути митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), активность этого пути увеличивается в 98% меланом кожи этой подгруппы. Замена V600Е приводит к усилению сигналов через MAPK-путь и, соответственно, усилением пролиферации и дифференцировки. Мутация BRAFV600E наблюдается чаще в меланомах на участках солнца, которые получают прерывистое воздействие УФЛ (кожа туловища) [15].

Другая мутация – NRAS – действует в пределах того же сигнального пути (MAPK). В первичных меланомах мутации BRAF и NRAS являются взаимоисключающими. На долю активирующей мутации в NRAS приходится до 20% меланом кожи, обычно на тех участках, которые подвергаются непрерывному воздействию солнца (кожа головы и шеи) [8].

Мутация потери функции в опухолевом супрессоре нейрофибромине (NF)1, на которую приходится около 14% меланом кожи, также чаще встречается на участках с длительным регулярным воздействием солнца.

Кроме мутагенного эффекта, УФЛ лучи вызывают выраженное изменение метаболизма глюкозы в клетках меланомы. Так УФЛ-А увеличивает потребление глюкозы, сопровождающееся усилением гликолиза и повышением выработки молочной кислоты с активацией пентозофосфатного пути. Влияние повышенного содержания молочной кислоты на инвазию меланомы показано в экспериментах in vitro. Также предполагается роль молочной кислоты в ускользании клеток меланомы от иммунологического надзора [16].

Таким образом, современные представления о меланоме предполагают наличие различных биологических подтипов, учитывающих клинические и гистологические категории, этническую принадлежность, генетическую восприимчивость, молекулярные изменения и воздействия УФЛ.

Актуальность фотозащиты
в детском возрасте

Меланома — наименее распространенный, но чаще других приводящий к летальному исходу, вариант рака кожи. По отношению к другим видам рака кожи ее диагностируют в 1% случаев, тем не менее, большинство смертельных случаев онкологических заболеваний кожи связано с меланомой. Согласно оценкам, в 2017 году в Соединенных Штатах Америки зарегистрировано 87110 новых случаев меланомы и 9730 летальных исходов от этого заболевания. За последние несколько десятилетий в США отмечается значительный рост заболеваемости меланомой. Заболеваемость меланомой выросла в 15 раз за последние 40 лет. По этому показателю она опережает любые другие виды рака.¹

На фоне снижения заболеваемости многими другими видами рака частота случаев меланомы во многих европейских странах увеличилась с 3 до 7%. В Европе ежегодно фиксируется 104000 новых случаев этого заболевания и 22000 смертельных исходов. Всего 4% случаев рака кожи относится к меланоме, однако на ее долю приходится 80% всех летальных исходов, вызванных раковыми заболеваниями. Прогрессирующая меланома занимает первое место по скорости роста среди злокачественных образований у мужчин и второе — у женщин.²

Действие ультрафиолетовых лучей – единственная установленная причина меланомы, которую потенциально можно избежать.^3,4 Суммарная ежегодная доза ультрафиолетового облучения существенно различается среди представителей определенной группы населения: она зависит от склонности к отдыху на открытом воздухе и частоты контактов с искусственными источниками ультрафиолета.³ Именно суммарная ежегодная доза ультрафиолетового облучения и наличие многочисленных солнечных ожогов в анамнезе позволяют прогнозировать риск возникновения меланомы. Регулярное пребывание на солнце скорее в детском, нежели во взрослом возрасте, по всей видимости, играет определяющую роль в патогенезе заболевания.⁴

К пяти регионам мира с максимальным уровнем заболеваемости меланомой относятся Северная Америка, Западная, Центральная и Восточная Европа, а также Австралия, Новая Зеландия и прилегающие к ним острова (Австралазия). При этом Новая Зеландия, Австралия, Норвегия, Швеция и Нидерланды входят в число первых пяти стран с наиболее стандартизованной по возрасту заболеваемостью.¹

Подобный дисбаланс объясняется рядом причин:

• Преобладание людей со светлой кожей среди населения;
• Высокий уровень ультрафиолетового излучения в окружающей среде;
• Фенотип с высокой степенью риска (светлая кожа, волосы, цвет глаз);
• Семейный анамнез рака;
• Положительное отношение к загару в культуре.⁵

Существуют данные, свидетельствующие о взаимосвязи пола и частоты возникновения меланомы и смертности от нее. Мужчины менее склонны прибегать к мерам защиты от солнечного излучения и обследованиям с целью выявления кожных заболеваний; для них также характерны биологические различия в отношении образования и развития опухолей.⁶ Согласно исследованию, проведенному в 23 странах, несмотря на то, что 88% случаев рака связаны с недостаточной защитой от солнечного излучения и 81% — с регулярным посещением соляриев, всего 11% пациентов проверяли свои новообразования у дерматолога и 33% — проводили их самостоятельный осмотр каждый год.⁷

Способны ли солнцезащитные средства предотвратить возникновение меланомы?

Уникальное десятилетнее рандомизированное исследование применения солнцезащитных средств доказало влияние последних на снижение заболеваемости меланомой в долгосрочной перспективе. Длительное наблюдение за 1621 участником исследования показало, что в группе взрослых людей в возрасте от 25 до 75 лет регулярное применение солнцезащитных средств в течение 5 лет продемонстрировало снижение частоты новых случаев первичной меланомы в срок до 10 лет после окончания исследования. Защитный эффект также оказался очевидным в случае инвазивной меланомы: зафиксировано снижение заболеваемости на 73% в произвольной выборке участников исследования, ежедневно применявших солнцезащитные средства в течение примерно 15 лет последующих наблюдений.⁸

Нет оснований предполагать, что выявленные различия объясняются теми или иными условиями пребывания на солнце среди участников экспериментальной группы по сравнению с контрольной группой, поскольку особенности нахождения на открытом воздухе были одинаковыми как в течение, так и по окончании исследования. Заметное сокращение меланомы на всех участках тела, кроме тех, на которых применялось солнцезащитное средство, вероятно, отражает тенденцию регулярно наносить средство на туловище и нижние конечности у большего числа участников группы, применявших средство на повседневной основе, чем у участников группы, делавших это время от времени. Частота применения также была выше в экспериментальной группе.⁸

Поскольку важную роль в возникновении меланомы играет пребывание на солнце в ранний период жизни, долгосрочное применение солнцезащитных средств у детей и подростков приносит большую пользу с точки зрения профилактики рака, чем их применение у взрослых людей.⁸

Регулярное использование солнцезащитных средств рекомендовано не только для людей, проживающих в условиях климата с большим количеством солнечных дней (например, в Австралии), и, соответственно, в большей степени подверженных солнечному облучению, но также для жителей умеренных широт Северной Америки и Европы. Повышенный риск меланомы у данной категории связан с выбором солнечных регионов в качестве места отдыха, где они подвергаются усиленному воздействию ультрафиолетового облучения.⁸

Что можно сделать на практике?

Общая картина меланомы, формы рака с наибольшей смертностью, значительно изменилась в 21 веке. Профилактика, включающая образовательные программы и повышение грамотности населения относительно здоровья кожи, а также раннее выявление, генетическое тестирование и заметные усовершенствования методов терапии — таковы примеры нововведений в этой области. Регулярная защита от солнца предупреждает развитие плоскоклеточной карциномы кожи в долгосрочной перспективе, однако специалисты всего мира признают потребность в более эффективных способах профилактики на фоне увеличения частоты заболевания и высокой смертности.⁵

Всего 46% людей, почти всегда использующих солнцезащитные средства, получают солнечные ожоги, по сравнению с 31% из числа тех, кто применяют их редко. Данные открытия можно объяснить малым количеством нанесенного средства (от 0,55 мг/см² до 1,0 мг/см²), в то время как рекомендованная доза составляет 2 мг/см².¹⁰

Образовательные кампании, пропагандирующие ежедневное применение солнцезащитных средств на случай незапланированного пребывания на солнце, способны значительно повысить уровень защиты кожи. При этом необходимо регулярно проводить консультации для закрепления этой полезной привычки. Продвижение стратегии ежедневного использования солнцезащитных средств является чрезвычайно эффективным и доступным способом защиты кожи на случай незапланированного пребывания на солнце.¹⁰

Актуальность фотозащиты
в детском возрасте

Автор Круглова Лариса Сергеевна? — д.м.н., профессор, ?заведующая кафедрой дерматовенерологии и косметологии «Центральная Государственная Медицинская Академия» Управления делами Президента РФ ?

Опасность избыточного ультрафиолетового излучения (УФИ), особенно для детской кожи определяется доказанным повреждающим действием с грозными последствиями в отдаленный период жизни. По результатам научных исследований, проведенных ВОЗ, было предложено включить ультрафиолетовое излучение (естественное и искусственное) в список канцерогенных факторов и 28 июля 2009 года МАИР ВОЗ (Международное агентство по изучению рака) определило УФИ как канцероген.

Среди факторов естественной фотозащиты человека особое место принадлежит меланину. Количество и качество меланина определяет устойчивость к ультрафиолетовому воздействию и сопряжено с цветом кожи, волос, глаз. Активность меланогенеза и способность кожи к загару легли в основу классификации фототипов.

Тип 1 — всегда обгорают, никогда не загорают (рыжие, альбиносы);

Тип 2 — иногда обгорают, с трудом добиваются загара (блондины);

Тип 3 — иногда обгорают, могут загореть (европеоиды);

Тип 4 — обгорают только небольшие участки, всегда загорают (азиаты, индейцы);

Тип 5 — обгорают редко, приобретают интенсивный загар (дравиды, австралийские аборигены);

Тип 6 — никогда не обгорают, сильно загорают (негроиды).

Среди факторов естественной фотозащиты особенно важна система репарации ДНК. Клетки имеют ряд защитных механизмов, посредством которых они могут восстанавливать повреждения в цепях ДНК. В частности, используется механизм репарации путем выщепления, в ходе которого небольшой участок поврежденной цепи ДНК удаляется и замещается новосинтезированным неповрежденным участком. Многие клетки подключают для репарации ДНК механизм фотореактивации, с помощью которого повреждение может быть исправлено без расщепления молекулы ДНК. При этом с молекулой ДНК, содержащей пиримидиновый димер, связывается фермент. В результате поглощения света (300–500 нм) комплексом «фермент ДНК» фермент активируется и восстанавливает поврежденный участок молекулы, расщепляя димеры с образованием нормальных пиримидиновых оснований.

Результатом естественной защиты кожи является загар. Но, к сожалению, данная защитная система не может предотвратить длительного агрессивного воздействия УФО, особенно у детей. Повышенная чувствительность детской кожи к УФО лучам, по сравнению с кожей взрослых, связана, прежде всего, с особенностями ее строения. В течение первого года жизни в коже ребенка проходят важные изменения и совершенствования, формируется защитная система кожи, в том числе и от УФО. До 6-месячного возраста количество меланоцитов в коже малышей минимально, именно поэтому им так нужна дополнительная защита от УФО, в том числе детские солнцезащитные средства. Детей до года лучше вообще не оставлять под прямыми солнечными лучами. Отмечено, что меланома (быстро прогрессирующий рак кожи) в 10-20 раз чаще развивается у тех взрослых пациентов, которые в детском возрасте имели несколько эпизодов солнечных ожогов.

Фотопротекция включает в себя образовательные программы (обучение правилам нахождения под УФИ) в том числе и для детей раннего возраста, а также применение фотозащитных средств, которые отличаются по степени защиты от УФИ. Наиболее привычный и понятный sun protection factor — SPF. Это коэффициент, выражающий отношение МЭД защищенной UV-фильтром кожи к МЭД незащищенной кожи. SPF ориентирован на эритемный эффект, вызванный UVB-излучением. Поскольку повреждающее действие UVA не связано с эритемой, SPF не дает никакой информации о защищенности от UVA-излучения. В настоящее время используется несколько показателей, в основе которых заложена выраженность моментальной и отсроченной пигментации кожи, возникающей в ответ на действие UVA-лучей, защищенную и незащищенную фотопротектором (IPD–immediate pigment darkening, PPD–persistent pigment darkening).

Для европейских производителей фотозащитных средств сегодня существует единая классификация Colipa, оценивающая допустимые значения SPF: низкая фотозащита — 2–4–6; средняя фотозащита — 8–10–12; высокая фотозащита — 15–20–25; очень высокая фотозащита — 30–40–50; максимальная фотозащита — 50+.

В солнцезащитных средствах используются две группы соединений, отличающихся по механизму защитного действия. Первая — это экраны, являющиеся по химической природе минеральными соединениями. Они отражают и преломляют солнечные лучи и, как правило, «работают» на поверхности кожи. К ним относятся диоксид цинка (ZnO), диоксид титана (TiO2), оксид железа (FeO, Fe3O4).

Другая группа — химические фильтры, которые представляют собой органические соединения. Они поглощают ультрафиолет, преобразуются в фотоизомеры. Поглощенная энергия при обратном процессе высвобождается уже в безопасном длинноволновом излучении.

В заключении следует отметить, что такие особенности детской кожи, как повышенная чувствительность и высокая проницаемость для ультрафиолетового излучения за счет низкой активности меланоцитов, незрелого рогового слоя определяют необходимость использования фотозащитных специализированных средств.